大豆异黄酮及其衍生物对宫颈癌细胞增殖的影响_蒋葭蒹

徐德平等［15］研 究 了 染 料 木 素、染 料 木 苷、大 豆 苷元、大豆苷以及黄豆黄素对 Hela 细胞的抑制效 果，并选用阿霉素（ ADM） 作为阳性对照药物，结果 显示染料木素对 Hela 细胞的抑制效果（ IC50 = 94． 5 μmol·L － 1 ） 显著优于大豆苷元、染料木苷、大豆苷和 黄豆黄素。染料木素与大豆苷元等量混合物对Hela 细胞的抑制作用（ IC50 = 53． 1 μmol·L － 1 ） 明显优于 染料木苷与大豆苷混合物以及单独使用以上 5 种 物质的效果，但仍稍逊于 ADM。但该项实验未对各 种物质作用于 Hela 细胞的机制进行研究。在此之 后，Yatagai 等［16］用浓度为 50 μmol·L － 1 的 14 种大 豆异黄酮作用于 Hela 细胞 24 h，更换培养液继续孵 育 24 h，用纤维蛋白平板法检测其培养液中的组织 纤溶酶原激活剂（ tPA） 。他们发现大豆异黄酮中的 染料木素及其衍生物鹰嘴豆芽素 A（ biochanin A） 能 促进人宫颈癌细胞（ Hela S3） 以及人脐静脉血管内 皮细胞（ HUVEC） 的组织纤溶酶原激活剂的活性： 染料木素组是空白组的 12． 4 倍，鹰嘴豆芽素 A 组
1 大豆异黄酮及其衍生物对宫颈癌细胞增 殖的影响
1． 1 大豆异黄酮对宫颈癌细胞增殖的影响 大豆异黄酮是大豆生长过程中形成的次级代
谢产物，分为游离型（ 苷元） 和结合型（ 糖苷） 2 种形 式，包括大豆苷元（ daidzein） 、染料木素（ genistein）
和黄豆黄素（ glycitein） 3 种配基，以及它们的葡萄糖 配糖体（ 特别是乙酰基化和丙二酰基化的配糖体） 。
有研究表明，异黄酮抗肿瘤的作用机理归因于 其雌激素效应。作为一种植物雌激素，异黄酮可有 效防止因内源性雌激素缺乏或紊乱而导致的激素 依赖性肿瘤的产生［8］。由此推断，大豆异黄酮不完 全是通过细胞毒作用直接杀死癌细胞，也可能是直 接或间接抑制了参与细胞增殖的某些酶的活性，使 癌细胞的 转 化、增 殖 和 生 长 受 到 抑 制，或 通 过 增 强 细胞免疫和抗氧化等作用抑制癌细胞的生长而产 生抗肿瘤 作 用［9］。 此 外，在 医 学 应 用 上，专 家 普 遍 认为无论是单独使用或者配合化疗辅助使用大豆 异黄酮都是比较有效的抗癌方法［10］。Xiao 等［11］对 大豆 异 黄 酮 混 合 物 SI-I （ 含 有 71% 大 豆 苷 元， 14． 3% 染料木素和 14． 7% 黄豆黄素） 作用于宫颈癌 Hela 细胞的影响进行了研究，发现 SI-I 在 （ 5 ～ 80 μg·mL － 1 ） 的浓度范围内能显著降低 Hela 细胞的存 活率，采用剂量为 10，20，40 μg·mL － 1 的 SI-I 持续作 用 Hela 细胞 4 d，能出现显著的细胞形态学改变（ 包
已报道的大豆及其衍生物的药理学作用包括 抗氧化、雌激素作用、抗癌、抗骨质疏松、抗菌消炎、 免疫调节、保护神经、抗突变、防治心血管疾病［1-2］； 并且还具有治疗肥胖［3］，预防高血压［4］、糖尿病［5］、 光老化活性［6］等作用。在很大程度上，大豆的这些 药理学作 用 归 因 于 大 豆 中 的 异 黄 酮［7］。 目 前 已 证 实，大豆异黄酮在骨质疏松症、心血管疾病、更年期 综合征以及多种癌症的治疗中具有潜在的有益作 用。目前，大豆异黄酮对乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈 癌、前列腺癌等癌症的预防和治疗的功效以及安全 性仍未达成共识。本文对大豆异黄酮及其衍生物 对宫颈癌细胞增殖影响的研究进展进行综述。
第 31 卷 第 6 期 2012 年 12 月
大豆科学 SOYBEAN SCIENCE
Vol． 31 No． 6 Dec． 2012
大豆异黄酮及其衍生物对宫颈癌细胞增殖的影响
蒋葭蒹，冉 昇，吴婷婷，顔云荞，朱双良，任 娇
（ 扬州大学 旅游烹饪学院，江苏 扬州 225127）
摘 要：近年来的研究发现大豆异黄酮及其衍生物具有抗癌、抗氧化、抗突变等多种药理学作用。目前宫颈癌仍是严
文献标识码：A
文章编号：1000-9841（ 2012） 06-1017-04
Effect of Soyisoflavone and Its Derivatives on Proliferation of Human Cervical Carcinoma Cell Line： A Review
JIANG Jia-jian，RAN Sheng，WU Ting-ting，YAN Yun-qiao，ZHU Shuang-liang，REN Jiao
相关研究表明，10 ～ 80 μmol·L － 1 的大豆苷元对 Hela 细胞增殖的抑制能力与浓度、时间呈正相关， 同时，大豆 苷 元 可 以 诱 导 Hela 细 胞 凋 亡，其 诱 导 Hela 细胞凋亡的机制与下调 bcl-2 和上调 bax 基因 的表达有关［14］。 1． 1． 2 染料木素（ genistein） 对宫颈癌细胞增殖的 影响 研究表明，染料木素及其苷元是大豆异黄酮 中含量最高的成分。大豆异黄酮苷元形式的活性 要比糖苷形式高，特别是染料木素的活性更高。染 料木素是大豆异黄酮中的一种主要活性因子，是大 豆异黄酮产品中最有效的功能成分，具有多种生理 功能，不少研究发现染料木素对宫颈癌的防治也具 有不可忽略的影响。
重威胁广大女性生命的恶性肿瘤之一，因此开发新的药物非常重要。本文对大豆异黄酮及其衍生物对宫颈癌细胞
（ Hela、CaSki、Me180、Siha） 增殖方面的影响进行了综述，并对其作用途径进行了归纳总结，为研究开发宫颈癌药物提
供了新思路。
关键词：大豆异黄酮； 衍生物； 宫颈癌细胞； 增殖
中图分类号：730． 2
产生更有效的药理学作用，研究人员对大豆异黄酮 中的某些单体物质进行了独立的研究。 1． 1． 1 大豆苷元（ daidzein） 对宫颈癌细胞增殖的 影响 研究发现 40 和 80 μmol·L － 1 的大豆苷元能 抑制宫颈癌 CaSki 和 Me180 细胞生长，但低浓度的 大豆 苷 元 不 能 显 著 抑 制 这 两 种 细 胞 株 生 长［12］。 Guo 等［13］的研究表明，浓度为 6． 25 ～ 100 μmol·L － 1 的大豆苷元能抑制宫颈癌 Hela 细胞的生长并将其 阻滞于 G（ 0） / G（ 1） 或 G（ 2） / M 期，而这种抑制作 用在低浓度时更显著。该研究还表明，大豆苷元处 理 Hela 细胞后，人端粒酶催化亚单位mRNA的表达 下降，这意味着大豆苷元在多个方面（ 细胞生长、细 胞周期和体内端粒酶活性） 影响宫颈癌的发展。
染料木素还能影响放疗对宫颈癌的效果，增强 癌细胞的辐射敏感度。2005 年，Catheryn 等［12］对染 料木素增强宫颈癌的放疗效果进行了研究，他们发 现染料木素对人宫颈癌细胞株（ CaSki 和 Me180） 辐 射敏 感 度 的 影 响 是 多 变 的。 Me180 细 胞 在 20 μmol·L － 1 、40 μmol·L － 1 染料木素的作用下更敏感； 40 μmol·L － 1 时，在剂量为 200 ～ 800 cGy 的电离辐 射（ IR） 后，Me180 只有不到 5% 的存活率。在 500 ～ 800 cGy 的辐射强度下，染料木素对 CaSki 细胞也 会产生增殖抑制作用。染料木素可能是通过将细 胞周期阻滞于 G2 / M 期，并且抑制 Mcl-1 和 AKT 基 因的表达来实现辅助增强宫颈癌放疗效果的作用。 2006 年，Zhang 等［21］也对染料木素与放疗联合治疗 的效果进行了研究，发现在对宫颈癌 Hela 细胞的抑 制率方面，联合治疗的效果显著优于单独使用电离 辐射或者染料木素。同时使用 4 Gy 的电离辐射和 40 μmol·L － 1 的染料木素能显著增加 Hela 细胞的凋 亡指数并将细胞阻滞于 G2 / M 期。仅使用 4 Gy 的 电离辐射后，生存素 mRNA 增加，而联合治疗的结 果正好相反。以上研究结果表明，染料木素可以增 强宫颈癌细胞的辐射敏感度，其作用机制可能包括 增强细胞凋亡，减少生存素表达以及延长细胞周期 的阻滞时间。 1． 1． 3 黄豆黄素（ glycitein） 对宫颈癌细胞增殖影 响 黄豆黄素是一种具有弱雌激素作用和弱抗雌 激素效果的植物雌激素，它是一种重要的抗氧化剂
是空白组的 3． 5 倍，其他 12 种大豆异黄酮作用效果 并不明显。因此可以推测，染料木素可能是通过提 高 tPA 的活性而抑制宫颈癌的发展。Kim 等［17］的 研究表明 20 ～ 60 μmol·L － 1 的染料木素作用于 Hela 细胞 24 h 便 能 显 著 抑 制 Hela 细 胞 的 生 长，经 过 Western blot 分析得知，染料木素能通过抑制信号调 节激酶（ ERK 1 /2 ） 以及 p38 丝裂原活化蛋白激酶 （ MAPK） 的活性来抑制 Hela 细胞生长。Chen 等［18］ 用胰岛素抑制 Hela 细胞 P53 （ 一种抑癌基因） 的表 达之后发现染料木素能显著诱导 Hela 细胞 P53 的 表达，从而实现抑癌效果。Oh 等［19］发现，50 或 100 mg·L － 1 的染料木素能有效抑制Hela细胞增殖，同时 可以减少创伤弧菌对 Hela 细胞造成的形态学上的 损伤及凋亡。李莉等［20］研究表明，50 μmol·L － 1 的 染料木素作用于宫颈癌 Siha 细胞后，增殖抑制率比 对照组 明 显 升 高。染 料 木 素 处 理 后 的 Siha 细 胞 G2 / M 期的细胞比例显著上升，由（ 9． 55 ± 0． 71） % 升至（ 79． 54 ± 1． 09） % （ P ＜ 0． 01） ，其机制可能是上 调 cyclin A 和 cyclin B 蛋白表达和引起 G2 / M 期细 胞周期阻滞。
收稿日期：2012-09-17 基金项目：江苏省普通高校研究生科研创新计划（ CXLX12_0941） 。 第一作者简介：蒋葭蒹（ 1988-） ，女，在读硕士，研究方向为大豆异黄酮衍生物对宫颈癌细胞的影响。E-mail： jojo198892@ 126． com。