细胞免疫应答 201506
细胞免疫应答
细胞免疫应答@•T细胞对抗原的识别•①APC向T细胞提呈抗原•摄取抗原•n 吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用•加工、处理和提呈抗原•n 外源性抗原:APC/ MHCII®CD4+T细胞•n 内源性抗原:APC或靶细胞/MHCI®CD8+T细胞•②TCR特异性识别APC所提呈的肽-MHC分子复合物•非特异性结合•n Naïve T细胞•n 淋巴结副皮质区•n 黏附分子：LFA-1 /ICAM-1 、CD2/LFA-3 •n 可逆而短暂的，为TCR特异性识别抗原肽提供机会。
•特异性结合•n 抗原识别：T细胞识别APC提呈的特异性p-MHC LFA-1/ICAM-1•n 共受体参与抗原识别•T细胞活化、增殖和分化•T细胞活化——双信号+细胞因子•①第一信号•Ø TCR——p-MHC（双识别）•Ø CD4/CD8 —— MHC•②第二信号•Ø协同刺激分子及其受体：CD28/B7、LFA-1/ICAM-1 •③细胞因子•Ø IL-1、IL-2、IL-6、IL-12活化备注：•T细胞活化的信号要求：• (1) 活化信号1 （抗原特异性信号）• * 双识别:TCR-肽 TCR-MHCI • * 共受体:CD8-MHCI,• * CD3传递特异性抗原识别信号• (2) 活化信号2 (协同刺激信号) • * 如B7-CD28分子等黏附分子结合（直接激活）• * Th促进APC表达B7，向CD8T提供共刺激信号（间接激活）• (3) 细胞因子（IL-1等）•效应阶段：•▲Th1细胞的效应机制•活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞向炎症部位的浸润。
• 1. 促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：• * TNF、LT: 促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附分子；• * 趋化因子：MCF、LCF等；• 2. 作用巨噬细胞的因子： MCF、MAF、MIF等；• 3. 作用淋巴细胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等；• 4. 效应因子：IFN-γ、TNF、LT等.•▲CTL的胞毒效应•（1）特异性识别与结合阶段：• * 黏附分子非特异结合• * (CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合• (2) 细胞极化：• * 细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。
免疫2015课件细胞免疫应答yin-精品文档
T 细胞
TCR
抗原肽
MHC
抗原递呈细胞
5
n APC向T细胞提呈抗原的过程
• APC 捕获外来抗原
• B7 和MHC-Ⅱ类分子表达上调
迁移至引流淋巴结
• 将抗原提呈给特异性T 细胞。
6
专职 APC
7
DC捕获外来抗原
病原微生物
上皮细胞层
病原微生物复制
NK细胞
T细胞活化涉及的分子
T细胞活化的信号转导途径及靶基因
T细胞增殖、分化
16
n T细胞活化涉及的免疫分子
T 细胞活化的第一信号
TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽
---T细胞初步活化
T细胞活化的第二信号
T细胞与APC表面多对共刺激分子相互作用
CD28、CTLA4 --- CD80、CD86 ICOS --- ICOSL CD40L--- CD40 PD-1 --- PD-L1、PD-L2
（2）G-CSF、GM-CSF：活化并刺激骨髓产生更多Neu、Mo
（3）IL-1β 、IL-6、TNF-α 、PGE2：诱导局部炎症反应
----T细胞完全活化
17
T细胞活化的第三信号
T 细胞完全活化后，依赖于多种细胞因子作用才能使T 细胞进一步增殖和分化 缺乏细胞因子，活化T细胞不能增殖和分化，导致 T 细胞活化后凋亡
18
T细胞活化的第三信号的作用
19
TCR与MHC-抗原肽结合，在无共刺激信号存在时，丧失了抗 原应答和IL-2产生能力的T细胞----T细胞失能 （anergy）
LFA-1---ICAM-1
可逆而短暂
• T 细胞与APC的特异结合：
细胞免疫应答名词解释
细胞免疫应答名词解释
细胞免疫应答是机体针对病原体入侵或异常细胞的一种免疫反应。
它涉及到多种免疫细胞和分子的相互作用，以便清除病原体并恢复身体健康。
细胞免疫应答的关键参与者是T细胞和其它免疫细胞，如巨噬细胞和自然杀伤细胞。
当病原体进入机体后，它会被巨噬细胞摄取并分解为小片段，这些片段会被巨噬细胞展示在细胞表面的特殊分子上，称为抗原呈递。
T细胞通过识别这些抗原，发动免疫应答。
在细胞免疫应答中，活化的T细胞会分化成不同的亚群，包括辅助T细胞和细胞毒性T细胞。
辅助T细胞通过分泌细胞因子来协助其他免疫细胞，如B细胞和巨噬细胞，发挥其效应。
细胞毒性T细胞则直接杀伤被病原体感染的细胞。
细胞免疫应答的过程中，还有调节T细胞的活化和抑制，以确保免疫反应的平衡和准确性。
此外，细胞免疫应答还涉及到一系列的细胞因子和信号分子，它们在细胞间相互传递信息，调节免疫细胞的功能和相互作用。
这些分子包括细胞因子如干扰素、白介素等，以及共刺激分子和抑制分子等。
它们在细胞免疫应答中起到重要的调节作用。
总而言之，细胞免疫应答是机体对病原体入侵或异常细胞的一种重要免疫反应，它涉及到多种免疫细胞和分子的相互作用，以清除病原体并恢复身体健康。
对于
研究和理解免疫学的基本原理，以及开发新的免疫治疗方法具有重要意义。
细胞免疫应答学习资料
CD8＋CTL杀伤靶细胞机制
（二）分泌细胞因子的效应 1. IFN- （1）直接抑制病毒复制； （2）诱导MHC I类分子表达； （3）活化巨噬细胞等。 2. TNF-和TNF- （1）协同IFN- 活化巨噬细胞； （2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。
二、特异性免疫应答阶段 抗原识别 免疫细胞活化 免疫效应
三、发生部位 —— 外周免疫器官 皮肤 淋巴循环 淋巴结 抗原 静脉 脾 口服或吸入 粘膜局部 粘膜下淋巴 细胞
1.T细胞识别抗原的方式和活化。 2.CD4+T细胞介导细胞免疫应答的效应机制。 3.CD8+CTL细胞杀死靶细胞机制。
思考题
CD40L
CD40
Th细胞
活化
① CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 ② B7分子和MHC II分子的表达增加。
Mφ
（二）辅助CTL活化增殖
CD8+T细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分泌的IL-2的刺激，没有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆扩增是不可能的，IL-2并可提高CD8+CTL的杀伤活性。此外，前体CD8+CTL的分化尚需要Th2细胞分泌的IL-6，才能分化为效应CD8+CTL。这就是Th细胞的辅助作用。
本章教学大纲
【目的要求】 1．掌握 适应性免疫应答的概念和组成；细胞免疫应答的概念； T细胞的抗原识别方式，T细胞活化两个信号的刺激；T细胞介导的特异性免疫应答效应。 2．熟悉 TD抗原处理和加工；抗原提呈的MHC限制性。 3．了解 T细胞活化信号的转导及基因表达。
【教学内容】 1. 适应性免疫应答的概念和组成；细胞免疫应答的概念。 2. TD抗原的加工，抗原提呈和T细胞识别抗原的MHC限制性。 3. T细胞活化两个信号的刺激和黏附分子的作用；T细胞活化信号的转导及基因表达。 4. CD8CTL介导的特异性免疫应答效应（主要清除严格胞内寄生的病原微生物和肿瘤细胞）。 5. CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应（主要通过Mφ清除胞内寄生菌）。
细胞免疫应答的基本过程
细胞免疫应答的基本过程
细胞免疫应答是人体免疫系统对外来病原体的一种防御机制，它包括多种细胞和分子的相互作用，以保护身体免受感染和疾病的侵害。
在这个过程中，细胞免疫系统通过识别、定位和摧毁外来病原体，以保持身体的健康。
细胞免疫应答的基本过程可以分为以下几个步骤：
1. 病原体的识别和摄取
细胞免疫系统的第一步是识别和摄取外来病原体。
这个过程由专门的细胞负责，如巨噬细胞和树突状细胞。
这些细胞通过表面上的受体识别病原体，并将其摄取到细胞内。
2. 抗原呈递和处理
一旦病原体被摄取到细胞内，它们被分解成小片段，这些小片段被称为抗原。
细胞会将这些抗原呈递给T细胞，以便T细胞能够识别它们。
3. T细胞的激活和增殖
一旦T细胞识别了抗原，它们会被激活并开始增殖。
这些活跃的T细胞被称为
效应T细胞，它们会释放化学物质，以摧毁病原体。
4. 效应T细胞的攻击
效应T细胞通过释放细胞毒素和吞噬病原体的细胞来攻击病原体。
这些细胞毒素可以杀死病原体，而吞噬细胞则可以将病原体摧毁并将其排出体外。
5. 记忆T细胞的生成
一旦病原体被摧毁，效应T细胞会逐渐消失。
但是，一些T细胞会转化为记忆T 细胞，它们可以长期存活并记住以前遇到的病原体。
这使得身体在未来再次遇到相同的病原体时能够更快地做出反应。
细胞免疫应答是一个复杂的过程，需要多种细胞和分子的相互作用。
这个过程可以帮助身体保持健康，并保护身体免受感染和疾病的侵害。
细胞免疫应答
TCR-CD3 复 合 分 子
TCR-ab
Va Vb
糖 基
Cae
d
e z z zh
-S-S-
-S-S-
胞浆
ITAM
8-2 ab-TCR 的多样性与抗原特异性
Tankertanker Design
氨基酸残基的变异百分率
TCR 的 多 样 性
Tankertanker Design
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regulatory T cells ，Treg ——抑制 （p95）
• 自然调节T细胞：natural Treg，nTreg：来自胸腺； CD4+CD25+Foxp3+；
• 适应性调节T细胞或 诱导性 Treg：（induced regulatory T cells， iTreg） 抗原或其他因素诱导产生；
宿主抗移植物反应， 移植物抗宿主反应
Tankertanker Design
Tankertanker Design
效应T细胞的转归
• T细胞活化后诱导的细胞凋亡 活化诱导的细胞死亡
• 记忆T细胞的形成
Tankertanker Design
Immunological memory
Tankertanker Design
效应T细胞的 MHC限制性
Rolf Zinkernagle Peter Doherty Nobel Prize 1996
Tankertanker Design
T细胞与APC 的附着
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参与 T 细胞活化的膜表面分子
T细胞
CD4 TCR/CD3 1
细胞免疫应答
适应性免疫可通过转输免疫活性细胞或抗体，在不同 个体间转移。
Outline of the lecture
• Introduction
•Cell-mediated immunity
• Antigen recognition • T cell activation, proliferation &
• Signal two(Costimulatory signal):
Costimulatory molecules ( such as CD28,CD2,LFA-1) on T cells interact with their ligands (B7,LFA-3,ICAM-1 respectively) on the target cell.
CD8+T 细胞间接激活机制（2）
IL-2
* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表 达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2， 引起增殖、分化。
活化T细胞的转归
• 增殖分化为效应T细胞； • 活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答； • 活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。
• 特异性
适应性免疫应答具有高度的特异性，故又称为特异性 免疫应答。这种特异性是通过T、B淋巴细胞表面的抗原识 别受体TCR、BCR来实现的。
• 记忆性
免疫记忆（immunological memory）是指免疫细胞在 初次接触特异性抗原后，活化的T、B细胞除可分化为效应 细胞外，其中少数还可分化为记忆细胞，保存免疫信息， 并在体内长期循环。当相同抗原再次进入机体时，这些记 忆细胞将迅速活化、分化为新的效应细胞，以增强或加速 特异性免疫反应的发生。
细胞的免疫应答
细胞的免疫应答细胞免疫应答是生物体对病原微生物的防御机制之一，它通过识别和消灭异常细胞或感染性微生物来保护机体免受疾病的侵害。
细胞免疫应答涉及多种类型的免疫细胞和信号传导分子的相互作用。
在本文中，我们将探讨细胞免疫应答的机制和重要性。
一、细胞免疫应答的概述细胞免疫应答是指通过细胞的免疫细胞识别和消灭异常细胞或感染性微生物的过程。
在细胞免疫应答中，免疫细胞发挥着关键的作用，包括吞噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞等。
它们通过识别和杀伤携带外来抗原的细胞，保护机体免受疾病的侵害。
细胞免疫应答主要依赖于两类信号传导分子：细胞因子和T细胞受体。
细胞因子是一类由免疫细胞产生的信号蛋白，可以刺激和调节其他免疫细胞的活性。
T细胞受体是T淋巴细胞表面的受体蛋白，它与抗原结合后会触发T细胞的活化和扩增。
二、细胞免疫应答的机制1. 抗原识别与抗原递呈在细胞免疫应答中，免疫细胞首先需要识别携带外来抗原的细胞。
抗原是一类能够诱导免疫应答的分子，通常是微生物或细胞表面的特定蛋白或糖。
免疫细胞通过表面的受体来识别并结合抗原，从而启动免疫应答。
2. 抗原递呈细胞的活化与扩增抗原递呈细胞是一类特殊的免疫细胞，它们具有能力摄取外来抗原并将其递呈给其他免疫细胞。
当抗原递呈细胞摄取抗原后，内部的抗原片段会与MHC复合物结合，然后通过细胞表面的MHC复合物展示给T细胞。
此时，如果T细胞上的受体与展示的抗原片段能够结合，则T细胞会被激活并开始扩增。
3. 细胞毒性活性的发挥T淋巴细胞是细胞免疫应答中的关键细胞类型。
在活化后，T淋巴细胞能够发挥细胞毒性活性，直接杀伤携带抗原的细胞。
这种杀伤作用通过T细胞释放的特殊蛋白酶来实现，这些酶能够引起携带抗原的细胞死亡。
三、细胞免疫应答的重要性细胞免疫应答在机体抵御病原微生物侵袭和维持免疫稳态中起着至关重要的作用。
它能够应对更广泛的病原体，包括病毒、细菌和寄生虫等。
相比于体液免疫应答，细胞免疫应答能够更好地清除已感染的细胞，减少病原微生物的扩散和复制。
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CLIP：class II-associated invariant chain peptide
Class II associated invariant chain peptide (CLIP)
选自李卓娅教授的教学幻灯
(二)T细胞大量增殖，并分化为效应T细胞
CD4+T细胞的增殖分化：Th0细胞在局部细胞因子的作用下，定向 分化为Th1和Th2。
CD8+T细胞的增殖分化： Th细胞非依赖性（直接激活）：对于病毒感染的DC而言，其高
表达共刺激分子，可直接激活CD8+T细胞；
Th细胞依赖性（间接激活）：对于低表达共刺激分子的靶细胞 而言，需要Th细胞和APC的辅助。
靶细胞将内源性抗原以抗原 肽-MHC-I分子复合物递呈给 CD8+T细胞
T细胞活化、增殖和分化
(一)T细胞完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用
第一信号：胞内一系列酪氨酸激酶活化，使转录因子活化，转 位到核内，活化相关基因.
第二信号（协同刺激信号）：使T细胞充分活化.
细胞因子：活化的APC分泌细胞因子，促进T细胞活化；T细胞活 化后亦可分泌细胞因子，并表达相应受体，使T细胞的活化更加 充分.
特异性免疫应答的启动步骤离不开固有免疫系统 （尤其是DC和巨噬细胞）
内容提要
抗原递呈（antigen presentation）
T细胞介导的细胞免疫应答 （cellular immunity）
B细胞介导的体液免疫应答 （humoral immunity）
第10章 T细胞介导的细胞免疫应答
Removal of CLIP
?
How can the peptide stably bind to a floppy binding site? Competition between large number of peptides
HLA-DM catalyses the removal of CLIP
(三)活化T细胞的转归
转变为记忆性T细胞
--参与再次免疫应答
凋亡
--维持适度的免疫应答
第3节 效应T细胞的作用及其机制
CTL介导的细胞毒效应：
效-靶结合 致死性攻击：
特异性免疫应答及其特点
【战斗过程】
【入侵者】 【战场】
免疫器官
抗原
免疫细胞
免疫分子
【战 士】
对机体有利： 抗感染、抗肿瘤、自身稳定
细胞免疫 和/或
体液免疫
特异性不应答－ 免疫耐受
对机体不利: 超敏反应、自身免疫 病、移植排斥、肿瘤、免疫缺陷病
特异性免疫应答(adaptive immune response): 机体免疫系统受抗原刺激后,淋巴细胞特异性 识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋 亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。
2.肽段转运至内质网，并与MHC-I类分子结合
PePpetpidtiede Peptide
Endoplasmic reticulum
TAP：抗原加工相关转运体
胞质溶胶途径 (MHC-I类分子途径)
内源性抗原提呈途径
内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原) 胞质↓被蛋白酶体酶解
抗原肽（含8-13个AA） ↓ 经TAP转运至内质网
APC向T细胞提呈抗原 T细胞活化的必需条件（双信号、细胞因子） T细胞应答的效应方式：CD8+T细胞介导的细胞毒效应；
② CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答 T细胞介导的细胞免疫应答的生理与病理表现 活化T细胞的增殖、分化和转归方式
APC向T细胞提呈抗原
抗原加工(antigen processing): APC将胞浆内自己 产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原 肽片段,并与MHC分子形成MHC-抗原肽复合物.
形成抗原肽/MHC-I类分子复合物 ↓ 转运至APC表面
提呈给CD8+T细胞识别
内源性提呈途径的生理学意义
（二）外源性抗原递呈途径-溶酶体途径
Cell surface Uptake
1.抗原的降解
Ii链 2.MHC-II类分子的合成与组装
Ii 的作用
★参与II类分子的组装和折叠； ★封闭II类分子的肽结合槽
免疫突触---T细胞抗原识别的结构基础
含义：T细胞-B细胞、T细胞-APC、T细胞-靶细胞相 互作用中，细胞表面膜分子可定向聚集在免疫细胞 彼此接触的部位，形成超分子黏附复合物，即免疫 突触（immunological synapse）.
生物学意义： 1.保证各种信号有序转导并相互协同 2.形成相对密封的狭窄空间，确保免疫应答的特异性
新合成的MHC-II类分子 （内质网中）
li占据抗原结合槽
蛋白酶 MIIC
li
CLIP
DM
CLIP脱落,暴露抗原结合槽
抗原肽/MHC II类分子复合物
转运至APC表面,供CD4+T细胞识别
外源性递呈途径的意义
（三）脂类抗原的CD1分子递呈途径
T细胞对抗原的识别
1.T细胞与APC的非特异性结合
T细胞表面的黏附分子与APC表 面的相应配体之间可逆的结合.
结局： 若未遇到特异性抗原，T细胞 与DC解离； 若遇到特异性抗原，T细胞活 化、增殖和分化为效应T细胞
2.T细胞与APC的特异性结合 TCR-CD3识别APC上的抗原肽-MHC分子复合物； 同时CD4或CD8识别MHC分子的非多态部分(共受体).
专职APC将外源性抗原以抗原 肽---MHC-II分子复合物形式 递呈给CD4+T细胞
抗原提呈(antigen presenting): MHC-抗原肽复合 物表达在细胞表面,供给T细胞识别.
（一）内源性抗原提呈途径-胞质溶胶途径
蛋白酶体 1.抗原肽段产生
ENDOPLASMIC RETICULUM
Newly synthesised MHC class I molecules
MIIC compartment
HLA-DR
HLA-DM
Sequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomes
溶酶体途径(MHC-II类分子途径)
溶酶体途径
外源性抗原
吞噬、内吞、吞饮
吞噬小体 溶酶体
吞噬溶酶体 蛋白酶作用
降解Байду номын сангаас1318AA小肽 +