抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进
度洛西汀衍生物的设计_合成及抗抑郁活性
66.06 (66.22) 6.71 (6.62) 4.05 (3.95)
66.42 (66.57) 6.62 (6.56) 4.84 (4.79)
61.83 (61.75) 5.88 (5.92) 4.81 (4.90)
65.44 (65.54) 6.22 (6.25) 5.09 (4.98)
63.92 (63.81) 6.63 (6.70) 4.39 (4.50)
通过元素分析、1H NMR、MS 对化合物结构进行了表征, 并进行了初步的药效评价研究。结果表明这些化合物
大部分显示不同程度的抗抑郁活性, 部分化合物抗抑郁有效剂量显著低于度洛西汀, 同等剂量下抗抑郁作用显
著强于度洛西汀, 具有良好的剂量依赖性, 值得进一步研究。
关键词: 抗抑郁药；3-芳氧基-3-芳基丙胺；度洛西汀；5-HT1A 受体
301.2
285.4
1H NMR (400 MHz) δ
(DMSO-d6) 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H, thiophene-5H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H, thiophene-3H), 6.96 (dd, 1H, thiophene-4H), 6.68 (t, 1H, Ph-6H), 6.56 (dd, 2H, Ph-7H), 5.97 (s, 2H, OCH2O), 5.73 (t, 1H, CHO), 2.28 (t, 2H, CH2N), 2.19−2.21 (m, 1H, CH2CH2N), 2.11 (s, 6H, N(CH3)2), 2.06−2.08 (m,1H,CH2CH2N) (DMSO-d6) 7.25 (dd, 1H, thiophene-5H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H, thiophene-3H),
度洛西汀合成工艺的研究
度洛西汀合成工艺的研究作者：邵佳敏来源：《硅谷》2008年第02期[摘要]介绍抑郁症的现状及西汀类药物在抗抑郁药物中的地位，着重介绍5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）度洛西汀。
[关键词]抗抑郁压迫性尿失禁度洛西汀 2-乙酰噻吩中图分类号：R9文献标识码：A 文章编号：1671－7597 (2008) 0120001－02一、度洛西汀的简介及其结构度洛西汀[Duloxetine，化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩）-1-丙胺。
度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。
度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。
二、工艺合成路线（一）2-乙酰噻吩为起始原料先拆分该路线以2一乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，然后经过还原，S-（+）-扁桃酸拆分，得到的胺基醇在氢化钠存在下与1一氟萘缩合，最后经过N-去甲基化得到目标产物。
（二）噻吩和2-氯乙酰氯为原料噻吩和2-氯乙酰氯反应通过傅克酰基化反应得到2-氯乙酰噻吩，然后用氢化硼钠还原成2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇，之后进行氰基取代，3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。
之后3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈经过脂肪酶拆分得到S型的3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。
（S）-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈先用BH3-Me2S还原，再与氯甲酸乙酯反应得到S构型的酰胺乙酯化合物。
然后经过LiAIH4的还原得到（S）-3一甲胺基一1-（2-噻吩）-丙醇，最后在NaH作用下与1一氟萘反应得到度洛西汀。
（三）2-噻吩甲酸为原料合成用2-噻吩甲酸与草酰氯、乙烯基三丁锡反应制得1-（2-噻吩）-丙烯酮，继而与氯化氢加成得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，在手性催化剂氧氮硼杂啶的催化下还原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，再与NaI，MeNH2（四）以噻吩和3-氯丙酰氯为原料合成噻吩和3-氯丙酰氯通过傅克酞基化反应制得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，然后用氢化硼钠还原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，用脂肪酶拆分得到S异构体，再与碘化钠反应，继而与甲胺反应生成（S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩）丙醇，最后与1-氟萘反应得到度洛西汀。
抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得课件
目的和意 义
• 本研究旨在改进度洛西汀的合成工艺，提高其生产效率和降低成本，以便更好地满足临床需求。同时，通过研究合成过程 中的反应条件和机理，为类似药物的合成提供理论依据和技术支持。
研究方法
• 本研究采用文献调研和实验研究相结合的方法，首先通过文献回顾分析了度洛西汀的传统合成工艺及其优缺点， 然后设计新的合成路线并进行实验验证。具体实验过程包括试剂和设备的准备、合成路线的优化、反应条件的 控制等。同时，采用现代分析手段对合成过程中的中间体和产物进行表征和分析，以揭示反应机理和优化条件。
通过对比实验，我们发现新工艺在产品质量、生产效率及成本控制等方面均优于 传统工艺。此外，新工艺在生产过程中使用更少的有机溶剂，降低了对环境的影 响。
研究不足与展望
虽然新工艺在多个方面表现出色，但仍存在 一些不足之处。例如，在某些步骤中，反应 条件还需要进一步优化以提高产率。未来研 究将致力于探索更高效的催化剂和优化反应 条件。
度洛西汀合成工艺改进方 案及实施效果
改进方案的设计与实施
起始原料的优化
我们选择了更稳定的起始原料，有效提高了原料的纯度和稳定性，降低了后续分离纯化的难度。
关键反应条件的改进
通过调整催化剂种类和浓度、反应温度、反应时间等关键反应条件，我们有效地提高了目标产物的收率和纯度。
分离纯化方法的改进 采用更先进的分离纯化方法，如高效液相色谱和旋转蒸发等，减少了杂质和溶剂的残留，提高了产品的 质量和安全性。
目前新工艺的实验规模较小，尚未进行工业 化验证。下一步，我们将扩大实验规模，验
证新工艺在工业化生产中的可行性和优势。 此外，我们还将致力于降低生产成本，进一
步提纯产品，提高产品的市场竞争力。
下一步工作计划
盐酸度洛西汀工艺中类Hofmann-Martius重排产物的确证与产生机制
学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（4）：474 - 482474盐酸度洛西汀工艺中类Hofmann-Martius重排产物的确证与产生机制张可可1，2#，林金生1#，郑乐伟1，王吉超1，李敏1*，沈卫阳2**（1浙江华海药业股份有限公司高等分析技术中心，临海 317024；2中国药科大学理学院，南京 211198）摘 要 对盐酸度洛西汀生产过程中产生的两个类Hofmann-Martius重排产物进行了研究。
通过不同反应条件的考察并结合LC-MS和NMR技术对两个类Hofmann-Martius重排产物进行了结构解析与产生机制的分析。
结果表明：这两个类Hofmann-Martius重排产物为在强酸性条件下，度洛西汀中萘酚醚键发生断裂产生一个萘酚中间态和一个烷基噻吩正离子中间态，接着烷基噻吩正离子会分别与萘酚中间态在邻位和对位发生亲核取代而产生的一对同分异构体，二者的产生与强酸性和质子性溶剂环境有关，因而在盐酸度洛西汀的生产过程中要有效控制度洛西汀成盐过程中的pH至3 ~ 7以及保持反应温度低于50 ℃，并结合溶剂筛选实验最终得到合适的非质子性结晶溶剂丙酮，以避免这两种同分异构体杂质的产生。
关键词盐酸度洛西汀；类Hofmann-Martius重排；LC-MS；机制研究中图分类号R917 文献标志码 A 文章编号1000 -5048（2023）04 -0474 -09doi：10.11665/j.issn.1000 -5048.2023022102引用本文张可可，林金生，郑乐伟，等.盐酸度洛西汀工艺中类Hofmann-Martius重排产物的确证与产生机制［J］.中国药科大学学报，2023，54（4）：474–482.Cite this article as：ZHANG Keke，LIN Jinsheng，ZHENG Lewei，et al. Structural elucidation and mechanism study for Hofmann-Martius-like rearrangement products in duloxetine hydrochloride under the process condition［J］.J China Pharm Univ，2023，54（4）：474–482.Structural elucidation and mechanism study for Hofmann-Martius-like rear⁃rangement products in duloxetine hydrochloride under the process condition ZHANG Keke1,2#, LIN Jinsheng1#, ZHENG Lewei1, WANG Jichao1, LI Min1*, SHEN Weiyang2**1Center of Excellence For Modern Analytical Technologies, Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd., Linhai 317024;2School of Science, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198,ChinaAbstract Two Hofmann-Martius-like rearrangement products generated in the production of duloxetine hydro⁃chloride were studied.The structures and generation mechanism of the two Hofmann-Martius rearrangement products were analyzed by LC-MS and NMR. The results showed that under the acidic conditions, the naphthol ether bond of duloxetine would break down and the intermediates of naphthol and the alkyl thiophene cation was generated; the two Hofmann-Martius-like rearrangement products were proven to be a pair of isomers produced by nucleophilic substitution between the naphthol intermediate state and the alkyl thiophene cation intermediate state at the ortho or the para position, respectively. The production of two isomers was related to the strong acidic and protic solvent environment.Therefore, in the salting process of duloxetine hydrochloride, the pH value should be controlled in the range of 3-7 and temperature should be maintained below 50 °C, as well as the non⁃protic solvent acetone is chosen to avoid generation of the two isomers.Key words duloxetine hydrochloride; Hofmann-Martius-like rearrangement; LC-MS; mechanism study#ZHANG Keke and LIN Jinsheng contributed equally to this work收稿日期2023-02-22 通信作者*Tel：188****1863E-mail：minli@**Tel：180****7399E-mail：shenweiyang@#张可可和林金生为共同第一作者第 54 卷第 4 期张可可，等：盐酸度洛西汀工艺中类Hofmann-Martius重排产物的确证与产生机制抑郁症是一种常见且对人类身心健康有着严重危害的精神类疾病。
度洛西汀合成工艺的研究
鬓 黯 VA 纂
自然 科学
度洛西汀合成工艺 的研究
召佳敏 体 ( 宁波大学 浙江 宁波 315211)
[摘 要〕 介绍抑郁症的现状及西汀类药物在抗抑郁药物中的地位，着重介绍5书T和N E再摄取抑制剂 (SN ) 度洛西汀。 RI 〔 关键词〕 抗抑郁 压迫性尿失禁 度洛西汀 2一 乙酸唾吩 中图分类号: R g 文献标识码: A 文章编号: 1671一7597 (2008) 0120001一02
丙睛经过脂肪酶拆分得到5型的3一 经基一 2一 3一( 唾吩) 一 丙睛。 (5 ) 经基一 2一 3一( 唾吩) 一 丙腊先用B 3一eZS还原，再与氯甲酸乙酷反应 H M 得到5构型的酞胺乙酷化合物。然后经过LI IH 的还原得到 ( 5 A 4 ) 3一甲胺基一1一( 2一 唾吩) 一 丙醇，最后在N 作用下与1一氟蔡反应 H a 得到度洛西汀。 ( 三) 2一 唾盼甲酸为原料合成 用2一 唾吩甲酸与草酞氯、乙烯基三丁锡反应制得1一( 一 2 唾吩) 丙烯酮，继而与氯化氢加成得3一 1一( 2一 氯一 唾吩) 一 丙酮，在手性催 化剂氧氮硼杂淀的催化下还原成3一 1一( 2一 氯一 唆吩) 一 丙醇，再与
Na l ，M 裕12 e
(四) 以 唾盼和3一 氮丙酞氯为原料 合成
咪吩和3一 氯丙酞氯通过傅克酞基化反应制得3一 1一( 2一 氯一 咪吩) 一 丙酮，然后用氢化硼钠还原成3一 1一(2一 氯一 唾吩) 一 丙醇，用脂肪酶
拆分得到 5异构体， 再与 碘化钠反应， 继而与甲 胺反应生成 (5 一 ) 3甲胺基一 2一 1一〔 噬吩) 丙醇，最后与1一 氟蔡反应得到度洛西汀。
该方法有价格昂贵的乙 烯基三丁锡和手性催化剂氧氮硼杂睫， 导 致生 产成本高，不 适合工业化生产，总收率为1 . 2% 1 。 4. 以唾盼和3一 氯丙酞氯为原料合成 该方法反应条件温和，所用脂肪酶易回收，可多次使用，且拆 分后的化合物值高。不足之处是3一 1一( 2一 氯一 唆吩基) 一 丙酮是原料 唾吩和3一 氯丙酞氯反应制得， 此步收率只有39 ，总收率为6. 8% % 。 5. 先形成肿胺化合物的合成路线 先形成肿胺化合物，就避免了在最后一步脱甲基化需要强碱性 环境，且释放出致癌的氯甲烷。 (二) 推荐工艺合成路线 通过综合比较并经分析后，我们认为以 乙酞唾吩为原料，经 2一 过五步反应，合成了光学活性的 ( ) 一( ) 一 s + 度洛西汀，总收率为 13 2% ，光学纯度为7 . 9 。在度洛西汀合成路线中，中间体3一 4 % 二甲 胺基一 2一 1一( 唾吩基) 一 丙醉的合成以硼氢化钾代替硼氢化钠，降 1一 低了成本，并且综合考虑投料比和反应温度，使该步还原反应几乎 达到定量。在 ( ) 一( ) 一 s + 度洛西汀的合成中，用价格便宜的氯甲 酸苯酷选择性地去除一个甲 基，降低了成本。详细考察了氯甲酸苯 醋的用量和反应时间，选择性地合成了目 标化合物。同时还尝试了 用甲胺盐酸盐与原料直接进行曼尼希反应，从而避免N 去甲基化的 一
盐酸度洛西汀
盐酸度洛西汀的合成无机化学282070301003 杲婷1. 前言盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride) ,化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(图1)，商品名为‘Cymbalta’。
盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品，化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲合力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁症治疗的一大进步。
它由美国Eli Lilly 制药公司生产，2002年9月经美国FDA 批准治疗重型抑郁症[1]。
CH3.HCl图1 盐酸度洛西汀结构式2. 度洛西汀的逆合成分析2.1 逆合成分析1首先，在度洛西汀的醚氧键处进行切断，得到1-氟萘和(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；再在胺基处进行1,1-切断，得到甲胺和(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；然后将(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转换为消旋体；再将羟基变为羰基；最后，根据傅-克反应将3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇切断为噻吩和3-氯丙酰氯，具体切断过程如图2。
F+CH3NH2+SClOHFGI SClOS+ClO图2 逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中间体，所以对其进行切断。
首先将甲氨基中的甲基转化为酯基；然后在酰胺处切断得到氯甲酸乙酯和(S)-3-氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；再将氨基转化为氰基，氰基转化为卤原子，羟基转化为羰基；最后同样根据傅-克反应得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。
NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGI SCNOHFGIS ClOHFGI S ClOS+Cl ClO图3 逆合成分析22.3 逆合成分析3首先，在度洛西汀的醚氧键处进行切断，得到1-氟萘和(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；再将(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转化为消旋体3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；然后添加官能团酯基，羟基转化为羰基；最后根据Mannich 反应，将3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮切断为2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基苄氨。
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进
Thank you！
m.p.76～77 ℃, [α ]20D = -6.99°( c = 1 ,MeOH)
(文献[1]
值:m.p.78～80
℃,[α
]
20 D
=
-
7.6°(
c
= 1 MeOH) ) 。
1.2.4 ( S ) -( + ) -N , N-二甲基-3-(1-萘氧基)3-(2-噻吩基) 丙胺草酸盐(6) 的制备
℃,[α ]20D = + 84°( c = 1 ,MeOH) , e.e.
% =95 %) 。
IR(KBr),ν,cm-1:
3425(NH);1699(C=C); 1650 (C=C) ;1579(NH) ; 1237 (C—O) ;1097 (C—N) ; 791; 774 ; 705。
生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。
但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、 收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到 光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分, 成本高、不适宜工业生产。
本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化 了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合 成路线如下所示。
这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易 发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让 它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形 成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一 对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子 的自然界取得的纯的光活D-碱反应：
度洛西汀的不对称合成研究进展
度洛西汀的不对称合成研究进展阴彩霞 刘东志 周雪琴 李爱军*(天津大学化工学院 天津 300072)摘 要盐酸度洛西汀是5-羟色氨和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是第三代抗抑郁药。
本文综述了近年来度洛西汀的不对称合成研究的进展，并评述了其优缺点。
关键词：抗抑郁药物 度洛西汀 5-羟色氨 去甲肾上腺素 不对称合成Progresses on the Asymmetric Synthesis of DuloxetineYin Caixia, Liu Dongzhi, Zhou Xueqin, Li Aijun*(School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072)Abstract As the third generation of antidepressants, duloxetine hydrochloride inhibits uptake of both serotonin and norepinephrine. Asymmetric synthetic methods of duloxetine are reviewed and their advantages and disadvantages described in this paper.Key words Antidepressants, Duloxetine, Serotonin, Norepinephrine, Asymmetric synthesis盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3- (2-噻吩基)-1-丙氨(图式1)，商品名为‘Cymbalta’，是由美国Eli Lilly公司开发的5-羟色氨及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，2002年9月美国FDA批准用于成人重度抑郁症的治疗。
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先分别240mL 2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液,再用 240mL 1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水 洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥过夜。 次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物 中加入200 mL1 ,2-丙二醇,将1618 g 氢氧化钠溶于 50mL 蒸馏水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加热 回流3h ,停止反应,冷却至室温。 用稀盐酸水溶液调节pH为3左右,室温下搅拌反应1h ,180 mL正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节pH为10 左 右,300 mL 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。
1.2.4
( S ) -( + ) -N , N-二甲基 二甲基-3-(1-萘氧基 萘氧基)二甲基 萘氧基 3-(2-噻吩基 丙胺草酸盐 的制备 噻吩基) 噻吩基 丙胺草酸盐(6)
在250 mL 三颈瓶中加入9.99g (0.054 mol)化 合物(5)和50mL精制的二甲亚砜,溶解后,加入 2.6 g(0.108 mol) 氢化钠,升温到60℃,剧烈搅 拌0.5h至反应液澄清。加入1.73 g (0.011 mol) 苯甲酸钾,60℃下搅拌20 min ,滴加1.184 g (0.081mol) 1-氟萘,滴毕,保持温度60 ℃反应 8 h。
将反应液倒入80 mL 冷水中,用稀盐酸调节pH为4 , 用150 mL 正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化 钠水溶液调节pH为12 ,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱 和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过 夜。
滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约50 mL,加入8.17 g (0.065 mol) 草酸,有白色沉淀生成,加热回流 0.5h ,冷却至室温,冷冻放置4h。 抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得17.0 g 白色粉末状固 体, 收率78.7 %。 M.p.156-157.5℃,[α]20D=+10113°(c=1,MeOH)(文 献[1]值:M.p.156～15715 ℃, [α]20D =+105134°(c =1,MeOH)) 。
这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易 发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让 它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形 成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一 对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子 的自然界取得的纯的光活D-碱反应：
ⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后 用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和 L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有 一个容易发生反应的基团，都可进行拆分， 但最普遍使用的是酸碱基团。 经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光 活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然 界的光活性酸碱称为拆分剂。
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进
演讲人： 唐立明 指导老师：关丽萍
何晓强 (荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门 448000） 化学试剂,2010 ,32 (3) ,266～268
主要内容
1、摘要 2、合成部分 3、合成原理 4、实验部分 5、结果与讨论
1 摘要
以2-乙酰噻吩为起始原料,经5 步反应制得抗 抑郁症药物度洛西汀。 目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS 和IR 确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。 总收率12.11 % ,光学纯度96.17 %。本方法 优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。
S O N H CH3
5 结果与讨论
2.1 本研究在文献[426 ]的基础上对度洛西汀的合成工艺进 行了改进,以2-乙酸噻吩为原料,经过5 步反应,合成了光学活 性的( S )-( + )-度洛西汀,改进后的总收率提高到12.1 % ,光 学纯度为96.7 % ,具有较高的工业化价值,对降低度洛西汀的 生产成本具有重要意义。 2.2 在合成化合物3 时,将文献[ 6 ]中的反应溶剂由乙醇改为 异丙醇,减少了产物的溶解;在22乙酰噻吩的浓度为3.96 mol/ L 时,将原料2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛物质的量 比由1∶1.25∶115 调整为1∶1.3∶2 ,反应时间为6 h。反应 收率由73 %提高到91.7 %。
1.2
1.2.1 2 1 的制备
实验方法
3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-) 2-乙酰噻吩(2) 16.8g(0.21 mol) 二甲胺 盐酸盐、9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三 颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为3～4 ,控温在78 ℃,加热回流6h。 停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色, 得32.0g白色晶体。收率91.7 % ,m.p180～181 ℃(文献[6]值:收率 73 % ,m.p.182～184 ℃) 。
但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、 收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到 光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分, 成本高、不适宜工业生产。 本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化 了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合 成路线如下所示。
3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理
S CH3 HO N CH 3 NaH
S O N CH 3 CH 3
S F S O N CH 3 CH 3 O CH 3 N CH 3
化合物1的合成机理
第一步：
S S O O H3C N CH3 + Cl O O Ph
O O N H3C CH3 Ph
抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4 g 白色针状晶体。 固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L氢 氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙醚萃取,用无 水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28 g 白色晶体, 收率46.0 %。 m.p.76～77 ℃, [α]20D = -6.99°( c = 1 ,MeOH) (文献[1] 值:m.p.78～80 ℃,[α] D20 = 7.6°( c = 1 MeOH) ) 。
次日减压蒸除溶剂,加入5.28 g(0.042 mol) 草酸,有白色沉淀产生,加热回流0.5 h ,冷却 至室温,冷冻放置4 h。 抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得略带棕红色粉 末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两 次,得6.26 g 白色粉末状固体,收率38.6 %。 M.p.149.5～151.5 ℃.
2
1、相关介绍：
合成部分
度洛西汀(Duloxetine ,商品名Cymbaita ,1)， 化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳 为两条：
Deeter路线[1-3] 是以2-乙酰噻吩为起始原料, 与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还 原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟 萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。 Wheeler 路线[4-5] 主要是合成3-氯-1-(2-噻 吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原 子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合, 生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。
甲基- (1)1.2.5 ( S )-( + )-N-甲基-3-(1-萘氧基 (2-噻吩基) 丙胺草酸盐(1) )-3-(2-噻吩基) 丙胺草酸盐(1) 的制备
将16.8 g (0.042 mol) 化合物(6) 溶于200 mL 2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液中,用精制过的 300mL 甲苯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶 剂,转移至500mL三颈瓶中,加热流,0.5 h 内滴加 7.87g (0.050 mol)氯甲酸苯酯,滴毕保持回流1h , 停止反应,冷却至室温。
1.2.2 2 2
3-二甲胺基- (2-噻吩基) 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备 丙醇(4)的制备 (4)
在500 mL三颈瓶中加入30.8g(0.14 mol) 化合物(3), 200 mL甲醇和50 mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215 mol/L氢氧化 钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol) 硼氢化钾,控制温度在38℃左右,反应12h。 减压蒸除甲醇,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸 除乙醚,得24.5 g 白色晶体,收率94.5%。 m.p.71～72℃(文献[6]值:72～74℃) 。
[α]20D = + 78.1°, e.e. % =96.7 % ( c = 1 , MeOH) ( 文献[1] 值: m.p.149 ～150 ℃,[α]20D = + 84°( c = 1 ,MeOH) , e.e. % =95 %) 。
IR(KBr),ν,cm-1: 3425(NH);1699(C=C); 1650 (C=C) ;1579(NH) ; 1237 (C—O) ;1097 (C—N) ; 791; 774 ; 705。 MS( EI) ,m/z : 297(M+ ,0.22) ; 187(1) ,154(6), 144(21) ,115(8), 110(3) ,97(1) ,44 (100) 。 1HNMR (DMSO2d6), δ:2133(m,2H,CH2CN); 2161 (s,3H ,NCH3) ; 3.11 (m ,2H ,CH2N) ; 6106 (m ,1H ,ArCH) ; 6199～7155(m,10H ,Ar—H) 。
中间产物
第二步：
S S O H3C N O O CH3 Ph Cl O N CH3
O O Ph
化合物7
第三步：
S O H 3C N
O O Ph
COOH COOH
S O N H CH3 COOH COOH
化合物7
4
实验部分
1.1 主要仪器与试剂 MP 500D 型显微熔点测定仪；IFS255 红外光 谱仪；GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪;SSQ710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电 泳仪. 2-乙酰噻吩(工业级) ;其他试剂均为化学纯。