核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展
抗病毒药物的研究进展
抗病毒药物的研究进展李秋;王珊【摘要】病毒感染性疾病对人类的健康产生巨大的影响.抗肝炎病毒药物主要有干扰素类(如干扰素、聚乙二醇化干扰素等),核苷(酸)类(如恩曲他滨、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等),抗流感病毒药物(如肌苷单磷酸脱氧酶抑制药利巴韦林、干扰素诱导药盐酸阿比朵尔、M2蛋白离子通道抑制药金刚烷胺和金刚乙胺、神经氨酸酶抑制药奥司他韦和扎那米韦等),抗人类免疫缺陷病毒药物(齐多夫定、奈韦拉平、地拉韦定、依非韦伦等).对抗病毒药物的研究已成为全球新药研究开发的一个重要课题.抗病毒药物面临抗药性突变株的挑战,为克服抗病毒药物存在的缺点,应尽可能寻找有效的新化学实体药物,并对已有的药物进行结构修饰,制备新的衍生物;寻找有效的药物载药释药系统,提高抗病毒药的疗效是目前研究重点.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(030)006【总页数】4页(P732-735)【关键词】抗病毒药物;耐药性;研究进展【作者】李秋;王珊【作者单位】湖北省黄石市中心医院药剂科,435000;黄石理工学院高职学院,湖北,435000【正文语种】中文【中图分类】R978.7;R969乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、甲型H1N1和H5NI型高致病性禽流感病毒、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和严重急性呼吸综合征病毒(severe acute respiratory syndrome-Co virus，SARS-CoV)等引起的病毒性传染病，对人类的健康产生巨大的影响。
抗病毒药物的研究已成为全世界新药研发的一个重要课题。
现将抗病毒药物的研究进展进行概述，为临床应用提供参考。
1 抗肝炎病毒药物抗HBV治疗的重要目标是HBV-DNA不可测、氨基转移酶水平恢复正常和肝脏的组织学改善。
国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类(interferon，IFN)和核苷(酸)类似物。
分析核苷类药物应用在乙型肝炎后肝硬化治疗中的临床疗效 张立杰
分析核苷类药物应用在乙型肝炎后肝硬化治疗中的临床疗效张立杰发表时间：2019-07-02T09:29:29.397Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第08期作者：张立杰[导读] 建议临床治疗乙型肝炎后肝硬化疾病给予核苷类药物，肝功能改善明显，HBV-DNA载量得到降低，并发症发病率较低，和阿德福韦酯、拉米夫定药物对比，恩替卡韦的疗效更为突出，值得应用。
黑龙江省农垦总局总医院 150088【摘要】目的：分析研讨核苷类药物治疗乙型肝炎后肝硬化的临床疗效。
方法：用1:1随机数字法分3组讨论我院2015年3月至2016年5月期间收治的乙型肝炎后肝硬化患者120例，A组40例接受拉米夫定治疗，B组40例接受阿德福韦酯治疗，C组40例接受恩替卡韦治疗，持续治疗1年，观察其肝功能状况、并发症等，并比较。
结果：对比并发症总发生率A组（7.50%）、B组（10%）、C组（7.50%），P>0.05。
对比肝功能指标（TBIL、AST、ALT），治疗前P>0.05；治疗后，C组明显低于A组、B组，且P<0.05。
对比治疗前HBV-DNA指标，P>0.05；治疗后，C组HBV-DNA指标低于B组、A组，且P<0.05。
结论：建议临床治疗乙型肝炎后肝硬化疾病给予核苷类药物，肝功能改善明显，HBV-DNA载量得到降低，并发症发病率较低，和阿德福韦酯、拉米夫定药物对比，恩替卡韦的疗效更为突出，值得应用。
【关键字】乙型肝炎；肝硬化；核苷类；肝功能临床肝炎疾病中较为常见的一种则为乙型肝炎，各医院肝病科室内的主要住院群体则为此疾病患者。
我国临床尚可将乙型肝炎发病率控制在较低水平，发病率大约为7%左右[1]。
但因人口众多的特征，估计携带HBsAg的患者大约有2千万左右。
此疾病导致肝硬化后可出现多个并发症，严重威胁患者生命和健康。
既往临床治疗疗效暂不太理想，疾病死亡率较高。
而近年来发现核苷类药物可有效清除人体所携带的乙肝病毒。
抗肝炎病毒药物研究进展
中国医药导刊
2013年 第 15 卷 第 学应答不完全者及时加用ADV、初始采用LAM和ADV 联合治疗等可有效降低LAM的耐药,提高其抗病毒效果。 2.2 ADV ADV是第二个用于抗HBV的核苷(酸)类似物,它在人体 内转化为二磷酸ADV,抗HBV的作用机制为抑制HBVDNA 的多聚酶或逆转录酶 , 作用方式为竞争三磷酸脱氧腺昔 (dATP) 而整合入 DNA 链 , 导致 DAN 链的中止而最终抑制 HBVcccDNA的复制。 ADV的用法为10mg/次,1次/d,疗程参照LAM。ADV可 以明显抑制HBV-DNA的复制,提高e抗原的转换率,改善肝 功能。它与LAM没有交叉耐药性[1],对于LAM耐药的患者 仍有较好的治疗效果。但它的不足之处是起效较慢,对重症 患者不太适用。ADV长期应用同样会面临耐药问题,但它 耐药较慢,有研究表明,ADV的耐药率第1、2、3、4年的耐 药率分别为2%、11%、18%和28%,需要注意的是,ADV有 潜在的肾毒性,长期服用应注意检查肾功能。 2.3 ETV ETV是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物,2005年11月15日 经我国国家食品药品监督管理局批准在国内上市。 ETV的作用机制为同时抑制HBV聚合酶的启动、逆转 录和DNA依赖性合成3个作用环节[6],而且对cccDNA也有一 定抑制作用。 ETV的推荐使用方法0.5mg,1次/d,空腹服用。疗程参照 LAM。ETV对LVD耐药株的活性下降20~30倍,而且研究表 明,ETV1.0mg/d用量较0.5mg/d用量抗病毒活性更强。因此, 对于LVD耐药患者,ETV使用剂量是1.0mg/d。 ETV抗HBV能力比其它核苷酸类似物强300倍以上。 可有效抑制HBV-DNA复制,疗效明显优于LAM、ADV,而且 耐药率很低。它与LAM有一定的交叉耐药性,但剂量加倍 服用,仍有较好疗效。ETV[7]作为第三个上市用于治疗CHB 的药物,首次使用者前三年耐药发生率在1%~3%左右,抗病 毒治疗效果好。因其抗病毒作用强、耐药率低,被推荐为抗 HBV一线治疗药物。 2.4 LdT LdT是L-脱氧胸腺嘧啶核苷类似物,它对HBV-DNA具 有特异性抑制作用,而对人的DNA聚合酶没有影响,在目前 的核苷(酸)类似物中,是唯一一种属于妊娠分类B级的药物, 有较好的发展前景。 LdT推荐用法为600mg/次, 1次/d,口服。长期使用LdT 会导致肾毒性,使用过程中应密切监测肾功能并适当调整 剂量。 LdT抗HBV作用很强,HBeAg血清转换率发生较高、 且发生比较早[8]。LdT与LAM有重复耐药位点,但它与LAM (上接1903页)
丁向春：乙型肝炎核苷类经治患者的抗病毒治疗
陈词丁向春：宁夏医科大学总医院感染疾病科主任，主任医师，副教授，硕士研究生导师。
中国医师协会感染科医师分会常委、中国医师协会整合医学分会整合感染病防控与管理专业委员会委员、中华医学会感染病学分会青年委员、中华医学会肝病学分会肝炎学组委员、中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员、宁夏中西医结合学会消化系统疾病专业委员会副主任委员、宁夏医学会肝病学分会委员、国家重大专项评审专家。
《中华肝脏病杂志》、《世界华人消化杂志》、《肝博士》和《宁夏医科大学学报》编委和审稿人。
主持国家自然基金2项、宁夏自然科学基金重点项目和宁夏自然科学基金各1项，参与国家自然基金和宁夏自然科学基金等项目多项，主攻乙肝病毒感染相关疾病基础与临床研究，在乙型肝炎相关疾病的发病机制、有效抗病毒药物、病毒耐药机制、肝纤维化发生、肝炎肝硬化合并原发性肝癌、肝硬化门脉高压症等慢性肝病的新型诊断及救治技术等的研究方面取得显著成果，自参加工作以来已公开发表学术论文六十余篇，其中SCI收录十余篇。
丁向春：乙型肝炎核苷类经治患者的抗病毒治疗22记者：丁教授，您好！虽说随记者：有些患者在服药过程中着人们生活水平、医疗技术水平的可能身体不适，部分会猜想是不是提高，乙型肝炎在我们国家的感染药物引起的，可能会去询问医生要率也在逐渐下降，但是已有的乙肝不要换药，对此您怎么看？患者仍然很多，甚至包括一些未发现的乙型肝炎携带者，而且因为十丁向春：几年前的医疗条件有限，治疗方式和可选择的药物也没有现在多样化。
对于这些经治患者，要怎么继续帮助他们进行更好的治疗？丁向春：其是拉米夫定、阿德福韦经治患的共识，对于拉米夫定以及替比夫者，长期进行抗病毒治疗耐药程度定耐药的患者，主要还是推荐替诺比较高，拉米夫定5年治疗的耐药福韦单药；对于多样耐药的问题也率达到70%，阿德福韦5年的耐药有一些相关的文献，以替诺福韦为率也在40%-50%以上，所以说问基础联合其他的核苷（酸）类药物题非常严峻。
肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎纤维化的疗效及可行性分析
肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎纤维化的疗效及可行性分析摘要：目的分析肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎纤维化的临床效果。
方法随机将2019年1月至2019年12月我院100例慢性乙型肝炎纤维化患者分为对照组（50例，恩替卡韦治疗）、观察组（50例，肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗），分析临床效果、肝功能指标、HBV-DNA。
结果观察组临床效果高于对照组，肝功能指标优于对照组，HBV-DNA低于对照组，P<0.05。
结论肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎纤维化效果显著，可推广应用。
关键词：肝爽颗粒；恩替卡韦；慢性乙型肝炎纤维化；疗效慢性乙型肝炎纤维化属于临床中比较常见的一种疾病，当病情较为严重情况下，还会转变成为肝癌[1]，因此在出现情况后需要及时进行干预，从而防治进展为肝硬化甚至肝癌。
临床针对慢性乙型肝炎纤维化一般是最大限度长期的抑制HBV，减轻肝细胞坏死以及肝纤维化情况[2]，同时抑制病毒的复制，控制肝纤维化，以免逐渐转变成为肝癌。
此次研究针对慢性乙型肝炎纤维化患者选择不同方式进行治疗，对比效果，见下文：1.资料和方法1.1资料随机将2019年1月至2019年12月我院100例慢性乙型肝炎纤维化患者分为对照组（50例，恩替卡韦治疗）、观察组（50例，肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗）。
纳入标准：经过临床医学诊断为慢性乙型肝炎纤维化；知情了解此次研究且当面签署同意书。
排除标准：沟通障碍；临床资料不全。
观察组中，平均年龄值为（47.56±4.25）岁，男性与女性分别为30例（60.00%）、20例（40.00%）；对照组平均年龄值为（46.66±4.58）岁，男性、女性例数分别为31例（62.00%）、19例（38.00%）。
2组比较，P>0.05，可对比。
1.2方法对照组：恩替卡韦治疗：选择0.5mg恩替卡韦进行口服治疗，每天1次。
观察组：肝爽颗粒联合恩替卡韦治疗：选择3g肝爽颗粒，口服，每天3次，同时口服恩替卡韦，治疗方式与对照组一致。
核苷类药物在乙肝治疗过程的相关问题
・
２１ ０ ０年 ９月上 第 ２卷 第 １ ７期
Ｓ ｐ ｅ ｅ ｅ ｔ ｍｂ ｒ ２ ０ Ｖｏ ． Ｎ ． ７ ０１ １ ２ ｏ １
２６ ・ ６
Ｊ ｕ ｎ ｌ ｆＣ ｉ ａＴｒ ｄ ｔ ｎ ｌＣ ｉ ｅ ｅＭｅ ｉ ｉｅ Ｉ ｆ ｒ ｔ ｎ ｏ ｒ ａ ｈ ｎ ａ ｉ ｏ ａ ｈ ｎ ｓ ｄ ｃ ｎ ｎ ｏ ｍａｉ ｏ ｉ ｏ
肝炎的治疗是一个长期的过程 ， 时间长 ， 费用 高 ， 抗病毒要 求严格 。核苷类似物能够在短期 内（ 年 ） １ 减少血液中的病 毒数量 ，其中一些强效 的核苷类似物甚至能将病毒减少 到 检测不到的水平 ， 并维持较长一段时间。治疗时间长 ， 病毒 容易发生 “ 耐药变异” 使得药物失 效只得更换药物或联合 ， 用药。 核苷类物 口服药每天一次， 每次一粒 ， 每天定时服药，
点 的 变异 ， 药性 很 弱 ， 以不 管 它 。 耐 可 拉米夫定耐药后如果病毒反弹只有 ５次方 ，只要加上 阿德福 韦就可以了。 服拉米夫定耐药后 ， 如单用阿德福韦 ， １ 年就有 ９ ％会耐药 ， 同时继续用 拉米夫定 ， 它对 耐药的病 毒 株没有用 ， 但能保护阿德福韦不耐药。 ４ 药 物 服用 过 程 的 指导 事 项 ４１ 用 药 前 指导 ． 实行病情告知制度 ， 征得患者的同意 ， 告知患者病毒性
效 果 监测 乙肝 病 毒 变异 、 清 学 ｅ 原 和 ｅ 体 定 量 。 血 抗 抗 ４ 停 药 后 指 导 ３ 慢 乙肝经过治疗后 ， 达到停药标准的 。 可在 医生指导下 停药。 亚太肝病学会颁 布的新乙肝指南 中提出： 乙肝治疗达
病毒的耐药ｆ ３ ， 随着时 间的延 长， 比例 随之 ２年 ８ 且 耐药 增加 ｆ ６ 。若合并有 Ｈ Ｖ感染且在疾病早期采用 ５年 ５ Ｉ Ｈ Ｒ Ｔ治疗的患者， ＡＲ 则更容易引起 耐药（ ９ ４年 Ｏ％） 。拉米 夫定耐药出现 ２ 年以上肝组织学几乎无改善，且耐药的患 者更易出现肝炎复发 。 目前还有些仍处于研究阶段的核苷类似物 ，如恩替 卡 韦、 Ｌ Ｂ— －核 苷 酸 Ｌ 一核苷 类似 物 、克拉夫 定 、￣ ８ ５ ３ Ｌ ５２ ６ （ Ｃ ４ ８、Ｂ ０ ８ 、 ， 一双 脱 氧 一 一含 氟 鸟 嘌 呤 ＭＣ 一 ７ ）Ｌ ８ ３０ ２ ３ ３ 核苷酸（Ｌ ） Ｆ Ｇ等等。这些药物 由于尚无确切的疗效 数据 ， 所 以暂时没有得到大力推广。 ３ 如何 解 决 耐药 性 问题 在长期 的医疗实践 中，我们知道患者在服用核苷类 药 物治疗乙肝 时，往往会产生耐药性问题，要想解决这个 问 题 ， 须 从 下 面 两个 方 面人 手 ： 必 ３１ 耐药检查 ：最好去大医院抽血做病毒的序列 分析 ， ． 能 把各种药物的耐药位点都检查清楚。 ３２ 换药或加药 ： ． 发生耐药最多的是拉米夫定 ， 如果序列 分析 ２４位点的 Ｍ变成 Ｖ可以换用替 比夫定 ；０ 点的 ０ ２４位 Ｍ变 成 Ｉ 与 替 比夫 定 交 叉 耐 药 了 ；另 外 还 有 一 个 １０位 就 ８
核苷类药物对HBeAg阴性的乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒疗效分析
核苷类药物对HBeAg阴性的乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒疗效分析【摘要】目的探讨核苷类药物对hbeag阴性的乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒疗效。
方法从我院中随机选取60例乙型肝炎肝硬化患者，把他们分为两组，治疗组32例，对照组28例，治疗组患者在常规治疗的基础上使用核苷类抗病毒药物治疗，其中拉米夫定8例，13例恩替卡韦，5例阿德福韦酯，2例替比夫定；对照组使用常规的对症治疗。
结果在随访的一年后，发现治疗组的hbv dna 和alt复常率的下降幅度都比对照组高。
结论核苷类药物可以有效的抑制hbv复制hbeag阴性的乙型肝炎肝硬化，为了避免耐药性和病毒变异，应第一选择低耐药和强效核苷类药物。
【关键词】核苷类药物；hbeag阴性；乙型肝炎；肝硬化；抗病毒根据我国的乙型肝炎肝硬化流行病学的相关调查显示，一般人群乙肝表面抗原携带率有很大的下降。
但是由于我国的人口基数大，我国的乙型肝炎肝硬化患者仍然有很多。
当乙型肝炎肝硬化进入到失代偿期后，会出现许多危害生命的并发症。
核苷类药物可以有效的控制炎症活动，甚至可以起到延缓肝纤维化的进程，从而使患者的病情得到改善。
1 资料与方法1.1 一般资料选取在我院2010年下半年至2012年上半年在我院就诊的60例hbeag阴性的乙型肝炎肝硬化患者，男女不限，年龄21～75岁，按照child-pugh的评分标准，a级患者18例，b级20例，c级22例。
根据患者的意愿和经济情况，把他们分为核苷类药物治疗组32例和对照组28例。
1.2 治疗方法对于治疗组的患者，根据他们的经济情况进行核苷类药物抗病毒治疗，其中拉米夫定8例，13例恩替卡韦，5例阿德福韦酯，2例替比夫定；对照组使用常规的对症治疗。
在治疗前让所有患者签署知情同意书，随访一年。
1.3 检测方法在治疗过程中的3～6个月内，需要对肝功能、血常规、肾功能、hbv标志、b超等进行检测。
采用美国beckman全自动生化分析仪和相关的配套试剂检测肝功能和肾功能，对hbsag、抗-hbc、抗-hbs、hbeag使用第二代试剂微粒酶联免疫法检测，使用核酸荧光定量pcr 检测hbv dna。
慢乙肝核苷(酸)类药物长期抗病毒治疗的安全性
附件2：慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类药物长期抗病毒治疗的安全性（广东省药学会2015年4月15日印发）摘要：大多数接受核苷（酸）（nucleos(t)ide analogues，NAs）类药物治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者需要长期治疗，部分患者甚至需要终身治疗，而且患者个体间通常存在明显的差异，因此在临床应用过程中需要密切监测NAs类药物长期治疗的安全性。
本文旨在对NAs类药物长期抗病毒治疗的安全性数据进行回顾总结，加强广大临床医师对相关安全性问题的认识，并为临床实践提供指导。
关键词：慢性乙型肝炎；核苷（酸）类药物；安全性Safety of Long-Term Anti-Viral Treatment with Nucleos(t)ide Analogues for Patients with Chronic Hepatitis BAbstract： Most chronic hepatitis B (CHB) patients need long-term treatment with nucleos(t)ide analogues (NAs), whereas part of them even need life-long treatment. However, due to heterogeneity of human beings, it is great important to monitor the long-term safety of NAs in the management of patients with chronic hepatitis B in clinical practice. This article aimed to review the safety data of long-term anti-viral treatment with NAs with the expectation to enhance the awareness of clinicians to these issues and support clinical practice.Key words: chronic hepatitis B; nucleos(t)ide analogues; safety目前，核苷（酸）类药物（nucleos(t)ide analogues，NAs）是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒治疗的主要选择，具有疗效强、总体安全性和耐受性良好、服用方便等优势[1]。
核苷类抗乙肝病毒药物选评_王汝龙
嘧啶核苷衍生物， 在 ２’引入 Ｆ 原子， 能增强糖苷键
录酶， 在细胞内磷酸化为三磷酸酯作为活性药物，
对酶和酸性环境的稳定性， 从而可能提高对靶酶
结合在 ＨＢＶ ＤＮＡ 链 ３’端。３ＴＣ 具有很强的抑制病
（ 逆转录酶） 的亲和性或抑制作用。其作用机理与
毒复制能力， 但长期用药会导致 ＨＢＶ 的 ＹＭＤＤ 区
机 双 盲 临 床 试 验 ， ＦＴＣ ５０、１００ 和 ２００ｍｇ １ 次／ｄ口
·４·
临床药物治疗杂志 专 家 评 说
Ｃｌｉｎｉｃａ ｌ Ｍｅ ｄｉｃａ ｔｉｏｎ Ｊ ｏｕｒｎａ ｌ
服 １ 年， 然后全部患者均再用 ２００ｍｇ １ 次／ｄ 治疗 １ 年。治疗结束后， ４２％患者病毒载量 降至监测水平 以下， ７６％患者 ＡＬＴ 水平正常， ５１％患者 ＨＢｅＡｇ 转 为 阴 性 ， ２９％患 者 ＨＢｅＡｇ 血 清 转 阴 。 治 疗 全 程 用 ２００ｍｇ 组 的 耐 药 突 变 率 最 低 （ １９％ ） ， 而 ５０ｍｇ 和 １００ｍｇ 组的耐药突变率分别为 ２０％及 ３７％。患者耐 受佳， 不良反应率低。 ２．２ 嘌呤核苷类 ２．２．１ 阿德福韦酯 （ ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ） 是阿德福韦 二新戊酯。
阿德福韦酯
阿德福韦 （ ａｄｅｆｏｖｉｒ） 为无环腺苷 的单磷酸酯。 其本身为核苷单磷酸， 可绕过第一步磷酸化常常是 核苷类药物在细胞内转化的关键步骤， 影响药物的 效果。阿德福韦在细胞内由细胞激酶逐步磷酸化为 其活性代谢物阿德福 韦二磷酸， 后者为 ＨＢＶ ＤＮＡ 聚 合 酶／逆 转 录 酶 正 常 底 物 ｄＡＴＰ 竞 争 性 抑 制 剂 及 ＤＮＡ 链 终 止 剂 。 阿 德 福 韦 具 有 抗 疱 疹 病 毒 、 逆 转 录 病 毒 （ ＨＩＶ） 及 嗜 肝 ＤＮＡ 病 毒 的 广 谱 抗 病 毒 活 性。
抗病毒药物的研究进展【52页】
0.84
0.80 0 12 3 45 67 8
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362
9 10 11 12
拉米夫定长期治疗能降低疾病进展
3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾 病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％ (Hazard Ratio 为0.45)
其它并发症的发生 ❖ 从而改善生活质量和延长存活时间
• 对慢性HBV病人必须进行严 格管理
已形成的共识：
ALT水平与抗HBV疗效 密切相关。
HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高
第1年
第2年
第3年
第4年
第5年
75
71
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60
62
54
55
50
45
39 39
40
43
35
30
28
29
25
22
15
13
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）
通用名 Zidovudine (ZDV或AZT) Didanosine (ddI) Zalcitabine (ddC) Stavudine (d4T) Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Combivir (AZT+3TC) Trizivir (AZT+3TC+ABC)
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
– 血清HBV DNA转阴 – ALT复常 – HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
– 没有明确的治疗终点 – HBsAg血清转换？ – 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
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核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展 作者单位：532800 广西天等县人民医院 通讯作者：林格 标签： 慢性乙型肝炎； 核苷类药物； 综述 乙型肝炎病毒（HBV）是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症。HBV慢性感染导致了世界性的巨大疾病负担，包括高达半数的肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌［1］。
自乙肝疫苗和干扰素、核苷（酸）类似物等抗病毒药物相继问世以来，HBV已经是可防可治［2］。但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。目前乙肝的治疗是以最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的［3］。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。本文总结了近年来应用于临床的核苷类抗HBV药物，综述如下。
1 拉米夫定（Lamivudine） 拉米夫定为L型双脱氧核苷类似物。该药1995年首次在美国上市，1999年1月拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。动物实验研究表明，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒有较强的抑制作用［4］。临床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg的血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。一项拉米夫定对142例慢性乙型肝炎（CHB）患者临床疗效的观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［5］。药物不良反应较少、较轻且短暂（主要是胃肠反应）；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化患者仍可以用。
但拉米夫定短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者（>3年者）近50%会出现耐药（HBV DNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异）［6］，所以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。
2 阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil） 阿德福韦酯是5-单磷酸腺苷的无环核苷类药物，2005年5月由天津药物研究院药业有限公司生产的一类新药阿德福韦酯上市，商品名为代丁，同年9月葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯在中国全面上市，商品名为贺维力。
该药可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA 聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。临床应用阿德福韦酯治疗CHB重度患者的长期疗效观察，表明阿德福韦醋的长期疗效是可靠、稳定的，对重型肝炎及肝炎后肝纤维化发展有阻断作用［7］。该药的特点有：（1）对拉米夫定相关的YMDD变异株HBV仍有作用，强度与对野生株的作用类似；（2）长期用药后耐药变异少见，与拉米夫定不存在交叉耐药；（3）起效慢，但持续有效率高；（4）未达到停药标准而停药者，易复发；（5）应用时注意监测肌酐和血磷。
3 恩替卡韦（Entecavir） 恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物。2005年3月获得美国FDA批准上市，2005年11月在中国上市，商品名为博路定，是目前最有效的抗HBV药物。
该药有极强的抑制HBV-DNA的作用。动物离体和在体实验中对抑制HBV-DNA聚合酶有显著效果。在美洲旱獭的肝炎模型上，长期应用恩替卡韦持久抑制病毒复制，降低肝细胞癌发生［8］。
临床研究表明，恩替卡韦能有效选择性抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定，治疗CHB 12周，HBVDNA转阴率明显优于阿德福韦酯，而ALT复常率无明显差异［9］。国内一项恩替卡韦对治疗拉米夫定失效CHB患者的3年临床研究结果表明，可明显抑制HBVDNA复制，HBV DNA水平降低迅速且持久；能促进ALT复常，使用安全，耐受性良好［10］。另外，恩替卡韦本身也很少引起耐药的发生，使用超过一年时，发生率还不到1%（既往已出现拉米夫定耐药者再耐药发生率约5.8%）［6］。恩替卡韦的安全性也是提倡应用的优点之一，临床实验显示它的不良反应发生率和拉米夫定相似，症状以头痛、上呼吸道感染、咳嗽等为主，症状比较少见且较轻。
4 替诺福韦（tenofovir） 替诺福韦为5一单磷酸腺苷核苷类药物，是阿德福韦的同系物，于2001年在美国获准上市，对HIV也有效。其抗病毒能力优于阿德福韦，常用作拉米夫定耐药株的替代治疗，而且常常与其它抗病毒药物联合使用，临床证实联合用药后不仅可以提高抗HBV疗效，还可以减少诱导YMDD变异株的风险。对53名高HBV DNA水平、拉米夫定耐药患者的对比研究结果表明，替诺福韦具有较阿德福韦更好的治疗效果［11］，在不远的将来，替诺福韦可能成为治疗CHB的重要选择。
5 替比夫定（Ttelbivudine） 替比夫定是天然的β一L胸腺嘧啶核苷类似物，2006年10月美国FDA批准了替比夫定为第四个治疗CHB的核苷类药物，也是其中唯一一种属于妊娠分类B级的药物。它对抑制HBV-DNA第二条链的合成具有独特的效果。与使用拉米夫定治疗的患者相比，经替比夫定治疗后，患者血液中的病毒水平显著下降，更多患者的体内病毒得到清除。 2006年美国肝病学会公布了迄今为止规模最大的CHB治疗药物的全球性注册试验一GL0BE研究的104周结果。结果显示替比夫定治疗CHB的疗效优于拉米夫定。在国内也开展了一项覆盖了北京、上海等18家医院的随机、双盲对照试验，在治疗中国患者1年后，替比夫定的抗病毒疗效和临床疗效优于拉米夫定，而且安全性和耐受性良好，替比夫定和拉米夫定的总体安全性与GLOBE研究结果十分接近［12］。
6 依曲西他平（Emtricitabine） 依曲西他平是一种胞嘧啶核苷类似物，2003年7月在美国获准上市，对HBV和HIV有强大的抗病毒作用，其作用是拉米夫定的4～10倍。
临床实验结果显示，依曲西他平在长达2年的时间里能够被CHB患者很好的耐受，并且产生有效的抗病毒作用［13］。Ⅱ期临床试验结果表明，依曲西他平有较好的降HBV DNA和丙氨酸转氨酶（ALT）效果，未观察到药物相关的严重不良反应。
7 克拉夫定（Clevudine） 克拉夫定是一种嘧啶类核苷类药物，于2006年11月在韩国上市，其作用机制不同于拉米夫定和阿德福韦，因其3位上有羟基，形成了三磷酸酷L-FMAU-TP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行，体外研究显示其有抗HBV活性而无抗HIV活性。
在临床前实验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用，临床研究结论是：克拉夫定是有效的抗HBV药物，且服用药物后至少6个月内仍然有持续性的抗病毒效果，有良好的患者耐受性，该临床试验未见有任何不良反应报道。Ⅱ期临床研究公布的试验结果表明，克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性［14］，有望进入Ⅲ期临床研究。
8 帕拉德福韦（Pradefovir） 帕拉德福韦进入肝脏后，转化成阿德福韦，但与阿德福韦酯不同的是，阿德福韦酯转化后的活性成分主要在血浆中，而帕拉德福韦转化后的活性成分主要在肝脏内，因而肾脏内浓度低，肾毒性低，而抗病毒活性有可能更好。
来自美国、新加坡、韩国等四个国家、21个地区的242名病例参与的Ⅱ期临床试验表明，帕拉德福韦比阿德福韦有更好的抗HBV活性和更少的肾脏毒性［15］。这些病例中大概有一半的人以前使用过干扰素或其他抗病毒药物，并被认为较难获得抗病毒应答，其中70%的病例e抗原呈阳性。
9 其他 其他的核苷类药物还有LY582563（MCC-478），这是一个由日本首先开展的新核苷酸类似物，结构与阿德福韦相似，是1个含氟的磷酸甲氧基乙酯嘌呤核苷类似物。已进入Ⅱ期临床试验。LBA80380，这是一种由韩国首先开展的口服磷酸化鸟嘌呤核苷类似物。已证实LBA80380对老鼠和狗具有安全性，对人体的Ⅱ期临床试验正在进行中［16］。2’3’双脱氧-3’含氟鸟嘌呤核苷酸（FLG）该药为一种能抑制HIV和HBV的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。FLG的特异性在于其D-对应体的抗病毒活性高于L-对应体。体外试验发现对LAM 耐药的HBV对FLG仍敏感［17］。
10 小结 当前已进入一个对慢性病毒性肝炎治疗的新时期，尤其是慢性乙型肝炎，目前采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化的综合治疗，抗病毒治疗是其中最重要的治疗措施。
近年来，抗HBV核苷类似物的研究取得很大进展，其抗病毒共同点：（1）迅速抑制病毒DNA的逆转录过程，对蛋白的合成影响较慢；（2）易于诱导DNA 多聚酶的突变形成耐药性；（3）停药后易于复发。一些新型核苷类似药进入临床应用，显示良好前景。
将来，开发高效低毒且生物利用度高的新型核苷类药物，以及如何预防和减少耐药发生率，是抗HBV感染药物研究和应用的热点。同时，也必须高度重视预防HBV多重耐药毒株的出现，联合治疗将是未来治疗慢性乙型肝炎的重要趋势，特别是对于病情较重的患者，如果将有协同作用的药物联合起来，那么不仅可以增强疗效，还可以减少耐药的发生。
参 考 文 献 ［1］ Lavanchy D.Hepatitis B virus epidemiology，disease burden，treatment，and current and emerging prevention and control measures.J Viral Hepat，2004，11：97-107.
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