合理使用核苷类药物进行抗乙肝病毒治疗PPT资料44页
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规范使用核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝
4 定期随访，加强护理。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
5 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理。
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
初始治疗 至少1年 至少 年
疗效评价 巩固治疗
停药
HBeAg阳性患者巩固治疗：12个月 阳性患者巩固治疗： 个月 阳性患者巩固治疗 HBeAg阴性患者巩固治疗：18个月 阴性患者巩固治疗： 个月 阴性患者巩固治疗
无应答
不规范治疗举例及分析（1） 不规范治疗举例及分析（
女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2 女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2年 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后 ALT恢复正常，HBV DNA小于 ALT恢复正常，HBV DNA小于 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 但是一直未达到e抗原血清转换。4 但是一直未达到e抗原血清转换。4个月前认 为达到2年疗程而停药，停药3 为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 院治疗。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
一般适应证包括：(1) 一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 阴性者为≥ 拷贝/ml)； 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN， ULN；如用干扰素治疗，ALT 10×ULN， 血总胆红素水平应<2×ULN； 血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或 ULN， 但肝组织学显示Knodell ≥4，或 ≥G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如 持续HBV 持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗 阳性，且ALT 病毒治疗 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
5 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理。
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
初始治疗 至少1年 至少 年
疗效评价 巩固治疗
停药
HBeAg阳性患者巩固治疗：12个月 阳性患者巩固治疗： 个月 阳性患者巩固治疗 HBeAg阴性患者巩固治疗：18个月 阴性患者巩固治疗： 个月 阴性患者巩固治疗
无应答
不规范治疗举例及分析（1） 不规范治疗举例及分析（
女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2 女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2年 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后 ALT恢复正常，HBV DNA小于 ALT恢复正常，HBV DNA小于 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 但是一直未达到e抗原血清转换。4 但是一直未达到e抗原血清转换。4个月前认 为达到2年疗程而停药，停药3 为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 院治疗。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
一般适应证包括：(1) 一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 阴性者为≥ 拷贝/ml)； 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN， ULN；如用干扰素治疗，ALT 10×ULN， 血总胆红素水平应<2×ULN； 血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或 ULN， 但肝组织学显示Knodell ≥4，或 ≥G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如 持续HBV 持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗 阳性，且ALT 病毒治疗 。
正确使用干扰素和核苷类药物治疗慢性乙肝
家庭用药 ｌ Ｉｌ Ａ ！ＮＧ ． Ｙ．ＱＮＧ． ＹＳ０．．
羼
摭 襁攘尊 物
渝零， － 臁
０ 刘 晓
抗病毒一直是乙肝治疗的关键 ，一旦 出现适应症 且条件符合 ，就必须进行抗病毒治疗 。乙肝抗病毒最 忌讳擅疗药物主要有干扰 素和核苷类药物两大 类 。
干扰 素类 药物
干扰素是临床上最常见的抗病毒药物 ，多用于治 疗乙型病毒性肝炎和丙型病毒 性肝炎 。干扰素并不能 直接杀死病毒 ，只是抑制病毒 复制，同时增强人体免 疫力。干扰素一般分为长效 干扰素和普通干扰素。普 通干扰素作用时间短 ，１周需要注射３次。而长效干扰 素作用时间较长 。１周只需注射 １次。使用干扰素常见 的副作 用有引起发烧 、类似感 冒症状 、失眠 、焦虑 、 易怒 、恶心 、食欲不振 、腹泻 、脱发 、呕吐等现象 ， 也有患者注射完干扰素后会 引发冠心病 、精神异常等 疾病 。由于干扰素副作用较 多 。使 用需慎重 。如果注 射干扰素后副作用非常严重，就要停止用药。
阿德福 韦 抑制病毒复制的作用较弱，１年平均 只能降低对数的 ３～４次方 ，故 控制病情较缓慢 ，１年
只有半数的病人血清转氨酶正常。阿德福 韦发生耐药 变异 较少 ，只要血 清病毒 长期维 持在很 低的 复制水 平 ，就有可能较长 时间稳定控制病情 。阿德福韦与拉 米夫定不交叉耐 药。主要作为拉米夫定耐药 的 “补救 药”。但阿德福韦有轻微的肾毒性 ，要先查 肾功能 才能 用药。用药 １年后还要复查。另外 ，已有 肾病的息者不 能用该药 ，老年病人和肝移植病人可能有潜在 的肾损 害 ，用药期间要多做检查。
口服核 普 类药物 口服核苷类药物主要有拉米夫定 、阿德福韦 、恩
替卡 韦、替比夫定和替 诺福韦。这类 药物使用方便 ， 每天只需服用 １片 ，安全性强，不 良反应少，几乎没有 禁忌症。最重要的是抑制病毒复制 的活性很强 ，能较 快减轻病情。缺点是 需要长期用药 ，随意停药可能有 反弹的风险 ，但长期用药会发生耐药变异。 口服核苷 类抗病毒药物以拉米 夫定 为代表 ，研究证实服用拉米 夫定 ３年可使肝癌 、肝硬 化的发生率 降低 ５０％。由于
羼
摭 襁攘尊 物
渝零， － 臁
０ 刘 晓
抗病毒一直是乙肝治疗的关键 ，一旦 出现适应症 且条件符合 ，就必须进行抗病毒治疗 。乙肝抗病毒最 忌讳擅疗药物主要有干扰 素和核苷类药物两大 类 。
干扰 素类 药物
干扰素是临床上最常见的抗病毒药物 ，多用于治 疗乙型病毒性肝炎和丙型病毒 性肝炎 。干扰素并不能 直接杀死病毒 ，只是抑制病毒 复制，同时增强人体免 疫力。干扰素一般分为长效 干扰素和普通干扰素。普 通干扰素作用时间短 ，１周需要注射３次。而长效干扰 素作用时间较长 。１周只需注射 １次。使用干扰素常见 的副作 用有引起发烧 、类似感 冒症状 、失眠 、焦虑 、 易怒 、恶心 、食欲不振 、腹泻 、脱发 、呕吐等现象 ， 也有患者注射完干扰素后会 引发冠心病 、精神异常等 疾病 。由于干扰素副作用较 多 。使 用需慎重 。如果注 射干扰素后副作用非常严重，就要停止用药。
阿德福 韦 抑制病毒复制的作用较弱，１年平均 只能降低对数的 ３～４次方 ，故 控制病情较缓慢 ，１年
只有半数的病人血清转氨酶正常。阿德福 韦发生耐药 变异 较少 ，只要血 清病毒 长期维 持在很 低的 复制水 平 ，就有可能较长 时间稳定控制病情 。阿德福韦与拉 米夫定不交叉耐 药。主要作为拉米夫定耐药 的 “补救 药”。但阿德福韦有轻微的肾毒性 ，要先查 肾功能 才能 用药。用药 １年后还要复查。另外 ，已有 肾病的息者不 能用该药 ，老年病人和肝移植病人可能有潜在 的肾损 害 ，用药期间要多做检查。
口服核 普 类药物 口服核苷类药物主要有拉米夫定 、阿德福韦 、恩
替卡 韦、替比夫定和替 诺福韦。这类 药物使用方便 ， 每天只需服用 １片 ，安全性强，不 良反应少，几乎没有 禁忌症。最重要的是抑制病毒复制 的活性很强 ，能较 快减轻病情。缺点是 需要长期用药 ，随意停药可能有 反弹的风险 ，但长期用药会发生耐药变异。 口服核苷 类抗病毒药物以拉米 夫定 为代表 ，研究证实服用拉米 夫定 ３年可使肝癌 、肝硬 化的发生率 降低 ５０％。由于
核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略ppt文档
疾病进展
心理负担
治疗相关的交 通、误工、误 餐等其他费用
多次或反复出 现病毒学或生 化学反弹，可 导致疾病进展
耐药患者产生 的心理负担增 加，超过病情 长期稳定者
缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426
治疗24周时血清 HBV DNA 水平
Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 期应答不佳后续耐药危险很高
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22
13
某些核苷类药物的负面效果显现
某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高 某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高
14
用药5年后80%的极高耐药率令人担忧
第1年
第2年
第3年
第4年
第5年
第6年
LAM1
23%
46%
55%
71%
80%
–
ADV‡1 LdT†2,3 TDF§4
0%
3%
11%
18%
29%
–
8
某些核苷类药物的负面效果逐渐显现
某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高 某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高
9
治疗48周病毒学应答不佳率很高
Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647 10
24周HBV DNA<3log，2年耐药率依然较高
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology
核苷类药物的合理使用
2009年AASLD指南
慢乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….、 实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎病毒的复制
• EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 2009;50:227-42
• Lok A. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2
慢性乙型肝炎治疗路线图（二）
•12周 •评估原发性无应答
•24周 •评估早期疗效预测因素
•完全病毒学应答 •PCR检测HBV DNA 阴性
•部分病毒学应答
•HBV DNA •60 到 < 2000 IU/mL
•应答不佳(Inadequate) •HBV DNA ≥ 2000 IU/mL
•继续原 治疗，
核苷类药物的合理使用
美国消化协会乙肝治疗规范：
首要治疗目标和最终治疗目标
•首要治疗目标
•长期治疗
•最终的治疗目标
•持续的
•组织学改善
•HBV DNA抑制 •和ALT正常化
•防止肝病进展 •为肝硬化、肝衰竭
•或肝癌
•减少死亡 •或肝移植
•Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.
•HBV DNA较基线下 降< 10 IU/ml
•患者依从性良好：
•加用更强的抗病毒药 物
•患者依从性不佳： •督促劝说坚持治疗
•24周 •评估早期疗效预测因素
•Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.
慢乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….、 实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎病毒的复制
• EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 2009;50:227-42
• Lok A. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2
慢性乙型肝炎治疗路线图（二）
•12周 •评估原发性无应答
•24周 •评估早期疗效预测因素
•完全病毒学应答 •PCR检测HBV DNA 阴性
•部分病毒学应答
•HBV DNA •60 到 < 2000 IU/mL
•应答不佳(Inadequate) •HBV DNA ≥ 2000 IU/mL
•继续原 治疗，
核苷类药物的合理使用
美国消化协会乙肝治疗规范：
首要治疗目标和最终治疗目标
•首要治疗目标
•长期治疗
•最终的治疗目标
•持续的
•组织学改善
•HBV DNA抑制 •和ALT正常化
•防止肝病进展 •为肝硬化、肝衰竭
•或肝癌
•减少死亡 •或肝移植
•Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.
•HBV DNA较基线下 降< 10 IU/ml
•患者依从性良好：
•加用更强的抗病毒药 物
•患者依从性不佳： •督促劝说坚持治疗
•24周 •评估早期疗效预测因素
•Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.
抗乙肝病毒核苷类药物比较PPT课件
2019/12/29
8
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷 核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
fanconi
syndrome
in
2019/12/2 chronic he9patitis
B
mono11infected
patients that reverted after tenofovir withdrawal[J]. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.
TAF
抗乙肝病毒核苷（酸） 类药物的比较
2019/12/2 9
1
2019/12/29
2
背景介绍
HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重 要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药
物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有 诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代 偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的 一线用药。
1 中华医20学19/会12/2肝9 病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
LdT 抗病毒活 性优于 LAM
ADV抗病毒效 力相对较低， 且起效慢
ETV、TDF属于 强效的抗病毒药物
7
四、不良反应比较
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小 不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样
合理使用核苷类物进行抗乙肝病毒治疗共45页文档
指南发布
和正常/轻度升高的ALT相关 的肝脏疾病及死亡率升高3
HBV DNA提示长期预 为HBeAg +/-患者的Rx活动设
后（肝硬化/HCC）4
定标准化的病毒负荷阈值
HBV治疗进展
1. Weiss J, et al. J Clin Virol. 2004;30:86-93; 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-62; 3. Kim HC, et al. Br Med J. 2004;328:983; 4. ACT-HBV Asia-Pacific Steering Committee Members. Liver Int. 2006;26:47-58; 5. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3; 6. Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281-328
合理使用核苷类物进行抗乙肝病毒治 疗
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一般情况下)不想三年以后的事， 只想现 在的事 。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
7. Sorrell MF, Annals of Internal Medicine, 2009,20:103-110. 8. /practiceguidelines/Pages/default.as7px
慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世
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10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2019.
YF, et al. N Engl J Med 2019;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2019. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan
2019. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2019;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2019;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2019.
3
美国消化协会乙肝治疗规范：
首要治疗目标和最终治疗目标
首要治疗目标
长期治疗
最终的治疗目标
持续的 HBV DNA抑制
组织学改善 和ALT正常化
防止肝病进展 为肝硬化、肝衰竭
或肝癌
减少死亡 或肝移植
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;6:1315-41.
7. Sorrell MF, Annals of Internal Medicine, 2009,20:103-110. 8. /practiceguidelines/Pages/default.as6px
慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世
1992
2019
2019 2019 2019 2019 2019
4
1992
治疗药物及相关重要研究的时间
REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8 Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展
4
2019
2019 2019 2019 2019 2019 2019
IFN 被批准 CHB 治疗1
LVD2
ADV3 ETV6
TDF10
合理使用核苷类药物 进行抗乙肝病毒治疗
赵连三 教授 华西医科大学附属医院
1
主要内容
• 抗病毒治疗的重要性必要性 • 影响抗病毒治疗效果的因素 • 抗病毒治疗合理目标的选择 • 初治患者抗病毒药物的选择 • 抗病毒治疗效果不佳的处理 • 乙肝特殊人群的抗病毒治疗
2
主要内容
• 抗病毒治疗的重要性必要性 • 影响抗病毒治疗效果的因素 • 抗病毒治疗合理目标的选择 • 初治患者抗病毒药物的选择 • 抗病毒治疗效果不佳的处理 • 乙肝特殊人群的抗病毒治疗
• AASLD更新
• NIH 共识 • AASLD更新
2019 2019 2019 2019 2019 2019 2019 2019 2009
将治疗阈值设于 HBVDNA>20,000 IU/ml1
开发出更加敏感的PCR检测方法 （如Taqman检测法）1
修改后的正常ALT（上）限（男 性:30 U/l；女性:19 U/l）2
Feb 2019.
5
慢乙肝指南更新有赖于循证医学证据、
新药物和新技术的不断完善和引入
• NIH专题研讨会 • AASLD• EASL• 亚太共识• 亚太预警
• HBV治疗策略更新
• 亚太共识更新
• 亚太共识更新
• HBV治疗策略更新
• 中国CHB防治指南
• EASL更新
• HBV治疗策略 • AASLD更新
EU SPC. Jun 2019. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2019. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2019;295:65–73. 8. Iloeje U, et al.
Gastroenterology 2019;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2019. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC.
指南发布
和正常/轻度升高的ALT相关 的肝脏疾病及死亡率升高3
HBV DNA提示长期预 为HBeAg +/-患者的Rx活动设
后（肝硬化/HCC）4
定标准化的病毒负荷阈值
HBV治疗进展
1. Weiss J, et al. J Clin Virol. 2019;30:86-93; 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;4:936-62; 3. Kim HC, et al. Br Med J. 2019;328:983; 4. ACT-HBV Asia-Pacific Steering Committee Members. Liver Int. 2019;26:47-58; 5. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. 2019. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3; 6. Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2019;45:1281-328
IFN 被批准 CHB 治疗1
LVD2
ADV3
ETV6
TDF10
LdT9
PegIFN5
国产阿德福韦
国产恩替卡韦
*核准上市的首年
1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2019;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2019. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2019. 4. Liaw
PegIFN5 LdT9
*核准上市的首年
1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2019;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2019. 3. Gilead. Hepsera®
(adefovir) EU SPC. 2019. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2019;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a)