中国人群CYP2D6的基因多态性_省略_代谢物血药浓度关系的Meta分析_熊萱_

作者简介： 熊萱，女，硕 士 在 读，研 究 方 向： 临 床 药 学，E-mail： xiongyyx @ 163． com。
4-羟基他莫昔芬（ HTAM） 及内昔芬（ endoxifen） 是他莫昔芬 发挥抗肿瘤作用的主要活性代谢产物［3-4］。CYP2D6 * 9、* 10、 * 17、* 29、* 36、* 41 位点突变会导致酶活性降低，大量研究表 明，在中 国 人 群 中，主 要 突 变 为 CYP2D6 * 10，其 突 变 率 约 为 37% ～ 47%［2，5］。随着大量的研究发现，在临床治疗中，CYP2D6 基因多态型所导 致 的 治 疗 结 果 差 异 甚 为 明 显 ，不 同 基 因 型 和 疗 效之间的差异引起了医务工作者的关注［5］。因此，扩大样本量， 客观地评价 CYP2D6 基因多态型与 TAM 及其活性物质（ HTAM、 endoxifen） 血药浓度关系，更能为广大医务工作者合理用药提供 参考。
否
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Yang 2013 是
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Tian 2014 是
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6
研究
表 2 纳入研究的基本特征 Tab. 2 Chatacteristics of included studies
患者特征
干预方式
例数
年龄区间 是否绝经
DNA 检测 来源
服药周期
联合治疗
TAM 剂量
中位数
情况
Wt / Wt
［摘要］ 目的 系统 评 价 CYP2D6 基 因 型 与 乳 腺 癌 患 者 他 莫 昔 芬 及 其 活 性 代 谢 物 血 药 浓 度 的 关 系。方 法 计 算 机 检 索 Cochrane 图书馆、PubMed、EMBase、CNKI、CBM、Weipu Data、Wanfang Data 等数据库，并手工检索相关文献，查找关于 CYP2D6 基因型 与他莫昔芬及其活性代谢物血药浓度的文献。检索时间 1995 年 1 月 ～ 2014 年 10 月。采用 ＲevMan5. 3 软件进行 meta 分析。结果 共纳入 4 篇文献，包含 438 例研究对象。Meta 分析结果显示，携带 CYP2D6 * 10 / * 10 基因型患者的他莫昔芬活性代谢物（ HTAM、 endoxifen） 血药浓度明显低于携带其他基因型患者（ P ＜ 0. 0001） ； 携带 CYP2D6* 10 / * 10 基因型患者的他莫昔芬血药浓度低于携带 CYP2D6Wt / Wt 基因型患者（ P ＜ 0. 05） 。而 CYP2D6Wt / Wt 及 CYP2D6Wt / * 10 基因型携带患者间，TAM 及其活性代谢物血药浓度比 较，差异无统计学意义。结论 中国人群 CYP2D6 的基因多态型对乳腺癌患者体内他莫西芬及其代谢物的浓度有影响。
［Abstract］ Objective To systematically review the correlation between polymorphisms of CYP2D6 genotypes and concentrations of tamoxifen and its activity in Chinese breast cancer patients． Methods Such databases as Cochrane Library，PubMed，EMBase，CNKI，CBM，WeipuData and WanfangDate，from January 1995 to October 2014 were searched on line for the studies about the correlation between polymorphisms of CYP2D6 genotypes concentrations of tamoxifen and its activity in Chinese breast cancer patients. And references about it were checked. The meta-analysis was performed with ＲevMan 5. 3 software． Ｒesults A total of 4 articles involving 438 patients were included. The results of meta-analysis showed that，the concentrations of HTAM and endoxifen in patients who had CYP2D6 * 10 / * 10 genotypes were lower than the other genotypes （ P ＜ 0. 0001 ） . The concentration of tamoxifen in patients who had CYP2D6 * 10 / * 10 genotypes was lower than CYP2D6Wt / Wt （ P ＜ 0. 05 ） . There was no significant difference between CYP2D6Wt / Wt and CYP2D6Wt / * 10． Conclusion We concluded that CYP2D6 polymorphisms may influence concentrations of tamoxifen and its activity in Chinese breast cancer patients．
1. 5 统计学方法 采用 Ｒeview Manager 5. 3 软件进行 meta 分析。首先，采用 χ2 检验进行异质性检验，若试验结果不存在异 质性时（ P ＞ 0. 05，I2 ＜ 50% ） ，采用固定效应模型进行数据合并 分析； 若 P ＜ 0. 1，I2 ＞ 50% ，则采用随机效应模型分析，并对产生 异质性的原因作进一步分析。通过剔除可能对分析结果产生重 要影响的相关研 究 进 行 敏 感 性 分 析，以 观 察 合 并 结 果 是 否 发 生 明显变化，进而 判 断 结 果 的 稳 定 性 和 强 度。如 纳 入 数 据 不 能 进 行 meta 分析时，则进行描述性分析。
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临床与药物
中国生化药物杂志 2015 年第 5 期 总第 35 卷
1 资料与方法 1. 1 纳入和排除标准 ① 研究类型： 国内外有关中国人群乳腺癌患者他莫昔芬血 药浓度与 CYP2D6 基因多态性的研究、队列研究； ②研究对象： 接受他莫昔芬治疗乳腺癌的 EＲ 阳性患者，患者年龄不限，性别 限定为女性，需接受 CYP2D6 基因多态性检测，检测方法不限； ③干 预 措 施： 将 患 者 按 基 因 分 型 结 果 分 为 CYP2D6Wt / Wt， CYP2D6* 10 / Wt，CYP2D6 * 10 / * 10； ④结局指标： TAM 及其活 性代谢产物（ HTAM、endoxifen） 血药浓度； ⑤语种限制为中文或 英文。 1. 2 检 索 策 略 以“tamoxifen，breast cancer，CYP2D6， Cytochromes，Cytochrome P-450 enzyme system，Genotype，Genes， Polymorphism”为英文检索词，计算机检索 1995 年 1 月 ～ 2014 年 10 月 Cochrane，PubMed，EMBase； 以“他莫昔芬、他莫西芬、细胞 色素 P450 酶、CYP2D6、基因型、基因多态性”为中文检索词，检 索 1995 年 1 月 ～ 2014 年 10 月中国知网、中国生物医学文献、维 普、万方数据库。通过文献追溯的方式检索他莫昔芬和 CYP2D6 的相关论著、刊物以及综述的参考文献。同时，查阅相关会议摘 要，公司资料和专家讲稿以收集未发表的文献。 1. 3 文献质量评价 ① 通过阅读文献标题、摘要，排除不符合纳入标准的试验。 ② 采用 STＲEGA 工具对纳入的研究进行质量评价，包括： 样 本量是否充足； 诊断标准是否明确； 分组匹配是否清晰； 研究组 间是否具有可比性； 基因检测方法是否合理； 数据是否充分。 1. 4 资料提取 由 2 名评价员独立按照上述标准独立纳 入文献和 提 取 资 料，而 后 交 叉 核 对，意 见 不 一 致 时 通 过 讨 论 解决。
［Keywords］ tamoxifen； CYP2D6； meta-analysis； systematic review
他莫昔芬是由化学合成的非甾体抗雌激素类抗癌药，临床 主要用于治疗晚 期 乳 腺 癌，在 国 外 将 本 药 列 为 绝 经 期 妇 女 晚 期 乳腺癌姑息疗法的一线药物。而现阶段我国乳腺癌的临床治疗 中，仍主要将雌激素受体（ progesterone receptor，PＲ） 作为乳腺癌 内分泌治疗和预 后 评 估 的 用 药 依 据，极 少 考 虑 基 因 型 对 药 物 治 疗的影响［1］。近年来，随着药物基因组学的发展，各项研究已明 确编码 药 物 代 谢 酶 的 基 因 多 态 性 和 他 莫 昔 芬 药 效 学 的 相 关性［2］。
中国生化药物杂志 2015 年第 5 期 总第 35 卷
临床与药物
中国人群 CYP2D6 的基因多态性与乳腺癌患者他莫昔芬及 其代谢物血药浓度关系的 Meta 分析
熊萱1，2 ，张思超2 ，朱昶宇2
（ 1. 四川大学华西药学院 临床药学系，四川 成都 610041； 2. 四川省医学科学院 四川省人民医院 药学部，四川 成都 610072）
XIONG Xuan1，2 ，ZHNAG Si-chao2 ，ZHU Chang-yu2
（ 1. Department of Clinical Pharmacy，West China School of Pharmacy Sichuan University，Chengdu 610041，China； 2. Department of Pharmacy，Sichuan Academy of Medical Sciences ＆ Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，China）