固有免疫系统及其组成细胞
医学免疫学-第14章固有免疫系统及其介导的免疫应答
• 皮肤（2M2）：毛囊相对薄 弱，易招致细菌感染，烧伤 患者易感染。
• 黏膜（400M2）：上皮组织 多为单层结构，缺乏角化， 机械屏障作用比皮肤弱。一 定程度的腹泻、尿频或咳嗽 具有自我保护意义。
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• 菌群失调：正常菌群可对局部细菌的生长产生拮抗作用，临床 不适当地大量和长期应用广谱抗生素，可因消化道正常菌群被 杀伤或抑制，致使耐药性金黄色葡萄球菌和白色念珠菌等大量 生长，引发葡萄球菌性肠炎和白色念珠菌性肠炎。
• 体内屏障 – 血脑屏障 – 血胎屏障
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• 物理屏障 – 机械屏障 – 皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗等
• 化学屏障 – 乳酸（汗腺）、不饱和脂肪酸（皮脂腺）、胃酸（胃液） – 呼吸道和消化道中的溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白、补体等。
• 微生物屏障 – 皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制 厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。 – 应用抗生素不当可致菌群失调。
• 功能： – 病原体的识别和清除； –陈旧细胞和凋亡细胞的清除。
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Toll样受体（Toll-like receptors TLR）
• Toll样受体是参与非特异性免疫的一类分子，是单个的跨膜 蛋白，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微 生物突破机体的物理屏障如皮肤粘膜时，TLR可以识别它们 并产生免疫应答。
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机体免疫应答的类型
外源蛋白
细菌
病毒
寄生虫
真菌
固有免疫
Innate Immunity - 与生俱来，普遍性 - 早期迅速应答，非特异性 - 抗感染的第一道防线
获得性免疫 Adaptive Immunity - 后天获得，个体差异性 - 后期，特异性，记忆性 - 抗感染的第二道防线
固有免疫系统及其应答 2
天然免疫系统—— “免疫军”的常规部队
Elie Metchnikoff 1845-1916 Nobel Prize in 1908
第一节 组织屏障及其作用
1、皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 物理屏障(机械阻挡、纤毛运动) 化学屏障（分泌杀菌物质） 微生物屏障（菌群拮抗作用）
2、体内屏障 血-脑屏障（软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶
质细胞） 血胎屏障（母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜）
第二节 固有免疫细胞
1、吞噬细胞
中性粒细胞（野战细胞） 单核吞噬细胞（常住边防细胞）
杀伤 肿瘤细胞
其它因子 前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子
病原菌的吞噬与杀伤
识别
吞噬
消化
N
吞噬细胞通过调理素受体和特征受体识别细菌（左），随之 细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体（中），与溶酶体 结合为吞噬溶酶体{右}，其中的细菌随后被消化。
Natural Killer cells (NK 细胞)
➢一、补体系 统
补体(complement)是最为重要的—类天然免 疫分子。在机体早期抗感染免疫应答中具有十分 重要的意义。当病原体特异性抗体产生后，侵人 体内的病原体与相应抗体结合后,可激活补体， 形成MAC ，产生溶菌和促进病原体清除等抗感 染免疫效应。
➢二、细胞因子
➢介导趋化作用的细胞因子 ➢介导炎症反应的细胞因子 ➢介导抗肿瘤作用的细胞因子 ➢介导抗病毒作用的细胞因子
两 种 NKCR 的 不 同 功 能
免疫学4-免疫组织和器官
淋巴结与脾脏的免疫学功能
成熟T 成熟T、B细胞定居的场所； 细胞定居的场所； 过滤和清除异物； 过滤和清除异物； 免疫应答产生的场所： 免疫应答产生的场所：淋巴结针对来自淋 巴液的抗原；脾脏针对来自血液的抗原； 巴液的抗原；脾脏针对来自血液的抗原； 参与淋巴细胞再循环； 参与淋巴细胞再循环； 脾脏具有合成某些生物活性物质的功能。 脾脏具有合成某些生物活性物质的功能。
胸腺微环境与T 胸腺微环境与T细胞分化示意图
T细胞在胸腺内的发育过程
胸腺细胞在分化成熟过程中阳性选择与阴性选择 1）阳性选择：是指发育中的胸腺细胞表达的 阳性选择： TCR同自身 TCR同自身MHC分子结合，使得能够识别自身MHC 同自身MHC分子结合 使得能够识别自身MHC 分子结合， 分子的胸腺细胞存活继续发育的过程。通过此选择， 分子的胸腺细胞存活继续发育的过程。通过此选择， 保证成熟T细胞对MHC分子 分子保证成熟T细胞对MHC分子-抗原肽复合体发生应 阳性选择（ selection）决定T 答。阳性选择（positive selection）决定T细胞对抗 原肽应答的MHC限制性 限制性。 原肽应答的MHC限制性。 2）阴性选择：阴性选择（negative selection） 阴性选择：阴性选择（ selection） 细胞在胸腺内发育过程中表达识别自身抗原 在胸腺内发育过程中表达识别自身抗原的 指T细胞在胸腺内发育过程中表达识别自身抗原的 TCR 与自身抗原结合后凋亡或无能，即自身反应 与自身抗原结合后凋亡或无能， 性T细胞克隆的清除或无反应性的过程。阴性选择 细胞克隆的清除或无反应性的过程。 决定T细胞对自身抗原的免疫耐受。 决定T细胞对自身抗原的免疫耐受。
胸腺基质细胞 微环境构成 细胞外基质成分
免疫学原理-第04章 固有免疫细胞 课堂1
第三节 其它固有免疫细胞
树突状细胞(dendritic 一、树突状细胞(dendritic cell, DC)
广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量较少， 广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量较少， 无特异性表面分子标志； 无特异性表面分子标志；
第三节 其它固有免疫细胞
树突状细胞(dendritic 一、树突状细胞(dendritic cell, DC)
固有免疫细胞：固有免疫中的细胞组分。 固有免疫细胞：固有免疫中的细胞组分。 主要包括：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、 主要包括：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、 细胞 肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞以及NK 肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞以及NK T细胞、γδT细胞和B1细胞等。 B1细胞等 细胞、γδT细胞和B1细胞等。
中性粒细胞( 二、中性粒细胞(neutrophils)
来源于骨髓的髓样干细胞， 来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血 中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白 是白细胞中数量最多的一种， 细胞总数的50％～ ％，总数达到5 细胞总数的50％～70％，总数达到5×1010。而骨 ％～70％，总数达到 髓的储备量多达1 髓的储备量多达1×1012。 具有寿命短， 具有寿命短， 更新快的特点。 更新快的特点。
吞噬细胞(phagocyte) 第一节 吞噬细胞
大吞噬细胞 即单核—吞噬细胞系统(mononuclear 即单核—吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system,MPS)，包括血液中的单核细胞(monocyte) system,MPS)，包括血液中的单核细胞(monocyte) 和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞 (macrophage,MΦ)。 (macrophage,MΦ)。 小吞噬细胞 主要指血液中的中性粒细胞(neutrophil) 主要指血液中的中性粒细胞(neutrophil)。 (neutrophil)。
14. 固有免疫系统
（二）NK细胞表面识别非MHC I类分子配体的杀 伤活化受体
具有自然细胞毒作用的受体，通常在KIR/KLR丧失识别 自我能力时发挥作用
1、NKG2D：识别的配体是MHC I类链相关的A／B分 子:MICA和MICB； MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵 巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在 正常组织细胞表面缺失。 2、自然细胞毒性受体（NCR），NK细胞表面特有标志 （1）NKp46和NKp30、 NKp44 识别的配体目前还不十分清楚；
中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点 1. 无需激活即能够发挥强大杀菌作用，有MPO 杀菌系统。 2. 中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。 3. 无抗原提呈作用。
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2. 巨噬细胞（marophage）Mo–Mф 单核不断进入血液，之后移行至全身各
器官组织，发育成熟为 Mф，寿命长 表达模式识别受体、FcγR、CR、CKR 吞噬、杀菌能力强
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NK细胞作用 NK细胞可杀伤“丢失自我（self-missing）”的靶细胞
2011年诺贝尔医学奖
表彰他们在先天免疫激活的研究中的发现；
发现模式识别受体及其功能，揭示了固有免疫的识别特异性
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模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）
概念：指单核/ M和DC等固有免 疫细胞或有核细胞表面或胞内器室 膜上能够识别病原体及其产物、或 宿主凋亡细胞、衰老细胞表面某些 共有特定分子结构的受体。
1)氧依赖性杀菌系统：反应性氧中间物(ROIs)系统 反应性氮中间物(RNIs)系统
2）氧非依赖性杀菌系统： 乳酸堆积，酸性PH 溶菌酶
防御素
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3)消化和清除
医学免疫学 10 固有免疫
10 固有免疫一.名词解释1.固有免疫：1)又称天然免疫，是生物在长期种系发生和进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。
2)特点：个体出生即具备，受遗传控制，作用范围广，并非针对特定抗原，是机体抗感染第一道防线，同时还参与机体适应性免疫应答，在机体防御机制中意义重大。
2.PAMP：1）病原相关分子模式。
2）在进化过程中，固有免疫系统形成了一种识别病原微生物及其产物的保守结构的方式，这种保守结构称为病原相关分子模式。
3）宿主通过PRR对其识别区分自己与非己。
4）PAMP特点：a.病原微生物特有b.分子组成和构型高度保守且为生存必需c.许多微生物共有，为宿主固有免疫细胞泛特异性识别分子基础。
3.PRR：1）模式识别受体。
2）是一类表达于固有免疫细胞表面或胞质的能够识别并结合PAMP的受体分子。
3）PRR特点：较少多样性；非克隆性表达；可识别一种或多种PAMP。
4）分为膜型PRR、可溶性PRR、细胞质型PRR。
5）PRR与PAMP结合后无需细胞增殖，即介导快速的生物学反应。
二.基本概念1.Toll样受体：研究最多的PRR。
2.固有免疫系统组成：屏障结构、固有免疫分子、固有免疫细胞。
3.屏障结构：物理屏障：皮肤和呼吸道黏膜、泪液、唾液、尿液冲洗。
化学屏障：皮脂、汗、胃酸。
生物屏障：寄生正常菌群。
疾病：菌群失调症，机会性感染（无害变有害）。
局部屏障：各种屏障结构。
4.固有免疫分子：补体系统、抗微生物肽、溶菌酶、细胞因子、急性期蛋白、天然抗体。
抗微生物肽：缺乏特异性免疫功能生物的重要防御成分。
溶菌酶：溶解G+菌，即革兰阳性菌。
机制：破坏细胞壁。
对G-菌：抗体先破坏LPS和脂蛋白，再由溶菌酶起作用。
血液中天然抗体：IgM、IgG。
重要急性期蛋白：C-反应蛋白。
5.固有免疫细胞：吞噬细胞（中性粒细胞+巨噬细胞）、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞、树突状细胞（DC）、嗜酸性粒细胞（E）嗜碱性粒细胞（B）肥大细胞NK细胞：来源：骨髓造血干细胞。
1_免疫学重点
第一章免疫学概论1.免疫系统的组成免疫器官免疫细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺脾脏T淋巴细胞TCR 免疫球蛋白骨髓淋巴结B淋巴细胞BCR 补体黏膜相关淋巴组织吞噬细胞（单中巨）CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织树突状细胞黏附分子NK细胞MHC分子NKT细胞细胞因子受体其他（嗜酸性和嗜碱性）2.免疫的功能：免疫防御、免疫监视、免疫自稳3.免疫应答分为：固有免疫、适应性免疫4.固有免疫与适应性免疫比较固有免疫适应性免疫获得形式固有性（或先天性）后天获得抗原参与无需抗原激发需抗原激发发挥作用时相早期，快速（数分钟至4天）4-5天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体T细胞受体、B细胞受体免疫记忆无有，产生记忆细胞参与成分抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子T细胞（细胞免疫-效应T细胞等）吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞B细胞（体液免疫-抗体）5.Burnet克隆学说，淋巴细胞的克隆选择过程大致包括四个阶段:①淋巴干细胞分化为多种多样的淋巴细胞克隆。
②未成熟淋巴细胞结合自身抗原后被克隆清除，诱导自身免疫耐受。
③成熟细胞识别外来抗原发生活化和增值。
④受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞并清除抗原。
第二章免疫器官和组织1.中枢免疫器官概念：或称初级淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。
人和其他哺乳类动物包括骨髓和胸腺。
2.外周免疫器官概念：或称次级淋巴器官，是成熟淋巴细胞（T细胞、B细胞）定居的场所，也是淋巴细胞对外来抗原产生免疫应答的主要部位。
包括：淋巴结、脾和位于胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜相关淋巴组织等。
3.黏膜相关淋巴组织（MALT）主要包括：肠相关淋巴组织、鼻相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织等。
4.派尔集合淋巴（PP）:肠黏膜免疫应答的重要部位5.肠粘膜M细胞功能：M细胞可通过吸附、胞饮或内吞摄入抗原，以囊泡形式转运并传递给与Mφ或DC，进入PP，激活T、B细胞，从而发生免疫应答。
6.淋巴细胞再循环重要途径：①淋巴细胞经HEV离开血液循环进入淋巴结相应区域内定居，并通过输出淋巴管、胸导管返回血循环。
医学免疫学：固有免疫细胞
功能
TCR的多样性低、识别谱窄，
识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原不
受MHC的限制，是固有免疫细胞
细胞毒
病毒、寄生虫感染和肿瘤细胞在相应的的 抗原或细胞因子的作用下活化分泌穿孔素
免疫调节 诱导Th2分化主要是IL-4、诱导IgE类别
转换，
诱导Th1分化主要是IL-12和干扰素，分 泌趋化因子
五、嗜酸性粒细胞 抗寄生虫免疫
单核-巨噬细胞 中性粒细胞 酸性粒细胞 碱性粒细胞 红细胞 血小板
一、单核吞噬细胞
单核细胞（血液）
巨噬细胞（组织）
功能
识别与清除病原体 杀伤肿瘤和病毒感染细胞 参与和促进炎症反应 加工、提呈抗原 免疫调节
（一）识别与清除病原体
模式识别受体（PRR）
病原相关分子模式（PAMP）
1.
甘露糖受体（MR） 和病原体上面甘露糖、
CD94 CD94/NKG2
ITIM
CD94/NKG2A
ITAM
DAP12
ITIM
ITAM
CD94/NKG2C/DAP12
（3）NKG2D 与DAP10形成复合物，DAP10含ITAM 识别MICA、MICB后，传入激活信号
（4）自然细胞毒性受体（NCR）
NKP46/CD3 、 NKP30/CD3 NKP44/DAP12
胞内段含ITIM 传入抑制信号
KIR2DS KIR3DS
与DAP12形成复合物 DAP12含ITAM，传激活信号
（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
CD94/NKG2A 含ITIM，传抑制信号
CD94/NKG2C 与DAP12结合，传激活信号
KIR2DL
KIR2DS/DAP12
第十四章 固有免疫应答
2.巨噬细胞的主要生物学功能
(3)杀伤靶细胞 (4)加工提呈抗原
(5)免疫调节作用
TNF TNF
Nitric Oxide
F IN (
二、树突状细胞 (dendritic cell,DC)
(一)DC根据分布或分化程度的不同而命名 表皮、胃肠上皮 实质器官结缔组织 外周免疫器官胸腺依赖区 胸腺髓质区 外周免疫器官淋巴滤泡区 分化程补体系统、急性期蛋白、细 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、γδT δT 细胞、 、NK细胞、 、NKT细胞、 、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。
第一节
固有免疫应答的组织屏障作用
并指树突状细胞
滤泡状树突状细胞
成熟/未成熟DC
(一)DC根据分布或分化程度的不同而命名
抗原 未成熟 熟DC 摄取、加工抗 原能力强 成熟DC
高表达 达MHC II和协 同刺激分子
未成熟 熟DC膜表面受体
成熟DC膜表面受体
未成熟DC摄取加工处理抗原 能力强，而提呈抗原激发特异性 免疫应答能力弱。
成熟DC摄取加工处理抗原 能力弱，而提呈抗原激发 特异性免疫应答能力强。
共有的特定分子结构的受体。
模式识别受体的分类
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体
膜型PRR 模式识别受体（ （PRR） 分泌型PRR
甘露糖结合凝集素 C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白
膜型PRR
甘露糖受体（mannose receptor,MR）
甘露糖、岩藻糖残基 清道夫受体（scavenger receptor,SR) LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、Ac-LDL Toll样受体（Toll like receptor,TLR） 人TLR家族包括11个成员，可分为两类，表达于细胞 膜上的和表达于胞内器官和内体/吞噬溶酶体膜上的。 TLR2: G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖 TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60
医学免疫学第9章-固有免疫
黏附分子及其趋化因子发挥重要作用。
②识别、清除病原体等抗原性异物 A、吞噬细胞对病原体等抗原性异物的识别 通过受体识别，不同于TCR/BCR的识别！
调理性受体 FcR
CR
Fc(IC) C3b/C4b(IC)
非调理性受体：模式识别受体（PRR）
调理作用
病原相关分子模式
B、吞噬细胞对病原体等抗原性异物的吞噬与杀伤 杀菌：吞噬体内，氧依赖性和氧非依赖性系统发挥作用 消化和清除：吞噬溶酶体内多种水解酶的作用 结果 大部分降解后吐出胞外 小部分被Mf处理成具免疫原性的小分子肽段
（2）噬碱粒细胞、肥大细胞：参与Ⅰ型超敏反应。
第二节 固有免疫识别
模式识别理论：
• 1. PAMPs是病原体相关的外源性危险信号 • 病原相关分子模式（PAMP）：一类或一群特
定病原生物（及其产物）共有的某些非特异性、 高度保守且对其生存和致病必要的分子结构， 其可被非特异性免疫细胞所识别。
为病原微生物所特有，生存和致病性所必须， 是宿主泛特异性识别的分子基础
• Innate immunity is the initial response to microbes that prevents infection of the host and, in many instances, can eliminate the microbes.
• 固有免疫的效应机制常用于是清除病原微生物， 甚至体现在适应性免疫应答中，
第一节 固有免疫系统的组成
一、固有免疫屏障是机体抵御微生物入侵的防线 1、皮肤黏膜屏障 （1）物理屏障 皮肤物理屏障 黏膜物理屏障 ( 2) 化学屏障 （3）生物学屏障 2、血-脑屏障 3、血-胎屏障
二、固有免疫分子是发挥抑菌、杀菌、启动和参与 免疫应答的效应分子