217-克必信简短处方资料 通用名称：注射用达托霉素
达托霉素介绍
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感染性心内膜炎治疗新药———达托霉素,中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第26卷 第6期 2010年6月(总第128期)
手术指征
协和住院医师手册 第二版
ABX指南
肾功能不全患者的药代动力学
•肥胖：不用调整剂量 •儿童：＜18岁无数据 •老人：无调整剂量的依据，＞65岁有效率低，不良反应高
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
治疗感染性心内膜炎的临床研究
禁忌：过敏
妊娠分级： B级 哺乳： 慎用 药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%
说明书
不良反应
复杂性皮肤感染 不良反应发生率＞2% 金黄色葡萄球菌血症/心内膜炎 不良反应发生率＞5%
说明书
药物相互作用
• 协同作用（体外研究） – 氨基糖苷类 – Β-内酰胺类药物 – 利福平 • 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
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体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
达托霉素的作用机制和药物来源的研究进展
达托霉素的作用机制和药物来源的研究进展洪娟;刘佳佳【摘要】Daptomycin was a novel lipopeptide antibiotic used in the treatment of certain infections caused by multi - resistant organisms which were Gram - positive. The mechanism of actions of daptomycin and its drug source were summe- rized, and the virous synthesis methods of daptomycin, such as precursor induce, biosynthesis, solid and two methods for its analogues -solid synthesis and chemical enzyme synthesis were reviewed and compared synthesis%达托霉素是一种环脂肽类抗生素，对耐药性革兰氏阳性细菌具有强大杀灭作用。
本文详细介绍了达托霉素的作用机制，总结了其药物来源，分别对达托霉素的各种合成方法——前体诱导法、生物合成、固液相合成法及其类似物的全固相合成法和化学酶法进行了概述和比较。
【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2012(040)009【总页数】3页(P28-30)【关键词】达托霉素;抗生素;耐药性【作者】洪娟;刘佳佳【作者单位】中南大学化学化工学院,湖南长沙410083;中南大学化学化工学院,湖南长沙410083【正文语种】中文【中图分类】R978.1近年来,由于抗生素的滥用,细菌的耐药性日趋强大.临床上出现的耐甲西林金黄葡萄球菌(MRSA),耐万古霉素的肠球菌(VRE),糖肽类敏感的金葡菌(GISA)等是目前医院中传播率和致死率很高的病原体[1].其中的MRSA的强毒性、多重及高度耐药性、传播快等特征,一旦发生感染,病情就难以控制,某些发达国家已将其与烈性传染病对等[2].达托霉素是由美国Lilly公司最初研究,Cubist制药公司开发的一种环脂肽类抗生素,对革兰阳性耐药菌有活性且具更好抗菌谱和较低耐药性[3],能成功应对上述耐药菌且良好疗效、制剂简单、毒副作用小.本文对达托霉素的作用机制及其药物来源的研究进展进行了综述.达托霉素分子由连接到一个环状13-氨基酸肽的N-末端色氨酸上的癸酰基侧链构成[4].肽环由氨基酸和非蛋白质源氨基酸(如:Asn,OmAsp,3mGlu等)按照酰胺键或酯键构成肽环或羧酸肽环.环脂肽类抗生素分子结构中既含有亲水性氨基酸,又含有脂链以及疏水性氨基酸,这就决定了其两亲性的生物学特性.达托霉素偏酸性,在中性pH下分子带负电荷,因而具有极好的水溶性.同时,脂链和疏水性基团的存在,使得其有一定的脂溶性,容易与细菌磷脂层反应,因而有良好的抗菌效果[5].达托霉素的具体作用机制现在尚无定论,许多研究人员对其独特的作用机制行了研究.达托霉素为Ca2+浓度依赖型抗生素[6],在缺乏Ca2+时,达托霉素的抗菌活性很小或几乎没有.只有Ca2+浓度为1.25 mmol/L时抗菌活性才达到最大.圆二色谱和核磁共振研究结果显示,达托霉素与Ca2+结合后结构发生改变,增加其分子的两亲性减少带电荷,使其更有利于与细菌磷脂反应.Schriever CA[7]研究认为达托霉素使细胞膜去极化而使细菌细胞死亡:首先,达托霉素与Ca2+结合,而后其亲脂尾部插入细菌细胞质膜中;第二步,达托霉素寡聚化,使其亲脂尾部在细菌细胞膜上起"离子通道"的作用,破坏了细胞膜,使大量胞内离子的外流;第三步,K+的流失使细胞快速除极,破坏离子梯度.缺乏合适的离子梯度,细菌胞内的三磷酸腺苷合成受到阻遏,失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力,细胞死亡.Boarctti M[8]的研究表明,达托霉素的作用靶点不是青霉素结合蛋白,而是结合在细菌细胞膜上,通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运,从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁(酸)脂质(LTA)的生物合成,干扰细胞的复制,导致细菌迅速死亡.卜一珊等[9]对经达托霉素处理的金葡菌进行电镜扫描,相片显示,达托霉素可以在细胞没有发生自溶的情况下迅速杀死细胞,这样就避免了因细胞磷壁酸、肽聚糖和DNA的释放而引起的炎症反应.综上,由于达托霉素的作用机制与现已上市的各类抗菌药物都不相同,这意味着达托霉素将不易受到来自其它抗生素所致交叉耐药性的影响.达托霉素的最早获得是在20世纪80年代它是玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵产生的环十脂肽类物质经化学修饰的产物[3].在玫瑰孢链霉菌发酵过程中加入正癸酸,利用筛选的癸酸抗性突变株流加法发酵以及激光诱导突变株结合链霉素抗性筛选生产达托霉素的方法都将产量提高35%以上.采用广布多点的方法分散添加癸酸,产出的达托霉素为主要成分,并易于纯化.王玮等[3]研究表明,Streptomyces roseosporus的发酵产物通常是一组包含不同长度脂酰侧链的环十脂肽复合物.发酵产物中除了3种主要成分外,还含有许多杂质,如果在玫瑰孢链霉菌发酵时不优化发酵条件,达托霉素的产量很低,分离纯化难度大,采用前体诱导法,可以改善分离效果.达托霉素的生物合成基因是从Streptomyces roseosporus的Tn5099突变体中获得的,Baltz RH等[10]对得到的DNA片断做了分子克隆,部分序列测定以及插入诱变的操作.用10～20 kb长的编码区去干扰可能的糖肽的生物合成基因,从而确定了两个肽合成编码区.达托霉素是一种非核糖体合成的抗菌肽(多肽).合成酶基因每个模板都可识别、激活一个氨基酸残基,并且在必要的时候对其进行修饰,添加到正在合成的肽链上.Miao等[11]研究报道,达托霉素NRPS(non-ribosomal peptide synthetases非核糖体肽合成酶)的组织结构包含了dptA、dptB、dptC、dptD、dptH等部分.dptA内含五个模块(模块1～5),dptB内含三个(模块6～8)以及模块9的催化功能域,dptC内含模块9～11的酰化硫化功能域,dptD内含模块12～13,以及一个硫化功能域.Baltz RH等[10]对环肽基因簇的两个区域cspA和cspB作了DNA序列分析.他们将Hmγ基因插入到cpsA模块,从而得到了玫瑰孢链霉菌双向交叉阳性检测系统.达托霉素基因簇的CpsB模块包括了氨基酸激活,硫酯键的形成和异构化.利用基因手段对达托霉素分子进行生物合成,可以有效的控制多肽链的合成及其结构修饰,从而得到目标分子.基因工程在医学领域的研究和应用有待于更多学者的参与和发掘.徐红岩等[12]根据多年大量多肽合成工作的经验积累,巧妙地设计了达托霉素的固液相合成策略,该方法被证明可快速合成目标分子.另外运用该方法可对这类环肽主骨架进行修饰或改造,根据组合化学的基本原理,快速合成出一系列大量天然环肽的类似物,以期找到结构相对简单而具有达托霉素相似或更强生物活性的化合物,供临床前的筛选.可是,固液相合成方法中采用的液相环合后再剪切的方法使得产物产率和纯度低,无法满足临床需求,且作为单体的犬尿氨酸和3-甲基谷氨酸自然来源稀少,其化学合成又非常困难,因此,要将该合成方法工业化仍需要进一步研究和完善.目前在合成上取得的最大进展是利用化学酶合成法得到了达托霉素类似物.天蓝色链霉菌中钙依赖性抗生素(cDA)生物合成途径中的硫酯环化酶A3(2)(CdaPS3 Te)被用于合成达托霉素类似物(12位Glu代替3 mGlu,2位L-Asn代替D-Asn).由于缺少Glu-12上的β-甲基,且Asn一2为D型,此类似物比达托霉素MIC高7倍.使用这种方法又合成了许多类似物来研究其构效关系.如Trp替换Kyn-13,MIC升高.Asn取代7, 9位的Asp,则完全丧失活性,用其他酸性残基取代3和12位则可保留大部分活性.在内酯环中额入酸性残基则破坏其活性.采用cdaPS3 Te可以建立一个达托霉素类似物的组合库来进一步筛选抗菌活性更好的分子[3].钦传光等[13]发明出一种达托霉素类似物及其全固相合成制备方法,希望通过达托霉素的主骨架设计出一系列结构相对简单的衍生物,以期找到与达托霉素相似或更强生物活性的化合物,供临床筛选.该方法是将第一个侧链带有羧基的Fmoc氨基酸(其α-羧基被选定的基团保护)连接到固相树脂载体上,再继续依次连接七个Fmoc 氨基酸,期间依次脱Fmoc;连接第九个侧链带有羟基(巯基或氨基)并被选择性基团保护的Fmoc氨基酸并脱Fmoc;再继续依次连接后面的三个Fmoc氨基酸并脱Fmoc;连接脂肪酸后,再选择性的脱去第九个氨基酸侧链羟基(巯基或氨基)上的保护基团,然后将其与最后一个Fmoc氨基酸的羧基进行反应,脱Fmoc;再脱去第一个氨基酸α-羧基的保护基团后,直接在固相树脂上进行环合,随后将产物从树脂上剪切下来,经冷乙醚沉淀,收获产品.全固相合成制备方法解决了达托霉素固液相合成法中犬尿氨酸和3-甲基谷氨酸自然来源稀少的弊端,为临床药物筛选提供了更广的来源. 达托霉素作为应用到临床的首个环脂肽类抗生素,鲜有交叉耐药菌的报道,这在医院院内感染严重、高致病耐药菌肆虐的今天,显得尤为重要.自2003年起,达托霉素药物在美国、德国、英国和荷兰陆续上市[14].2010年,中国SFDA也批准阿斯利康公司对克必信(注射用达托霉素)产品在国内免注册临床试验并授予上市许可.但是由于专利保护等原因,玫胞链霉菌不易得,且发酵过程需要精密控制,下游纯化过程对设备级别及技术的要求都很高,目前在国内还未见药厂对达托霉素开始工业化生产.因此,开发扩大达托霉素的药物来源,使国内拥有该药物的自主研发生产能力,有待众多学者的进一步努力.【相关文献】[1] 崔玉彬.处于临床试验研究阶段的抗生素候选药物总览[J].国外医药:抗生素分册,2011,32(2):79-82.[2] 顾觉奋,戴君.新一代抗MRSA抗生素的临床研究进展[J].抗感染药学,2009,6(4):223-228.[3] 王玮,穆青.从天然产物到药物-达托霉素的发展历程[J].国外医药:抗生素分册,2009,3(2):59-62.[4] Baltz RH,Miao V,wrigley SK.Natural products to drug daptomycin and relatedlipopepride antibiotics[J].Nat Prod Rep,2005,22(6):717-741.[5] 史丽娟,石磊.新型抗革兰阳性菌药物---达托霉素[J].中国医药导刊,2008,10(7):1100-1102.[6] 张石革.糖肽和环脂肽抗生素的进展与临床评价[J].中国医院用药评价与分析,2009,9(2):88-89.[7] Schriever CA,Fernandez C,Rodvold KA.Daptomycin:A novel cyclic lipopeptide antimicrobial[J].Clinical Review,2005,62(11):1145-1158.[8] Boaretti M,Canepari P.Purification of daptomycin binding proteins(DBPs)from the membrane of enterococcushirae[J].New Microbiol,2000, 23(3):305-317.[9] 卜一珊,崔蓉.新的抗革兰阳性菌药物---达托霉素[J].中国药师,2005,8(7):594-595.[10] Baltz RH,McHenney MA,Cantwell CA,et al.Applications of transposition mutagenesis in antibiotic producing streptomycetes[J].Kluwer Academic Publishers,1997,71(1-2):179-187.[11] Miao V,Coëffet-LeGal MF,Brian P,et al.Daptomycin biosynthesis in Streptomyces roseosporus:cloning and analysis of the gene cluster and revision of peptide stereochemistry[J].Microbiology,2005,151(5): 1507-1523.[12] 徐红岩,陆婷婷.一种达托霉素的合成方法:CN,101235080A[P]. 2008-08-06.[13]钦传光,任锦,牛卫宁,等.达托霉素类似物及其全固相合成制备方法:CN,101696235A[P].2010-04-21.[14] 韩培,陈继业,王岩,等.达托霉素生物合成研究进展及临床研究[J].中国医药工业杂志,2011,42(6):466-471.。
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包装规格 1支/盒 7片/盒 36片/盒 18粒/盒 24粒/盒 1瓶/盒
加乐显
注射剂
7
钆布醇注射液
加乐显
注射剂
1瓶/盒
8 9
磷酸西格列汀片 磷酸西格列汀片
捷诺维 捷诺维
片剂 片剂
7片/盒 14片/盒
10
罗红霉素氨溴索分散片
片剂
6片/板/盒
11
罗红霉素氨溴索分散片
片剂
每片含罗红霉 素150mg和盐 12片/板/盒 酸氨溴索30mg 8g 0.6g 20ml 72g 缬沙坦80mg、 氨氯地平5mg 5ml（0.1%） 2mg 25mg 5ml:12.5mg 0.5g 1袋/盒 8片/盒 6支/盒 10瓶/盒
2010.1.15
2009.8.26
2009.8.26
2010.3.15 2010.3.15
南京圣和药业有限公司
2009.8.13
辉瑞制药有限公司 辉瑞制药有限公司 Genentech.Inc
2010.7.13 2010.7.13 2010.2.26
四川科伦药业股份有限公司
四川科伦药业股份 有限公司
H20090843 国药准字 H20090325
2009.9.29 2009.9.02 2010.2.26 2010.4.29 2010.1.4
北京科园信海医药 经营有限公司 齐鲁制药有限公司 阿斯利康制药有限 公司
S20100019 国药准字 H20100043 国药准字 J20100001
沈阳光大制药有限公司 诺和诺德（中国）制药有限 公司 诺和诺德（中国）制药有限 公司 海南国瑞堂制药有限公司 海南国瑞堂制药有限公司
编号 1 2 3 4 5 6
达托霉素
江苏省人民医院ICU 王 勇
实用文档
达托霉素---第一个环脂肽类抗生素
环脂肽类抗生素
体外微生物学特性：
Gram (+) 各类革兰阳 性菌包括耐药的： MRSA、VRSA、LRSA， GISA、VRE 杀菌性： 快速杀菌剂
批准适应症 达托霉素4mg/kg治疗由对本 品敏感的金黄色葡萄球菌（包 括甲氧西林耐药菌株）、化脓 链球菌、无乳链球菌、停乳链 球菌似马亚种及粪肠球菌（仅 用于万古霉素敏感的菌株）导 致的复杂性皮肤及软组织感染 达托霉素6mg/kg用于治疗金 黄色葡萄球菌(包括甲氧西林 敏感和甲氧西林耐药)血流感 染（菌血症），以及伴发的右 侧感染性心内膜炎
• 嗜酸性粒细胞肺炎
•CPK 检测 –所有接受达托霉素治疗的患者 –监测肌痛或乏力，尤其是四肢的 远端
• FDA妊娠期用药B类
–每周监测CPK
• 18岁以下患者安全性尚未确 立；
•CPK升高的患者 –更频繁的监测
–出现无法解释的肌病症状和体征 伴CPK>1000 U/L (~5X ULN)，终 止治疗。
as demonstrated American Society
with of
Microbiology General Meeting; May 23−27, 2004; New Orleans, La. Poster O-022.
治疗革兰阳性球菌感染的抗生素
万古霉素 替考拉宁 达托霉素 利奈唑胺 替加环素
• 继续保持胸腔引流通畅
实用文档
• 5月2日、5月5日两次复查血常规结果正常 • 5月2日后患者体温回落至37°C左右 • 5月2日CT显示感染较前明显吸收 • 5月4日行引流液培养，结果阴性 • 患者生命体征平稳，5月6日出院回当地 • 随访一个月，患者病情好转,在当地出院
注射用达托霉素说明书
注射用达托霉素说明书一、药品名称：注射用达托霉素二、成分：每支注射用达托霉素含有主要成分达托霉素。
三、性状：本品为无色至浅黄色透明液体。
四、适应症：注射用达托霉素适用于以下疾病的治疗：1. 呼吸道感染：包括肺炎、咽炎、扁桃体炎等；2. 泌尿系感染：包括膀胱炎、尿道感染等；3. 皮肤组织感染：包括疖、蜂窝组织炎等；4. 腹腔感染：包括腹膜炎、急性阑尾炎等；5. 骨关节感染：包括骨髓炎、关节炎等。
五、用法与用量：成人建议用量：根据病情轻重和感染部位的不同，一般每日使用量为0.3g至0.6g，分2次至4次静脉注射。
儿童建议用量：根据儿童体重和感染病情，一般每日使用量为10mg/kg至20mg/kg，分2次至4次静脉注射。
六、不良反应：接受注射用达托霉素治疗的患者中，约有10%的人可能会出现以下不良反应：1. 胃肠道不适：包括恶心、呕吐、腹泻等；2. 皮肤过敏：包括皮疹、瘙痒等；3. 肝功能异常：包括转氨酶升高等；4. 肾功能异常：包括血肌酐升高、尿毒症等。
若出现以上不良反应，应立即停药并咨询医师。
七、禁忌症：以下人群禁止使用达托霉素：1. 对达托霉素过敏者；2. 孕妇、哺乳期妇女禁用。
八、注意事项：1. 根据医生指导合理使用，严格按照剂量和疗程进行治疗；2. 注意药品的保存环境，避免阳光直射；3. 请勿超量使用本品。
九、药物相互作用：在与其他药物同时应用时，需谨慎慎重，如与其他青霉素类药物、链霉素类药物或保护肝脏药物同时使用时，可能会增加肝、肾功能异常的风险。
十、规格：每支注射用达托霉素的规格为10ml/支。
十一、生产企业：本药品由XXX制药公司生产。
十二、有效期：请查看药品包装上标示的有效期。
备注：本说明书仅供医生参考，患者使用本药品需在医生指导下进行。
如有药品使用上的疑问，请咨询医师。
注射用阿奇霉素通用名注射用阿奇霉素英文名Azithromycinfor
注射用阿奇霉素通用名：注射用阿奇霉素英文名：Azithromycin for Injection【性状】本品为白色或类白色疏松块状物。
【药理毒理】阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素。
体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，包括：革兰阳性需氧菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌（A组β溶血性链球菌）、肺炎（链）球菌、a溶血性链球菌（草绿色链球菌）和其他链球菌、白喉（棒状）杆菌。
本品对于耐红霉素的革兰阳性细菌，包括粪链球菌（肠球菌）以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。
革兰阴性需氧菌：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌。
本品对下列革兰阴性菌的活性视菌株而定，并需作敏感性测定：大肠埃希菌、伤寒沙门菌、肠肝菌属、亲水性单胞菌、克雷白菌属。
厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。
性传播疾病微生物：梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、杜克嗜血杆菌。
其他微生物：包括特南包柔螺旋体（Lyme病体）、肺炎支原体、人型支原体、解脲交原体、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。
下列革兰阴性菌通常是耐药的：变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、假单胞杆菌。
作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。
【药代动力学】每日静脉滴注阿奇霉素0.5g，连续2～5日，平均血浆峰浓度（Cmax）为3.63±1.60μg/ml，平均血浆谷浓度（Cmin）为0.20±0.15μg/ml，AUC24为9.60±4.80μg﹒h /ml。
单次静脉滴注阿奇霉素1～4g，滴注时间大于2小时，其清除率（CLt）和表观分布体积（Vd）分别为10.18ml/min/kg和33.3L/kg。
达托霉素介绍
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• 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎
药理作用
膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲 脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通 道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道” 大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋 白质的能力,导致细菌死亡。
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
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体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
不良反应
• 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– – – – – 速发过敏反应/超敏反应 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 周围神经病变 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
阿斯利康
阿斯利康阿斯利康是全球领先制药公司，由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成。
阿斯利康在诸多治疗领域为患者提供富于创新，卓有成效的处方药产品，包括消化、心血管、肿瘤、中枢神经、麻醉、呼吸和抗感染领域等，其中许多产品居于世界领先地位。
阿斯利康总部位于英国伦敦，研发总部位于瑞典。
产品销售覆盖全球100多个国家和地区。
2008年公司全球销售收入逾316亿美元。
阿斯利康拥有强大的研发能力,年研发总投入超过50亿美元。
我们在8个国家设有17个研发机构，共有12,000名员工从事与新药研发相关的工作。
阿斯利康拥有极具希望的早期开发产品组合，详细信息参见公司全球网站。
阿斯利康在全球多个国家拥有26个生产基地，致力于为全球客户提供安全、有效、高质量的产品。
阿斯利康在全球拥有65,000余名员工，从事医药产品和医疗服务的研发、生产和销售业务。
阿斯利康被列入道琼斯可持续发展指数（全球）以及显示企业良好社会责任度的富时社会责任指数（FTSE4Good Index）o19931993 年 10 月，前瑞典阿斯特拉公司正式在江苏省无锡市注册成立中外合作经营企业o19941994 年 4 月，前英国捷利康公司和中国医药对外贸易总公司（中国医药集团的前身）合资成立捷利康医药开发咨询有限公司。
o19991999 年 6 月，前瑞典阿斯特拉公司与前英国捷利康公司在中国业务正式合并，成立阿斯利康中国区。
o20012001 年 4 月，阿斯利康无锡工厂正式投产。
o20022002 年 11 月，阿斯利康在上海建立临床研究中心。
这是跨国制药公司在中国建立的第一个覆盖中国大陆、香港、台湾、韩国等东亚地区的临床研究中心。
o20032003 年 9 月，阿斯利康宣布成立面向国内医学专业人员的“阿斯利康学院”，旨在支持医学继续教育，推动临床医学发展。
2003 年 12 月，阿斯利康公司宣布与北京大学光华管理学院合作，资助北京大学中国医药经济研究中心，共同培育新一代卫生经济人才。
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Cubicin_V(1) 2010-06-09
克必信简短处方资料 通用名称：注射用达托霉素 商品名称：克必信/CUBICIN 成份 本品主要成份为达托霉素。 规格 0.5g 适应症 金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血 流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联 合抗菌治疗。 在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。 克必信不适用于治疗肺炎。 其他请详见说明书。 用法用量 将 6mg/kg 克必信溶解在 0.9%氯化钠注射液中，以 30 分钟的时程滴注，每 24 小时一次，至 少 2~6 周。克必信的给药次数不得超过每天一次。 成年患者的克必信（注射用达托霉素）推荐剂量
肌酐清除率（CLCR）
剂量方案
≥30ml/min
每 24 小时 6mg/Байду номын сангаасg
<30ml/min，包括血液透析或 CAPD
每 48 小时 6mg/kg
对肾功能不全的患者，应增加对肾功能和 CPK 进行监测的频率。如有可能，在血液透析日 完成血液透析后，再给予克必信。 克必信不得与含右旋糖的稀释液联合使用。 实验室改变: 在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，共有11名（9.2 %）以克必信治疗的患者因治疗 导致CPK>500 U/L，其中4人CPK升高超过10倍ULN。这11名患者中的3人在继续使用克必信 治疗的过程中CPK水平回落到正常范围内，6名患者在随访期内恢复正常值，1名患者在末次 评估时回到基线水平，1人未报告任何随访期数据。3名患者因CPK升高而停用克必信。 其他请详见说明书。 不良反应 按系统器官分类，在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（6mg/kg 克必信）患者最常见的不良 事件（发生率>5%）为感染、胃肠道症状、全身疾病及注射部位情况、呼吸器官、胸部及纵 隔疾病、皮肤和皮下组织症状、肌肉骨骼及结缔组织症状、精神症状、神经系统症状、检查、 血液及淋巴系统疾病、代谢及营养紊乱、血管疾病、肾及泌尿疾病等。 其它请详见说明书。 禁忌 已知对达托霉素和辅料有过敏反应的患者禁用克必信。 注意事项 警告：对于包括克必信在内的几乎所有的抗菌剂，均已报告能够引起艰难梭状芽孢杆菌相关 性肠炎（CDAD），严重程度从轻度腹泻至致命的结肠炎不等。抗菌制剂治疗会改变结肠的 正常菌群，导致艰难梭状芽孢杆菌过度生长。 其它请详见说明书。 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期用药
Cubicin_V(1) 2010-06-09
致畸作用：妊娠期药品安全分级 B 在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究，给药剂量达 75mg/kg（按体表面积计算，此剂 量分别为人用剂量 6mg/kg 的 2 倍和 4 倍） 未见因达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。， 只有在非常必要的情况下才可在妊娠期间使用本品。 哺乳期妇女用药 尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因此哺乳期妇女应慎用克必信。 儿童用药 尚未在 18 岁以下的患者中建立克必信的安全性和有效性。 老年用药 在 cSSSI 和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的 3 期临床研究中，与年龄小于 65 岁的患者相 比，年龄≥65 岁的患者的临床有效率较低。另外，与年龄小于 65 岁的患者相比，在年龄≥65 岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。 药物相互作用 在人体对克必信和其它药物(可能与克必信联合用药或产生重叠毒性)进行了药物相互作用 研究。克必信对氨曲南、华法林和丙磺舒的生物利用度无影响。 其他请详见说明书。 药物过量 药物过量时，建议进行支持治疗以维持肾小球滤过作用。通过血液透析 小时恢复约 15 %）（4 或腹膜透析（48 小时恢复约 11 %），达托霉素能从体内缓慢清除。在进行血液透析的 4 小 时内使用高通量透析膜较低通量膜可以增加清除的药物量。 贮藏 2～8℃（36～46℉）冰箱中原包装保存，避免受热。 包装 一次性使用的 10mL 1 型光亮的西林瓶，1 型橡胶塞和带蓝色拉环的铝帽，0.5g/瓶：每盒 1 瓶 有效期 36 个月 执行标准 JX20070250