肿瘤免疫治疗PPT课件
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肿瘤的免疫治疗 ppt课件
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晚期黑色素瘤
2年生存率 化疗 CTLA-4抗体 PD-1抗体 CTLA-4抗体+PD-1抗体 15% 30% 45% 75% 5年生存率 10% 20% 35%
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联合治疗
• （2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已 经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌EGFR 阴性一线治疗；类似的方案，用于胃癌、 肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数 据。
• 肿瘤免疫治疗原理：通过增强抗肿瘤免疫 应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作 用。
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2
肿瘤免疫治疗的历史和现状
• 19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段 • 上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段： 1984 年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤 免疫治疗带来一线曙光。 • 上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开 关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的 突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性 T淋巴相关抗原4（CTLA4, 其基因于1987年被克 隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死 亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）
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免疫治疗中的问题
• 使用时间：手术或同步放化疗后，巩固性、 辅助性治疗：PD-1抑制剂建议用满1年；而 晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。 然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制 剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部 分缓解（肿瘤缩小超过30%以上），可以再 巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
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免疫检查点抑制剂
已上市的免疫检查点抑制剂 • CTLA-4单抗：Ipilimumab(伊匹单抗)（2011） • PD-1单抗： Keytruda（pembrolizumab）（2014.9） Opdivo(Nivolumab)(2014.12) • PD-L1单抗：Tecentriq( Atezolizumab)（2016） Bavencio(avelumab)（2017） Imfinzi（durvalumab）（2017）
《肿瘤免疫》PPT课件
肿瘤特异性抗原： （Tumor specific antigen , TSA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在
肿瘤相关抗原： （Tumor associated antigen , TAA)
正常细胞组织也存在，但肿瘤细
胞中含量明显增高
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6
（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类 1. 理化因素诱发的肿瘤抗原
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（三）非特异性免疫 1. NK细胞
不依赖抗体或补体、不需预先活化、 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别
特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）
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2、 T细胞 3、自然细胞毒细胞
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4. 巨噬细胞 作为APC，激活T 活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞
治
肿瘤细胞如何逃逸免疫监视 疗
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4
一. 肿瘤抗原
定义：细胞癌变过程中新出现的抗原 以及过度表达的抗原物质 的总称
产生机制
新的蛋白质
蛋白的特殊降解产物
基因突变或重排使蛋白结构发生改变
隐蔽的抗原表位暴露
多种膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原或分化抗原的异常高表达
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（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类
巨噬细胞杀伤肿瘤： 吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤
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三. 肿瘤免疫逃逸机制 （一）与肿瘤有关的因素
1. 抗原缺失或抗原调变
遗传不稳定性
突变或丢失
免疫原性极弱
抗原调变( antigenic modulation )
免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗
肿瘤与免疫-肿瘤免疫治疗课件
肿瘤免疫治疗 Tumor immunotherapy
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
组织特异性蛋白(分化抗原) 突变的抑癌基因产物 抗独特型抗体(Anti-Id-Ab)
举例
ras12密码子突变: 胰腺癌 BCR/abl重排产物: CML MAGE家族: 黑色素瘤，乳腺癌 EBV: Burkett淋巴瘤，鼻咽癌 HPV: 宫颈癌 HBV: 肝细胞癌 酪氨酸酶: 黑色素瘤 P53: 多种肿瘤 TCR Id: T细胞淋巴瘤
③ 肿瘤患者中许多已知的和未知的因素（肿 瘤免疫原性）造成了免疫应答的失败。
肿瘤疫苗分类
＊根据应用目的分类
①预防性肿瘤疫苗 ②治疗性肿瘤疫苗
＊根据肿瘤疫苗中肿瘤抗原的存在形式分类
①细胞疫苗
灭活肿瘤细胞、DC 、 DC/肿瘤融合细胞
②肿瘤抗原疫苗 肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原、抗原肽
③基因工程疫苗 肿瘤抗原、细胞因子或协同刺激分子等
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 直接活化Mφ ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
Approved immune therapies for cancer
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
组织特异性蛋白(分化抗原) 突变的抑癌基因产物 抗独特型抗体(Anti-Id-Ab)
举例
ras12密码子突变: 胰腺癌 BCR/abl重排产物: CML MAGE家族: 黑色素瘤，乳腺癌 EBV: Burkett淋巴瘤，鼻咽癌 HPV: 宫颈癌 HBV: 肝细胞癌 酪氨酸酶: 黑色素瘤 P53: 多种肿瘤 TCR Id: T细胞淋巴瘤
③ 肿瘤患者中许多已知的和未知的因素（肿 瘤免疫原性）造成了免疫应答的失败。
肿瘤疫苗分类
＊根据应用目的分类
①预防性肿瘤疫苗 ②治疗性肿瘤疫苗
＊根据肿瘤疫苗中肿瘤抗原的存在形式分类
①细胞疫苗
灭活肿瘤细胞、DC 、 DC/肿瘤融合细胞
②肿瘤抗原疫苗 肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原、抗原肽
③基因工程疫苗 肿瘤抗原、细胞因子或协同刺激分子等
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 直接活化Mφ ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
Approved immune therapies for cancer
《肿瘤免疫治疗讲座》PPT课件
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In summary, IFN-a improves response rates but not OS and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma.
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25
Anti-CTL-A4 (anti-CD152)
1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。
1970年代： IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。
1980年代： Steven. Rosenberg. LAK. TIL治疗黑色素瘤等肿瘤
1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫•罗森伯格(Steve Rosenberg)团 队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治
PR: 5% vs 10% receiving IL-2 alone vs IL-2/IFN-alpha (P = .30).
IL-2(10.2 months) vs IL-2/IFN-alpha (9.7 months).
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J Clin Oncol 1993; 11:19692–31977.
APC recruits T cells
able to recognise
tumour antigens
T
APC
T
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CTL
CTL
CTL recognise and destroy other tumour cells
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被动免疫治疗
• 单克隆抗体抗肿瘤作用机制：
MØ NK
• 细胞治疗 ：肿瘤特异性 CTL
《肿瘤免疫治疗PPT课件》
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法是一种创新的个体化免疫治疗方法，通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别和攻击肿瘤细胞，取 得显著的治疗效果。
个体化免疫治疗的前景
个体化免疫治疗是未来肿瘤治疗的重要方向之一，通过根据患者的个体特征和肿瘤的遗传变异实现精确治疗，提高 疗效和生存率。
肿瘤免疫治疗的挑战和未来发展
肿瘤免疫治疗的分类
免疫检查点抑制剂
这种治疗方法通过阻断免疫细胞上 的抑制性受体，使免疫细胞恢复活 力，增强抗肿瘤免疫应答。
CAR-T细胞疗法
该疗法利用改造的T细胞，使其能 够直接识别和攻击肿瘤细胞，发挥 抗肿瘤作用。
个体化免疫治疗
根据患者的个体特征和肿瘤基因变 异，设计并应用特异性免疫治疗方 案，提高治疗效果。
耐药性
肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫监视，导致治 疗耐药性的发生。
疗效评估
目前还需要进一步完善肿瘤免疫治疗的疗效评估方 法，以便更好地指导治疗策略的选择。
副作用
一些免疫治疗方法可能会引起免疫系统过度激活， 导致严重的副作用。
技术发展
随着技术的进步，肿瘤免疫治疗将迎来更多机会和 挑战，带来更好的治疗效果。
肿瘤免疫治疗的研究进展
1
靶向免疫细胞
研究人员正在寻找更精准的方法来激活和引导特定免疫细胞的攻击能力。
2
克服免疫逃逸
通过了解肿瘤细胞逃避免疫监视的机制，研究人员希望开发出针对性的免疫治疗策略。
3
多模式联合治疗
结合不同的免疫治疗方法，可以提高疗效并减少耐药性。
免疫检查点抑制剂的应用
免疫检查点抑制剂是最常用的免疫治疗方法之一，通过阻断T细胞上的抑制受体，提高T细胞的活性和抗肿瘤作用。
肿瘤免疫PPT精选课件
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。 胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
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（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
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2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
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MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
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（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
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2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
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MHC I分子表达低下
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缺乏协同刺激分子
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4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
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一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
肿瘤免疫治疗 ppt课件
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
肿瘤抗原 Tumor Antigen
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5
•1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤 消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠 免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。
A 化学和物理致癌剂诱导的肿瘤抗原 如：甲基胆蒽，紫外线等
B 病毒诱导的抗原 如：DNA病毒中人乳头状瘤病毒，EB病毒， 乙肝病毒等; RNA病毒中HTLV-1病毒等。
C 沉默基因被激活 D 突变原癌基因编码的蛋白
如：突变的ras（原癌基因）基因产物； P53 基因突变
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(2) 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA) A 癌胚抗原（CEA） B 甲胎蛋白（AFP）
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（1）T细胞的抗肿瘤作用
A：
T细胞的抗肿瘤作用
CD8+识别特异性抗原，在CD4+的辅助作用下 直接杀伤肿瘤细胞。
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CD8+TT cCeellls
granzyme
perfo rin
Tumor cell
Inactive procaspas e
Actived caspase
CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制
C 原癌基因编码的TAA
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•机体抗肿瘤的免疫效应机制
• 1、细胞免疫的抗肿瘤作用 • （1）T细胞的抗肿瘤作用
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
肿瘤抗原 Tumor Antigen
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•1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤 消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠 免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。
A 化学和物理致癌剂诱导的肿瘤抗原 如：甲基胆蒽，紫外线等
B 病毒诱导的抗原 如：DNA病毒中人乳头状瘤病毒，EB病毒， 乙肝病毒等; RNA病毒中HTLV-1病毒等。
C 沉默基因被激活 D 突变原癌基因编码的蛋白
如：突变的ras（原癌基因）基因产物； P53 基因突变
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(2) 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA) A 癌胚抗原（CEA） B 甲胎蛋白（AFP）
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（1）T细胞的抗肿瘤作用
A：
T细胞的抗肿瘤作用
CD8+识别特异性抗原，在CD4+的辅助作用下 直接杀伤肿瘤细胞。
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CD8+TT cCeellls
granzyme
perfo rin
Tumor cell
Inactive procaspas e
Actived caspase
CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制
C 原癌基因编码的TAA
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•机体抗肿瘤的免疫效应机制
• 1、细胞免疫的抗肿瘤作用 • （1）T细胞的抗肿瘤作用
肿瘤的免疫治疗 ppt课件
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8
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9
作用机制
• 在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需 要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PDL1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定 接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中 止。
• 肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是 提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的 表达量。
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11
已上市的PD-1/PD-L1抗体
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12
适 应 症
• 自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式 批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝 癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇 金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度 不稳定（MSI-H）的实体瘤。 • 此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴 性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺 癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、 恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他 多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的 疗效。
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肿瘤免疫治疗的历史和现状
• 19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段 • 上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段： 1984 年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤 免疫治疗带来一线曙光。 • 上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开 关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的 突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性 T淋巴相关抗原4（CTLA4, 其基因于1987年被克 隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死 亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）1mg/kg16%3mg/kg26%
10mg/kg
15%
3年OS
5年OS
13%
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26%
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2005年2月批准 DC-MelVac 治疗Ⅳ期黑色素瘤
2020/12/15
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DC疫苗
2020/12/15
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活性杀伤的免疫细胞
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer, LAK） 分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2; 前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物（CD56+ CD16+）; 由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;
继承免疫治疗(过继性免疫治疗) :
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力， 杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。
目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
2020/12/15
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DC疫苗
➢树突状细胞(Dendritic Cells, DC) 广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量 较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名； ➢全职的抗原提呈细胞（APC）；
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果； 效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
2020/12/15 Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer肿I瘤m免m疫u治n疗oPlPITm课m件 unother (2002) 51: 532–538
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活性杀伤的免疫细胞
➢细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）
分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内； 可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子； 连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-Ⅰ局限性； 在病毒感染免疫方面研究比较多；
非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞 特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞
➢抗原性弱，或者抗原变调； ➢肿瘤生长速度超过清除速度； ➢肿瘤分泌抑制免疫的介质； ➢肿瘤细胞缺乏共刺激因子；
➢肿瘤细胞抗凋亡； ➢宿主免疫力低下；
2020/12/15
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2020/12/15
•过敏 – 对无害物质的过度免疫反应； •自身免疫疾病；
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免疫系统和免疫细胞
2020/12/15
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免疫系统和免疫细胞
2020/12/15
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免疫系统和免疫细胞
固有免疫（innate immunity）
吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；
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11
肿瘤免疫治疗
被动免疫:
应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。 干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
主动免疫:
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体 抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。 肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；
2020/12/15
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肿瘤的治疗手段
手术
放疗
化疗
肿瘤免疫治疗
2020/12/15
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免疫系统和免疫细胞
免疫: 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力; 包括以下功能:
➢防御入侵病原(病毒、细菌等)； ➢清除老旧细胞(老的红细胞等) 和残损组织(疾病、损伤等)； ➢识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)； ➢排斥“异源”细胞(比如器官移植)； ➢病理免疫反应:
树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；
自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导； 自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用； 其他固有免疫细胞: 嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；
适应性免疫（adaptive immunity）
T淋巴细胞:CD4+ CD8+； B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；
肿瘤免疫治疗
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Байду номын сангаас
➢ 中国每年新增癌症312(一天8550例)，死亡250; ➢ 6分钟就有一人确诊癌症； 每5个死亡病人中就有一个死于癌症; ➢ 我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在
1500亿元以上。 ➢ 预计到201521600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。
2020/12/15
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DC疫苗
NIH Clinical Trials注册的DC Vaccine临床试验有252项
黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病； 结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，HIV感染
Provenge® 来自Dendreon公司
➢2010年4月被美国FDA批准 用于治疗晚期前列腺癌病人； ➢自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激； ➢一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金； ➢3年后存活率对照组23% Provenge组32%； ➢对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；
33个GBM病人 平均存活时间（月）：
17.2 vs 10.2 1年生存率 88% vs 36%
2020/12/15Dillman et al.J Immunother Volume 32肿, 瘤N免u疫m治b疗erPP9T课, N件ovember–December 2009
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活性杀伤的免疫细胞
2020/12/15
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抗原提呈和抗原提呈细胞(APC)
抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬细胞,B细胞等；
2020/12/15
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2020/12/15
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肿瘤发生和免疫逃避
肿瘤特异抗原（Tumor Specific Antigen, TSA） 肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）
2020/12/15
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DC疫苗
2020/12/15
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活性杀伤的免疫细胞
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer, LAK） 分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2; 前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物（CD56+ CD16+）; 由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;
继承免疫治疗(过继性免疫治疗) :
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力， 杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。
目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
2020/12/15
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DC疫苗
➢树突状细胞(Dendritic Cells, DC) 广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量 较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名； ➢全职的抗原提呈细胞（APC）；
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果； 效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
2020/12/15 Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer肿I瘤m免m疫u治n疗oPlPITm课m件 unother (2002) 51: 532–538
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活性杀伤的免疫细胞
➢细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）
分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内； 可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子； 连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-Ⅰ局限性； 在病毒感染免疫方面研究比较多；
非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞 特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞
➢抗原性弱，或者抗原变调； ➢肿瘤生长速度超过清除速度； ➢肿瘤分泌抑制免疫的介质； ➢肿瘤细胞缺乏共刺激因子；
➢肿瘤细胞抗凋亡； ➢宿主免疫力低下；
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•过敏 – 对无害物质的过度免疫反应； •自身免疫疾病；
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免疫系统和免疫细胞
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免疫系统和免疫细胞
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免疫系统和免疫细胞
固有免疫（innate immunity）
吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；
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肿瘤免疫治疗
被动免疫:
应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。 干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
主动免疫:
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体 抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。 肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；
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肿瘤的治疗手段
手术
放疗
化疗
肿瘤免疫治疗
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免疫系统和免疫细胞
免疫: 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力; 包括以下功能:
➢防御入侵病原(病毒、细菌等)； ➢清除老旧细胞(老的红细胞等) 和残损组织(疾病、损伤等)； ➢识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)； ➢排斥“异源”细胞(比如器官移植)； ➢病理免疫反应:
树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；
自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导； 自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用； 其他固有免疫细胞: 嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；
适应性免疫（adaptive immunity）
T淋巴细胞:CD4+ CD8+； B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；
肿瘤免疫治疗
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Байду номын сангаас
➢ 中国每年新增癌症312(一天8550例)，死亡250; ➢ 6分钟就有一人确诊癌症； 每5个死亡病人中就有一个死于癌症; ➢ 我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在
1500亿元以上。 ➢ 预计到201521600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。
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DC疫苗
NIH Clinical Trials注册的DC Vaccine临床试验有252项
黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病； 结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，HIV感染
Provenge® 来自Dendreon公司
➢2010年4月被美国FDA批准 用于治疗晚期前列腺癌病人； ➢自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激； ➢一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金； ➢3年后存活率对照组23% Provenge组32%； ➢对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；
33个GBM病人 平均存活时间（月）：
17.2 vs 10.2 1年生存率 88% vs 36%
2020/12/15Dillman et al.J Immunother Volume 32肿, 瘤N免u疫m治b疗erPP9T课, N件ovember–December 2009
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活性杀伤的免疫细胞
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抗原提呈和抗原提呈细胞(APC)
抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬细胞,B细胞等；
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肿瘤发生和免疫逃避
肿瘤特异抗原（Tumor Specific Antigen, TSA） 肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）