SMN基因诊断小儿脊髓性肌萎缩症
SMN基因诊断小儿脊髓性肌萎缩症
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｎｏ—ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ ｏｌｉｇｏｄｏｎｔｉａ ｗｅｒｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ａｎｄ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ ，ｔｈｅｎ ｗｅｒｅ ｔａｋｅｎ ｂｙ ｐａｎｏｒａｍｉｃ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈ ｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ａｌｌ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ．Ｓｏｍｅ ｏｆ ｔｈｅｍ ｈａｄ ｆａｍｉｌｙ ｈｉｓｔｏｒｙ，ｗｈｉｌｅ ｏｔｈｅｒｓ ｄｉｄｎ ｔ ｈａｖｅ．Ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ，ｓｏｍｅ ａｇｅｎｅｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ｏｂｖｉｏｕｓ ａｂｎｏｒｍｉｔｙ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｔｅｅｔｈ．Ｔｈ ｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｃａｎ ｂｅ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ａｓ ａｎ ａｕｔｏｓｏｍｅｄｏｍｉｎａｎｔ ｍａｉｎｌｙ ａｎｄ ａ ａｎｃｅｓｔｒｙ ｗｉｔｈ ａｎ— ｔｏｓｏｍｅ—ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｔｅｅｔｈ ａｇｅｎｅｓｉｓ ｍａｉｌｙ ｉｓ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔ ｈ ｅ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｔ ａｐｐｅａｒａｎｃｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｈｅ ｄｅｌｅｔｅｄ ｔｏｏｔｈ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｃｒｏｗｎ ｓｈａｐｅ． Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｔｅｅｔｈ ａｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｒａ ｌ ｈｅａＪｔｈ ａｎｄ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ． Ｍ ｅＳＨ ｔｏｏｔｈ ｌｏｓｓ／ｌｏｎｇｅｎｉｔａｌ；ｔｏ ｔｈ ｌｏｓｓ／ｇｅｎｅｔｉｃｓ；ｐｅｄｉｇｒｅｅ
脊肌萎缩症SMA的临床、发病机制、诊断及治疗
▪ 出生时身高体重均正常，随后生长发育较正常儿缓慢。 ▪ 肌张力低下，肌无力以四肢近端肌群受累为主，躯干肌亦无力。患儿吸吮及吞咽力弱，
哭声低微，呼吸浅，可出现胸廓反常活动。翻身及抬头困难。腱反射消失。触诊可发 ▪ 出现生四后肢第肌一萎年缩的，生但长常曲被线皮低下于脂正肪常掩，盖身。材10矮%小病。例可有关节畸形或挛缩。
▪ 约95%的患者在出生后18个月内死于呼吸衰竭。
分类 根据起病年龄和病变程度可大致分为4型：
SSMMAA--ⅠⅠ型型
SMA-Ⅱ型
SMA-Ⅲ型
SMA-Ⅳ型 其他类型SMA
▪ 发病较SMA-Ⅰ型稍迟，通常于1岁内起病，极少于1～2岁起病。发病率与SMA-Ⅰ型 ▪ 约相1似/3。病例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。
，此几乎均见于男性患者。半数患者早期可见肌束颤动。弓形足亦可见到。腱反射减 弱或消失。 ▪ 出生后第一年的生长曲线低于正常，身材矮小。
▪ 本型预后良好，尤其是女性患者。生存期通常能达到成年，许多患者能有正常寿命。 表现较严重病例往往为男性患者。
分类 根据起病年龄和病变程度可大致分为4型：
SSMMAA--ⅠⅠ型型
SMN基因在一条染色体上具有两个拷贝，二者间有5个碱基的差别，在端粒侧称SMNt （SMN1），着丝粒侧称SMNc（SMN2）。
SMN1： 选择性剪接生成90%的全长转录产物，另外10%缺少5号外
显子. SMN1基因是运动神经元生存的关键基因。
SMN2：全长转录产物仅占20%-30%。 外显子7中840C（SMN1）→T（SMN2）的差异，使SMN2 mRNA中外
SMA-Ⅱ型
SMA-Ⅲ型
SMA-Ⅳ型 其他类型SMA
▪ 统称成年型SMA。发病年龄为15～60岁，多见于35岁左右。 ▪ 约1/3病例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。 ▪ 起病和进展均较隐袭，但亦有呈进行性加重或相对静止的病例报道。发病率小于 ▪ 出0.生5/时10身万高。体重均正常，随后生长发育较正常儿缓慢。
脊肌萎缩症家系SMN1基因异常产前诊断一例
脊肌萎缩症家系SMN1基因异常产前诊断一例发布时间：2022-06-05T12:09:28.889Z 来源：《医师在线》2022年1月1期作者：麻玲玲付小雁李玮徐秀华何桂元[导读]麻玲玲付小雁李玮徐秀华何桂元通讯作者（大连市妇女儿童医疗中心（集团）体育新城院区产前诊断中心；辽宁大连116037）摘要：脊肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy或SMA)，又称为脊髓性肌萎缩症，是一种遗传性神经肌肉疾病，其病因是位于染色体5号的SMN1基因出现致病变异而导致运动神经元生存蛋白1的数量和/或功能缺失。
在这些患者中，脑干和脊髓的下运动神经细胞出现进行性和不可逆的退化，病情随着年龄而越发严重。
该疾病的主要临床表型为左右对称的肌肉无力和萎缩，而且会首先影响近端肌肉群（例如颈、肩、上臂和大腿），进而影响远程肌肉群（例如下臂、手指，小腿和脚指）[1]。
其他的并发症包括体重增加缓慢、生长迟缓、限制性肺病、脊柱侧弯、关节挛缩和睡眠困难。
脊肌萎缩症在亚洲的发病率估计为1:8000[2]。
而在中国人群中，大约百分之二是有相关致病变异的携带者[3]。
关键词：脊肌萎缩症；基因；诊断1 病例介绍咨询者，王某，女性，32岁，2021年4月以“停经12周余，次女脊肌萎缩症，要求遗传咨询”为主诉就诊。
末次月经：2021年1月18日，预产期：2021年10月25日，自然受孕，NT：0.9mm。
既往体健。
孕产史：孕3产2，2010年山东省日照市足月分娩长女，体重3100g，现健，2015年山东省日照市足月分娩次女，体重3100g，即先证者蓉蓉（化名）。
蓉蓉出生时未见异常，1岁左右发现其四肢无力、坐立翻身困难，当时诊断疑似脊肌萎缩症患者，16月龄进行脊肌萎缩症基因检测，提示蓉蓉携带SMN1基因7-8号外显子的纯合缺失突变（2个SMN1的等位基因都出现了缺失突变）。
王某夫妇行SMN1基因检测，分别携带SMN1基因7-8号外显子的杂合缺失突变（只有1个SMN1的等位基因都出现了缺失突变）。
脊髓性肌萎缩症SMN1和SMN2基因拷贝数变异分析
脊髓性肌萎缩症SMN1和SMN2基因拷贝数变异分析SMN1基因位于人类染色体5号上，它编码蛋白质Survival Motor Neuron（SMN）。
SMN蛋白在神经元细胞中起到维持运动神经元正常功能的重要作用。
SMN1基因缺失或发生突变会导致SMN蛋白的表达减少或功能异常，从而导致脊髓前角神经元的退化和变性。
SMN2基因也位于人类染色体5号上，它与SMN1基因非常相似。
然而，SMN2基因产生的SMN蛋白比SMN1基因少，且其中一部分SMN2基因剪接产物具有缺失的外显子7、这些缺失的外显子7使得这些剪接产物不能产生功能完整的SMN蛋白。
由于SMN2基因的存在，即使SMN1基因发生突变或缺失，仍有可能产生少量的功能性SMN蛋白，从而减轻患者的症状。
因此，SMN2基因的拷贝数也对脊髓性肌萎缩症的发生和病情严重程度起到重要的影响。
一般来说，人类的SMN1基因拷贝数为2个，而SMN2基因拷贝数则在1到6个之间变化。
SMN2基因拷贝数越多，产生功能完整的SMN蛋白的数量也越多，相应地病情也较为轻重。
根据SMN2基因的拷贝数，脊髓性肌萎缩症可分为不同的类型，包括SMA1、SMA2、SMA3和SMA4等。
为了进行SMN1和SMN2基因拷贝数变异的分析，可以采用多种方法，包括基因测序、多重聚合酶链反应（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MLPA）等。
基因测序可以对SMN1和SMN2基因进行全面的测序分析，以确定它们是否存在突变或缺失。
通过测序分析，还可以鉴定SMN1基因和SMN2基因之间的跳跃事件（Gene Conversion），这些跳跃事件可能导致SMN1基因的缺失或复制而形成多余的SMN2基因。
MLPA是一种高效、准确的检测基因拷贝数变异的方法。
它利用引物特异性结合目标序列进行扩增，然后通过电泳分离扩增产物，并通过比较目标序列与参比序列的相对信号强度来确定基因拷贝数。
新生儿脊髓性肌萎缩症1例
显 子 ８不 翻译 。ＳＭＮ２基 因是 ＳＭＮ１基 因 的 １个 高 度 同 源拷 贝 ，两 者序 列几 乎一 致 ，仅存 在 ５个 碱基 的 差 别 。其 中 ，位 于 外 显 子 ７中 的 １个 Ｃ＞Ｔ碱 基 差 异 ，造 成 ＳＭＮ２基 因外 显子 ７在剪 接 中发生 跳跃 Ｊ。 因而 ，ＳＭＮ１基 因表 达 有 功 能 的全 长 ＳＭＮ 蛋 白 ，而 ＳＭＮ２基 因仅 表 达 １０％ ～２０％全 长蛋 白（ＦＬ．ＳＭＮ）， 大 部分 为 跳 跃 外 显 子 ７的 极 易 降 解 的 截 短 蛋 白 （４７．ＳＭＮ）。５ｑ１３区域共 包含 ＳＭＮ基 因 、神 经元 凋 亡 抑制 蛋 白（ＮＡＩＰ）、编码 基本 转 录 因子 ⅡＨ 亚单 位 ２号 多肽 （ＧＴＦ２Ｈ２）和 Ｈ４Ｆ５基 因。ＳＭＡ 发 病 率 在 欧 美 人 群 中 约 为 １／１０ ０００，携 带 率 为 １／５０ ～１／ ３８ｌ４ Ｊ 而 在 中 国南 部人 群 中携 带 率 约为 １／４２＿５ Ｊ。其
山 东 医药 ２０１３年 第 ５３卷第 ４８期
· 个 案 报 告 ·
新 生儿 脊 髓 性 肌萎 缩 症 １例
邢 轶维 （天 津 市儿童 医院 ，天 津 ３０００７０）
ห้องสมุดไป่ตู้
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—２６６Ｘ．２０１３．４８．０４８
患 儿男 ，４ ｄ。因肌 无 力 ４ ｄ，于 ２０１２年 ８月 ２９ 日入 院 。患 儿 系 第 １胎 第 １产 ，孕 ４１周 择 期 剖 宫 产 ，出生体 质 量 ４ ０００ ｇ，羊 水 量 少 （具 体 不 详 ），脐 带 、胎 盘无异 常 。产 前 ２个月 孕母 自觉胎 动减 少 ，胎 心 监测 正 常 。否 认 家 族 中类 似病 史 。人 院 时查 体 ： Ｔ ３７℃ ，Ｐ １４０［￣．／ｍｉｎ，Ｒ ４０￣．／ｍｉｎ，ＢＰ ６８／４１ ｍｍ— Ｈｇ。生 长 发 育 可 ，无 特 殊 面 容 ，神 志 清 ，精 神 反 应 弱 ；呼 吸促 ，节 律齐 ，三 凹征 阳性 ，无 发绀 ，前 囟平 软 ； 双 侧 眼球 活 动 自如 ，无 皮 肤 黄 染 ，双 手 及 足 背 略 肿 胀 。双 肺 呼吸音 粗 ，可 闻及痰 鸣 音 ；心音有 力 、律齐 。 腹 软不 胀 ，肝 脾 未及 肿 大 。四肢 近端 肌力 １级 ，远 端 ３级 ；疼痛 刺激 患 儿有 痛苦 表 情 ，双侧 膝 腱 反 射 未 引 出 ；咽 反射 弱 阳性 ，吸吮 反射 弱 阳性 ，拥抱 、握 持及 觅 食 反射 未 引 出 ，末梢 循 环 可 。血清 肌 酸 激 酶 ２０２ Ｕ／ Ｌ（参 考值 ２４～１９５ Ｕ／Ｌ），电解 质 、血 气 分 析 大 致 正 常 ，尿遗 传 代 谢 病 筛 查 未 见 明 显 异 常 。头 ＭＲＩ提 示 ，Ｔ２ＷＩ见 双 侧 额 顶 叶 脑 室 旁 白质 信 号 增 高 。 肌 电图诱 发 电位提 示 ，上 下 肢 近 端 被 检 肌 偶 见 自主 运 动 电位 ，远端 肌 运 动 单 位 电位 （ＭＵＰ）时 限 增 宽 ，振 幅增 高 ，多相 电位增 多 ，募 集 反应 显 著 减少 ，可 见 自 发 电位 ，考 虑 广 泛 性 神 经 源 性 损 害 （脊 髓 前 角 ）。 ＰＣＲ＋限 制 性 内切 酶 分 析 运 动 神 经 元 存 活 基 因 １ （ＳＭＮ１）第 ７、８外 显子 ：ＰＣＲ扩 增 患 儿及 父 母 ＳＭＮ１ 第 ７外显 子 ，经酶 切 反 应 后 父 母 均 可 见 １８７、１６４ ｂｐ 条带 ，患 儿仅 见 １６４ ｂｐ条带 ；ＰＣＲ扩 增 患儿 及 父 母 ＳＭＮ１第 ８外 显 子 ，经 酶切 反 应 后 结果 显 示 ，父母 均 见 １８８、１２０、６８ ｂｐ条 带 ，患 儿仅 见 １２０、６８ ｂｐ条 带 ， 提示 患儿 ＳＭＮ１第 ７、８外 显子 缺失 。诊 断为 脊髓 性 肌 萎 缩症 （ＳＭＡ）。住 院仅 １ ｄ，自动 出院 。
脊髓小脑变性和肌肉萎缩的基因分析
脊髓小脑变性和肌肉萎缩的基因分析脊髓小脑变性和肌肉萎缩是一类罕见的神经退行性疾病，主要影响中枢和周围神经系统，导致肌肉力量和协调性逐渐减退。
这些疾病的发病率虽然较低，但临床表现却十分严重，有些甚至会导致患者的失能和死亡。
对于这类疾病的研究和治疗，基因分析显得尤为重要。
首先，我们来了解一下脊髓小脑变性和肌肉萎缩的基本情况。
这类疾病的主要症状包括肌肉无力、重力感、肌肉萎缩、共济失调等，不同类型的疾病有不同的症状表现。
例如，小脑性共济失调（SCA）是一种主要影响小脑的疾病，其特点是协调性障碍、共济失调、颤动等。
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种影响脊髓神经元的疾病，主要表现为肌肉无力和萎缩。
在基因方面，这些疾病都是由一些特定的基因突变引起的。
例如，SCA1型是由CAG重复扩增引起的，这会导致神经元的毒性蛋白质积累，最终引起神经元死亡。
SMA则是由SMN1基因的缺失或变异所致，这个基因编码的蛋白质有助于维持神经元的健康。
SMN缺陷会导致神经元逐渐退化和死亡，最终导致肌肉萎缩。
在对这类疾病进行基因分析时，我们可以采用一系列的技术方法。
例如，PCR扩增、序列分析、基因芯片、全外显子测序等。
这些方法可以检测出患者的遗传突变和缺陷，从而确定疾病的类型和病因。
基于这些分析，我们可以针对患者的个体情况，为其选择最佳治疗方法和方案。
除了基因分析外，我们还可以通过其他的技术工具来研究这类疾病的机制和治疗方法。
例如，我们可以利用小鼠模型和细胞系，研究这些基因突变对于神经元和肌肉功能的影响，探究相关途径的生物学机制，为疾病的治疗提供更多的参考。
目前，针对这类疾病的治疗方法还十分有限，我们需要继续加强疾病的研究和分析，探寻更加精准有效的治疗方法，帮助患者减轻痛苦并提高生活质量。
同时，也需要加强公众对于这些疾病的认识和了解，引起更多人的关注和关心，助力疾病的研究和治疗工作的顺利开展。
总之，脊髓小脑变性和肌肉萎缩是一类十分严重的神经退行性疾病，基因分析和研究是其治疗和研究的重要方法，我们需要加强相关疾病的研究和治疗工作，为人类健康事业发挥积极贡献。
脊髓性肌萎缩症临床实践指南
脊髓性肌萎缩症临床实践指南脊髓性肌萎缩症临床实践指南引言：脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，简称SMA）是一种常见的遗传性神经系统疾病，特征是运动神经元的丧失导致肌肉弱化和萎缩。
SMA是由一个缺乏或异常表达蛋白质SMN1（survival motor neuron 1）基因引起的。
本文将介绍脊髓性肌萎缩症的一般概述、临床特征、诊断和治疗方面的指南。
一、一般概述：脊髓性肌萎缩症是一种常见的儿童期神经系统疾病，在全球范围内的发病率约为1/6000-1/10000。
疾病主要影响儿童，尤其是婴儿和幼儿，但也会在成人中出现。
该疾病通过遗传方式传递，主要有4个亚型：SMA类型I、SMA类型II、SMA类型III和SMA类型IV。
SMA类型I是最严重的亚型，通常在婴儿期出现严重的肌无力和肌肉松弛。
SMA类型II在幼儿期出现，患者能坐但不能站立或行走。
SMA类型III和SMA类型IV在儿童期或成年期出现，患者能行走但存在不同程度的肌肉无力。
二、临床特征：脊髓性肌萎缩症的临床特征主要与运动神经元的丧失有关。
患者常出现骨骼肌无力和运动障碍。
初期症状通常是婴幼儿的运动发育延迟，如不能抬头、不能翻身等。
随着疾病的进展，肌肉弱化和萎缩将导致运动功能受限，如不能坐立、不能行走等。
三、诊断：脊髓性肌萎缩症的诊断主要依据患者的临床表现、肌肉病理改变和SMN1基因异常。
临床表现是最常见的诊断依据，如肌肉无力、肌肉痉挛和运动功能障碍。
肌肉病理改变通常通过肌肉活检进行，特征是神经元丧失和肌纤维变性。
最后，SMN1基因异常通常通过基因检测来诊断，常见的异常是SMN1基因缺失或基因重排。
四、治疗：目前尚无治愈脊髓性肌萎缩症的方法，但有一些治疗手段可以减轻疾病症状和延缓其进展。
物理疗法是必不可少的治疗手段之一，如物理训练、按摩和理疗等。
药物治疗方面，目前批准使用的药物有纳武平（nusinersen）和曲美曲全（onasemnogene abeparvovec）。
儿童型脊肌萎缩症基因诊断的研究解读
儿童型脊肌萎缩症基因诊断的研究唐北沙谭斯品杨期明严新翔【摘要】目的探讨儿童型脊肌萎缩症(CSMA)的基因诊断方法。
方法应用PCR-酶切分析法对7例CSMA患儿进行运动神经元生存(SMN)基因的基因诊断分析。
结果7例CSMA患儿SMN基因7号、8号外显子PCR产物经DraI、DdeI酶切后,6例仅剩下165 bp与125 bp片段，表现有SMN基因7号、8号外显子缺失；1例仅剩下165 bp片段，表现有SMN基因7号外显子缺失。
结论PCR-酶切检测SMN基因7号、8号外显子缺失可作为儿童型脊肌萎缩症的可靠的基因诊断方法。
【关键词】儿童型脊肌萎缩症运动神经元生存基因PCR-酶切A study on gene diagnosis in childhood-onset spinal muscular atrophyTang Beisha,Tan Sipin,Yang QimingDepartment of Neurology, Xiang Ya Hospital of Hunan Medical University, Changsha 410008【Abstract】Objective To investigate the gene diagnosis of childhood-onset spinal muscular atrophy(CSMA). Methods PCR-enzyme digestion was used to perform the survival motor neuron (SMN) genetic diagnosis of 7 patients with CSMA.Results PCR produ-cts of the SMN gene exon 7 and exon 8 in 7 patients with CSMA were digested by DraI，DdeI enzyme,in which 6 patients left only 165 bp and 125bp,they all showed the deletion of SMN gene exon 7 and exon 8;another patient left only 165 bp that showed the deletion of SMN gene exon 7.Conclusion The deletion of SMN gene exon 7 and exon 8 examined by PCR-enzyme digestion could be recommended as an accurate gene diagnostic method for CSMA.【Key words】Childhood-onset spinal muscular atrophy SMN gene PCR-enzyme digestion儿童型脊肌萎缩症（CSMA）是一种较常见的累及神经系统的常染色体隐性遗传性疾病，其发病率为1/6000～1/10000。