(完整版)典型药物合成
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药物合成反应-第六章-氧化反应
另外，二氧化硒毒性非常大，使用极大受限。
位 氧 化
2
选择性的氧化可将烯丙位氧化为醛、酮或醇而不破坏双键。
烯
应用特点： 二氧化硒氧化
CH CH CH2
丙 位
二氧化硒可将烯丙位氧化为醛或酮，但如果想得到醇羟基，需在醋酸溶液中以醋酸酯的形 式分离产物，再水解得羟基。
氧 化
SeO2/C2H5OH heat
高锰酸钾、四氧化鋨及碘&湿羧酸银是常用的氧化条件。反应一般经历环状过渡态。
高锰酸钾需要低浓度及碱性 pH>12低温反应，否则易进
KMnO4
OH
NaOH
OH
一步氧化。
KMnO4 H2O
CHO CHO
CH3 OsO4/Py CH3 Et2O
CH3
OH 两 个 OH在 位 阻 小 的 地 方 生 成
OH
CH3
醇 氧 化
DMSO-Ac2O，能氧化大 位阻的醇；
1
Oppenauer氧化：
三烷氧基铝（如异丙醇铝）和丙酮，氧化仲醇为酮。（伯醇不适合此氧化）
特别适合氧化烯丙位醇为α，β-不饱和酮，普通仲醇也可，但β，γ-双键常移位到α，β。
O
O
O
CH3CCH3
60%
Al(O-ipr)3
HO
HO
H3CO
CH N
N 奎宁
O
CH3
CH (OCCH3)2
CHO
CrO3 / Ac2O / H2SO4
H2SO4 H2O
(65-66%)
NO2
NO2
NO2
苄 位 氧 化
1
非选择性强氧化
使用强氧化剂KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3或稀硝酸等，将苄甲基氧化为羧基。
药物合成反应_第五章_重排反应
重 排
1
(CH3)3C-CH2OH
③烯烃+氢离子
-H2O H+
(CH3)3C-CH2
Wagner-Meerwein
(CH3)3C-CH=CH 2 +
Ag
(CH3)3C-CH-CH3
OCH3
H3C
Cl
④重氮盐放氮 H3C C CH2Cl (CH3)3 C-CH 3NH2 CH 3
重排的顺序：
∨
∨
CH3 CH3
CH2 CH2
莰烯
CH2
TsOH C6H6 H3C
CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
反应机理：
重 排
1
Pinacol
邻二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。
反应机理：
R1
R2 R3 H C C R4 OHOH
R1
R2 R3 R3 1,2-迁移 C C R4 R1 C C R4 - H OH OHR2
O O OR Br Br Br Br O O O OR
重 排
4
Wolff/Arndt-Eistert
α-重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，
生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排。
反应机理:
R' C C N N O R
Ph CH3 Ph
Ph CH3 Ph C C CH3
Ac2O/ZnCl2
CH3 C O C Ph
CH3 Ph C O C Ph CH3
C
C
CH3
药物合成反应(08级)(烃化)
通常为SN2机理。芳氧负离子ArO-向显正电性
的R’亲核进攻，X作为负离子离去。
ArO
+
R'
X
ArOR' + X
-
（3）应用特点
① 芳基脂肪醚的制备
CONH2 OH
+
EtBr/NaOH
CONH2 OEt
O Na N
O(CH2)3N(CH3)2
Cl(CH2)3N(CH3)2 二甲苯
N
N
N
CH2 C6H5
CH2 C6H5
酚羟基易苄基化。将酚置于干燥的丙酮中，与
氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。
Br HO OH PhCH2Cl/Me2CO PhCH2O
KI/K2CO3
Br OCH2 Ph
2、硫酸二甲酯为烃化剂
（1）反应通式
OH O -
+
R O -
B
R
+ HB
OMe
+ Me2SO4
R R
ROH R'X
+ + OR
B
RO
+ HB R'OR + X
-
（2）反应机理
亲核取代机理
① 通常伯卤代烃按SN2机理，叔卤代烃按SN1机理，
仲卤代烃则两种机理都有。
② 不同卤素的卤代烃的活性：
不同卤素影响C-X键的极化度，极化度越大，
活性越大。因此，当卤代烃中的烃基相同时，其活
性顺序为：碘代烃>溴代烃>氯代烃
H2/Pt CH3
+O
（ 0.02% ）
+O
C2H5
C2H5 CHNCH （ 21% ） CH3 C2H5
的R’亲核进攻，X作为负离子离去。
ArO
+
R'
X
ArOR' + X
-
（3）应用特点
① 芳基脂肪醚的制备
CONH2 OH
+
EtBr/NaOH
CONH2 OEt
O Na N
O(CH2)3N(CH3)2
Cl(CH2)3N(CH3)2 二甲苯
N
N
N
CH2 C6H5
CH2 C6H5
酚羟基易苄基化。将酚置于干燥的丙酮中，与
氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。
Br HO OH PhCH2Cl/Me2CO PhCH2O
KI/K2CO3
Br OCH2 Ph
2、硫酸二甲酯为烃化剂
（1）反应通式
OH O -
+
R O -
B
R
+ HB
OMe
+ Me2SO4
R R
ROH R'X
+ + OR
B
RO
+ HB R'OR + X
-
（2）反应机理
亲核取代机理
① 通常伯卤代烃按SN2机理，叔卤代烃按SN1机理，
仲卤代烃则两种机理都有。
② 不同卤素的卤代烃的活性：
不同卤素影响C-X键的极化度，极化度越大，
活性越大。因此，当卤代烃中的烃基相同时，其活
性顺序为：碘代烃>溴代烃>氯代烃
H2/Pt CH3
+O
（ 0.02% ）
+O
C2H5
C2H5 CHNCH （ 21% ） CH3 C2H5
化学药物发现的典型案例
化学药物发现的典型案例1. 阿司匹林 (Aspirin)：阿司匹林是一种常用的非处方药，用于缓解疼痛、退烧和抗血栓等。
它的发现可以追溯到19世纪末，由德国化学家费利克斯·霍夫曼发现。
他在试图合成一种用于治疗疼痛和退烧的药物时，偶然合成出阿司匹林。
2. 青霉素 (Penicillin)：青霉素是一类广谱抗生素，能有效抑制革兰氏阳性细菌的生长。
青霉素的发现归功于英国生物学家亚历山大·弗莱明，他在1928年偶然发现，青霉菌产生的一种化合物可抑制细菌的生长。
这一发现开创了抗生素的时代，改变了医疗领域。
3. 维生素C (Vitamin C)：维生素C是一种重要的水溶性维生素，对人体的生长发育、免疫系统、铁元素吸收等有重要作用。
维生素C最早由匈牙利化学家阿尔贝特·赫恩利希在20世纪初发现，并成功合成。
4. 艾滋病抗逆转录病毒药物：艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒 (HIV) 引起的严重病毒感染。
20世纪末，化学家罗伯特·霍利格被委托开发一种抗HIV药物。
他最终成功合成出拉米夫定 (Lamivudine)，这一药物抑制了HIV在人体内的繁殖，被用作艾滋病的抗逆转录病毒药物。
5. 癌症治疗药物 (例如顺铂、卡培他滨等)：癌症治疗药物的发现多归功于大规模的化学筛选和有针对性的设计。
其中，顺铂作为一种常用的化疗药物，是由比尔·罗森博格在20世纪70年代首次合成和研究的。
而卡培他滨是由日本化学家野村文昭在20世纪80年代首次合成和研究的，用于治疗多种癌症类型。
这些都是化学药物发现的典型案例，展示了化学家在药物研究中的重要作用。
然而，药物发现是一个复杂而多步骤的过程，涉及大量的试验、筛选和临床实验证明。
新实验0918(药物合成实验报告)
实验一 TLC铺板、干燥、活化、色谱用硅胶柱的填装1．硅胶薄层色谱板的制备、干燥和活化薄层色谱中的吸附剂是铺在玻璃、塑料或金属片或薄板上的较薄的、均匀的一层细粉状物质，因支持剂的种类、制备方法和选用溶剂的不同，可按吸附、分配或二者结合的方式达到分离化合物的目的。
可以通过比较斑点的R f值，或将未知样品与对照品在同一板上展开至同样高度，对样品进行初步的鉴定。
还可通过比较可见斑点的大小进行半定量的判断。
还可以通过光密度测量法实现定量测定。
TLC中涂布的物质与柱色谱用的吸附剂非常相似，如硅胶、氧化铝、聚酰胺等，只是它们的颗粒更细一些，一般直径为5～40μm。
有些还含有石膏、淀粉等粘合剂以增强涂层与薄板的粘合力。
有时里面还含有荧光指示剂(如硅酸锌等)，在254或365nm的紫外光下能显示荧光，可借此对分离的斑点进行检测。
到目前为止，硅胶是最常用的薄层色谱吸附剂。
在涂布吸附剂时，用于排列和放置薄板的排列盘和具有平整表面的薄板是必需的。
而涂布器也很常用，当它从玻璃板上移过时，会在板的表面均匀铺上所需厚度的吸附剂涂层。
（1）实验目的掌握硅胶薄层色谱板的制备方法。
（2）仪器和试剂①玻璃板(5×10cm或10×20cm，洁净且干燥)；②薄层色谱用硅胶G；③ 0.4％羧甲基纤维素钠水溶液；（3）实验步骤①把玻璃板在排列盘中依次相邻放好，置涂布器于其中一端。
②在具塞锥形瓶中把一份硅胶G和2～3份CMC-Na溶液混合，并用力振摇30秒。
③把混好的糊倒入涂布器中，均匀地移动涂布器至排列盘的另一端后，移开涂布器。
④铺好的板静置5分钟，然后把它们面朝上移至一个水平的平面上，阴干。
⑤把阴干后的板在105℃的烘箱中烘30分钟。
⑥待板凉至室温后，置干燥器中保存。
2．色谱用硅胶柱的填装液相柱色谱可以是液-固色谱或液一液色谱。
如果固定相是吸附剂，也称为液相吸附色谱.若为离子交换物质，就称为离子交换色谱；若为非离子的聚合物，如聚苯乙烯或hadex,则称为凝胶渗透色谱、凝胶过滤色谱或分子排阻色谱。
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
药物合成反应-2卤化反应
二、用途
《药物合成反应》
（一）制备特定活性化合物；
二、用途
《药物合成反应》
（二）制备官能团转化的中间体；
二、用途
《药物合成反应》
（三）引入卤素原子作为保护基、阻断基等。
CH3O A BzlO NH
1 6 较活泼 2 Br 2 / H OA c / H 2O 5。 C , 30min
CH3O BzlO
C
B
A
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
较强亲核剂直 接由背面进攻 碳原子，并形 成不稳定的一 碳五键的反应 中间体，随后 离去基团离去， 完成取代反应。
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
《药物合成反应》
第一章 卤化反应 （Halogenation Reaction）
一、定义
《药物合成反应》
有机化合物分子中引入卤素原子(X) （建立碳-卤键）的反应称为卤化反应。 X= F，Cl，Br，I 分类：
1）根据所引入卤原子的不同，可分为 氟化、氯化、溴化及碘化反应； 2）根据引入卤原子的方法，可分为加 成卤化、取代卤化和置换卤化。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
与不饱和键、环醚加成 与醇羟基发生置换
与不饱和双键加成 • 芳环上取代卤化
七、常用卤化剂及其特点
《药物合成反应》
含硫 卤化 试剂
氯化亚砜 SOCl2
活性较高，选择性 高，无残留物，副 反应少。
醇羟基、羧羟基的氯 置换反应。
含氮 卤化 试剂
药物合成反应_第六章_氧化反应
苄 位 氧 化
1
非选择性强氧化
使用强氧化剂KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3或稀硝酸等，将苄甲基氧化为羧基。
CH3
KMnO4
COOH
不管侧链多长均被氧化成-COOH
COOH
CH2CH2CH3
苄 位 氧 化
CH3 CH2CH3
CH3
40%HNO3
COOH
氧化碳链长的一段
CrO3 /HOAc(75%) H3CO 40℃、2hr H3CO O
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
HO
O
1
DMSO氧化：
DMSO与强亲电试剂，如DCC、酸酐（Ac2O，三氟醋酸酐）、酰氯（SOCl2，草酰氯） 等配合，可选择性氧化羟基为醛/酮；条件温和收率高。
DMSO-DCC，不易氧化 大位阻的醇；
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
DMSO-Ac2O，能氧化大 位阻的醇；
1
Oppenauer氧化：
④：环内双键，在②前提下优先氧化环上的烯丙位；
烯 丙 位 氧 化
OH CH2CH3
(Z)
CH2CH3
(Z)
SeO2
HOAc SeO2 ⑤：末端双键，常常重排引入端位羟基； CH3CH2CH2CH2CH CH2
CH3CH2CH2CH2CH CH2
SeO2
CH3CH2CH2CH2 CH CH2OH
3
CH3CH2CH2CH2 CH CH2OH
OOCR C O C H C O H CF3CO3H H2O/H2SO4 C RCOO C OH OH OH C 水解 C OH OH C
烯 键 氧 化 二 醇
1,2-
其实过氧酸也是烯键环氧化试剂之一，只是自身的酸性及酸根亲核试剂不利于环氧的稳定。 所以过氧醋酸和过氧甲酸等常用于直接从烯键制备反式1,2-二醇。
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作用部位
外周
中枢
作用靶点
环氧合酶
阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
无成瘾性
8
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或 消除的药物
不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
（R)-Epinephrine的合成：手性拆分
HO HO HO HO HO HO
HO POCl3,ClCH2COOH
O Cl CH3NH2,HCl
HO
O OH
H N
CH3 . HCl
H2/Pd-C
HO
HO
H N
CH3
HO d-(CHOHCOOH)2
OH
H
N CH3 . HCl
NH3
OH H N CH3
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
HO
Tyrosine 1 hydroxylase
HO
HO
NH2
Dopamine 3 -hydroxylase
6、合成路线
+
Cl
Cl
NH2
Cu 150.C, pH5~6
Cl
O OH Ullmann
S, I2 170.C
Cl
S
Cl
N
NaOH,
N
Cl
H
N H
O
Fe 200.C
Cl
OH
S HCl
N
Cl
N
N H
S . HCl
N N
二、硫杂蒽类（噻吨类）
33、 合 成
重氮化
取代
脱水环合 脱水
Grignard反应
比较:解热镇痛药与镇痛药
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
9
吗啡的结构改造小结
酚羟基醚化常可导 致镇痛活性降低， 故为必需基团
N为镇痛活性的 关键，不同取代 基取代可从激动 剂转为拮抗剂
6位醇羟基醚化或酯 化镇痛作用增强， 成瘾性加强。
7,8位双键可被还 原，镇痛活性及 成瘾性均增加
克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
缩合 成盐
Leuckart 反应
盐酸普鲁卡因合成路线
结构剖析：
O
H2N
CO
N . HCl 原料如何合成？
O2N O2N
CH3
Na2Cr2O7 H2SO4 O2N
氧化
HOCH2CH2N(C2H5)2
COOH 二甲苯 酯化
O CO
N Fe/HCl H2N
pH4.还2 原
O N
CO
HCl 成盐 H2N
Acetone
代表药物——地西泮
3、化学合成
N O
甲基化
Cl
(CH3)2SO4 Cl
CH3C6H5
CH3
还原 N+ CH3SO4O Fe, HCl Cl C2H5OH
3-苯-5-氯嗯呢
酰化
ClCH2COCl Cl C6H12
CH3
环合 N COCH2Cl
O C
(CH2)6N4 HCl Cl
CH3OH
CH3
N
O
N
NHCH3 O
COOH C6H5OH
NaOH, Cu
Cl
醚化
COOH O
H2SO4
脱水环合
OH NaCN
CN 1) NaOH
O
CH2COOH
O
氰基取代
2) HCl
氰基水解
CH3 CH3
HOCH2CH2N(CH(CH3)2)2
H3C N CH3 OO
CH3Br
酯化
季铵化
O
O
O COOH
Zn, NaOH
还原
O
CH3 CH3
O CO
N . HCl
22
原料的合成：
硝化
23
合成路线(盐酸利多卡因)
硝化 取代
还原 成盐
酰化
普萘洛尔的合成路线
酒石酸美托洛尔的合成路线
美西律的合成路线
胺碘酮的合成路线
Captopril的合成
氯吡格雷的合成
华法林的合成
第一节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs)
奥美拉唑的合成
酒石酸拆分 HO R-(-)-Epinephrine
麻黄碱的制备
目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。
O H + Saccharose
啤酒酵母
CH3NH2
HO H N CH3
CH3
H2/Pd-C
HO H CH3
O
OH H N CH3
CH3
马来酸氯苯那敏的合成
氯化
缩合
Sandmeyer 反应
重新看
第一节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs)
奥美拉唑的合成
昂丹司琼的合成
第三节 促胃动力药 (prokinetics)
盐酸伊托必利的合成
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
联苯双酯的合成
联苯双酯 的代谢
三、二苯并氮杂卓类
六)合成
氯甲酰化
溴代
Br
COCl2
Br2
N
N COCl2
N
Br2
H
N
O Cl
N O Cl
H
O Cl
消除形成双键
N - HBr O Cl
NH3
N O Cl
氨化
N
NH3
O NH2
N O NH2
多巴胺------珍爱生命，远离毒品
多巴胺
冰毒 （甲基苯丙胺）
摇头丸
麻黄碱
海洛因
5
（一）典型药物
O N ON
N . H2O
N
12
半合成
茶碱
O
H
N
N
ON N
甲基化
咖啡因
O
(CH3)2SO4 Nl-theophylline)
尿酸
13
合成(吡拉西坦)
O CH3ONa
O ClCH2COOEt
O N
NH3
N
N
H
Na
O
O
O N
NH2
O
14
溴丙胺太林的合成
C
N
N N乌洛托品 N
(五) 巴比妥类药物的合成通法
以丙二酸二乙酯为原料
O O
OO
R1Br CH3CH2ONa
O R1
O
OO
O
R1
R2
O
OO
NH2CONH2 CH3CH2ONa
R2Br CH3CH2ONa
OH
R1 R2
N O
N
OH
R1,R2不同时，先引入较大取代基
(五) 异戊巴比妥的合成通法
R1,R2不同时，先引入较大取代基
O
O NH3+
(S)(-) -多巴 (L) (S)(-) -Dopa (L)
OH HO
NH2
HO
多巴胺 Dopamine
HO
(R)(-) -去甲肾上腺素 (L) (R)(-) -Norepinephrine (L)
N-Methyl4 transterase
HO
OH H N
HO
(R)(-) -肾上腺素 (L) (R)(-) -Adrenalin (L)
10
2）合成
C2H5OH
11
全合成路线
1, 嘧啶环 2, 嘌呤环
O HO
O N ON
O
N NH
N H
OO
O
O
N H
ON
N OH Fe, HCl
O N
NH
ON
N NaOH
O N
ON
NaNO2, H2SO4 NH
NH2 NH2
HCOOH
O N ON
NH NH2 O
NaOH
O
H
N
N
ON N
(CH3)2SO4 NaOH