氨基酸对利用红色糖多孢菌发酵生产红霉素的产量及组分影响研究

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不同磷源在红霉素工程菌发酵过程中的作用研究

不同磷源在红霉素工程菌发酵过程中的作用研究作者：丁彦琴伍涵宇牛春张萍来源：《湖北畜牧兽医》2020年第12期摘要：通过向红霉素种子液和发酵培养基中添加磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，探讨2种磷源对红霉素培养发酵过程中的pH、菌体浓度及效价的影响，以及进一步优化得到最佳的培养基组分配比。

结果表明，与原始工艺相比，向红霉素发酵液中增添适量的磷酸氢二钾作为无机磷源能增加红霉素的产量，使发酵摇瓶中红霉素效价提高了20%，达到7 560 U/mL;采用正交法对发酵液培养基中的淀粉、糊精、磷酸氢二钾和黄豆饼粉进行了相应的优化，效价升高至7 910 U/mL，较未优化提高4.6%，较未加入磷酸氢二钾发酵液提高了25.7%。

关键词：红色糖多孢菌;红霉素;发酵培养基;磷酸氢二钾;磷酸二氢钾中图分类号：R978.1+5 文献标识码：A 文章编号：1007-273X（2020）12-0005-03红霉素是临床上被广泛用于治疗革兰氏阳性菌感染的十四元大环内酯类广谱抗生素，最早是在1952年从土壤中的红色糖多孢菌（Saccharopolyspora erythraea）中分离得到的次级代谢产物，随后红色糖多孢菌也成为工业上主要生产红霉素的放线菌[1]。

红霉素的结构主要由3部分组成，一个十四元的大环即红霉内酯、红霉糖和德安糖，彼此通过O-糖苷键连接。

在红色糖多孢菌的发酵液中，主要产物是红霉素A，除此之外还有红霉素B、红霉素 C、红霉素D和少量的红霉素E、红霉素F等副产物。

其中红霉素A的抗菌活性最好，红霉素B的生物活性是红霉素A的0.15～0.20倍，而毒性则是其毒性的2倍，红霉素E和红霉素F的生物活性也只有红霉素A的0.100～0.125倍[2，3]。

以红霉素A为前体合成的第二、三代红霉素衍生物己被广泛应用于临床，主要用于治疗革兰氏阳性细菌的感染[4]。

目前国内生产的红霉素产量普遍偏低，据有关报道，国外的红霉素发酵生产水平已达8 000～12 000 U/mL，而国内的发酵水平一般在4 000～5 000 U/mL[5]。

红霉素发酵思路与信息

《玉米粉水解物作为红霉素发酵培养基的研究》
试验结果：玉米粉水解物为碳源的发酵单位和发酵指数分别比葡萄糖作碳源提高5. 8% 和19. 0%。玉米粉水解物可同时显著改善发酵液的物理性质, 增加装料系数和放罐体积。按目前玉米粉、葡萄糖、成品的市场价格计算原料成本降低21%，综合生产成本26%。
《生物氮素瓶试验结果看对发酵水平没有不良影响 ,合适的替代比例能提高发酵水平;从大生产使用的情况看 ,使用生物氮素的罐批很少出现提前化稀 ,放罐时发酵液粘度明显增大 , 不但有利于发酵的工艺控制和发酵单位的提高、稳定 ,而且发酵液的预处理也十分有利。此外 ,其价格相对黄豆饼粉较低 ,使用量少。因此 ,生物氮素的应用在提高红霉素发酵水平、降低原材料成本方面是具有潜力的 ,有良好的推广应用价值。
控制参数

(5)发酵液热度与搅拌功效、氮源补人量及培养温度有关。通过减慢搅拌转速、改变搅拌叶型式、降低罐温、增加有机氮源补量，滴加氨水等能提高发酵液的教度。但热度过高会影响溶解氧的浓度，单位明显下降，所以必须因地制宜进行发酵工艺控制。 (6)泡沫与消沫：因发酵培养基有黄豆饼粉，故在培养基消毒及通争气时泡沫较多。一般以植物油(豆油或菜油)做消沫剂，不宜一次多量加入。
《红霉素发酵生产后期的调控研究》

在发酵后期向发酵液中加入适量的A TP、硫酸镁、柠檬酸和 L2蛋氨酸时 ,对提高发酵液的生物效价和 ErA 的相对百分含量有较明显的积极作用.研究发现 ,每 100ml 发酵液中添加上述物质的最优组合为:A TP为 0. 005 g、硫酸镁为 0. 18 g、柠檬酸为 0. 16 g 和 L2蛋氨酸为 0. 02 g 。
菌种选育方向

红霉素发酵工艺研究及进展

红霉素发酵工艺研究及进展09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。

具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。

临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。

也可用于上下呼吸道感染。

特别对于不耐青霉素的人也适用。

红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。

近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。

红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。

1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。

我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。

目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。

由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。

红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。

红霉素高产菌株选育及其发酵条件的优化

红霉素高产菌株选育及其发酵条件的优化
李春玲;牛莎莎;牛春;石彦鹏;张萍
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2024(58)1
【摘要】为选育出红霉素(Erythromycin)发酵生产的优良菌株并建立其高效发酵条件,以产红霉素的红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)SE-2207菌株作为原始菌株,利用EMS(甲基磺酸乙酯)、UV(紫外诱变)和ARTP(常压室温等离子体诱变)诱变的方法开展优良菌种选育,比较了三种方法的诱变效果,选育出1株遗传稳定、且对红霉素碱耐受性强的菌株SEM-7,其红霉素发酵效价达到8368mg/L,比原始菌株提高了25.5%。

而且,SEM-7菌株细胞酰基辅酶A合成酶活力显著高于原始菌株。

通过对发酵培养基中添加正丙醇、豆油的浓度进行优化筛选,使SEM-7菌株500L中试发酵效价达到9155mg/L。

研究结果对提升红霉素工业化发酵生产水平具有重要意义。

【总页数】7页(P37-43)
【作者】李春玲;牛莎莎;牛春;石彦鹏;张萍
【作者单位】宁夏泰瑞制药股份有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】S859.79
【相关文献】
1.红霉素高产菌株F2-4的选育及摇瓶发酵工艺的优化
2.达托霉素高产菌株选育及发酵条件优化
3.LiCl-ARTP复合诱变选育高产碱性蛋白酶菌株及其发酵条件优化
4.γ-聚谷氨酸高产菌株选育及发酵条件优化
5.复合诱变选育虾青素高产菌株及发酵条件优化
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S-腺苷蛋氨酸和苏氨酸对红霉素发酵产量及组分的影响

ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳ．ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅａｎｄＴｈｒｅｏｎｉｎｅｏｎｔｈｅ
ＹｉｅｌｄａｎｄＣｏห้องสมุดไป่ตู้ｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＥｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
产品质量完全符合２０１０版中国药典的要求．
关键词：红霉素；发酵；组分；Ｓ－腺苷蛋氨酸；苏氨酸
中图分类号：Ｑ９３文献标志码：Ａ文章编号：１００３— ０９７２（２０１３）０３ — ０３６３－０３
ｄｕｃｅｄｂｙ４９．５％ａｎｄ４０．２％．ＱｕｌａｉｔｙｏｆｐｒｏｄｕｃｔｓｆｕｌｌｙｍｅｅｔｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０１０．
ｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｃｈｅｍｉｃｌａｐｏｔｅｎｃｙｏｆｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ｗｉｔｈｉｎｉｔｉｌａｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ０．４ＬＳ — ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅａｎｄ
ＺｈａｎｇＬｉｘｉａ，ＸｕＨｏｎｇｙａｎ
（１．ＡｎｙａｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｎｙａｎｇ４５５０００，Ｃｈｉｎａ；

有机氮源对红霉素发酵影响的具体分析

论　著文章编号:100128689(2005)0420193203有机氮源对红霉素发酵影响的具体分析卞晨光　宫衡3　付水林(华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室,　上海200237) 摘要:　红色糖多孢菌的摇瓶培养基中使用不同有机氮源时红霉素的效价明显不同。

通过对不同有机氮源所含营养成分的逐步回归分析,我们得到有机氮源中的苏氨酸为影响红霉素效价的主要因子。

最后向对照培养基中添加苏氨酸,则使红霉素的效价比对照培养基提高了22185%。

关键词:　红霉素;　有机氮源;　逐步回归分析;　苏氨酸中图分类号:TQ 465.5 文献标识码:AEffect on organ ic n itrogen source on the erythrom yc i n ferm en ta tionB ian Chen 2guang ,　Gong H eng and Fu Shu i 2lin(T he State Key L abo rato ry of B i o reacto r Engineering ,ECU ST ,　Shanghai 200237)ABSTRACT T he p roducti on of eryth rom ycin in the shake flask w as sign ifican tly influenced by adding dif 2feren t k inds of o rgan ic n itrogen sou rce (e .g .am ino acids ).W ith stepw ise regressi on m ethod ,the effect of com ponen ts in the differen t o rgan ic n itrogen sou rce w ere analyzed .R esu lt show ed that the th reon ine w as the m o st i m po rtan t affecting the eryth rom ycin p roductivity .W hen it w as added to the fer m en tati on m edium ,the p roducti on of eryth rom ycin increased by 22185%than the con tro l.KEY WOR D S E ryth rom ycin ;　O rgan ic n itrogen sou rce ;　Stepw ise regressi on analysis ;　T h reon ine收稿日期:2004207214作者简介:卞晨光,男,生于1975年,硕士研究生。

年产400吨红霉素的工艺设计

年产400吨红霉素的生产工艺设计制作人：王正红学号：*********班级：生物工程091班指导老师：***制作日期：2012.7目录一红霉素的研究现状 (3)1.1红霉素的理化性质 (3)1.2 红霉素的特性 (4)1.3红霉素的发展阶段 (4)1.4红霉素的发酵发展现状 (4)1.4.1 生产概况 (5)1.4.2 销售概况 (6)1.5 前景预测 (6)二．立题依据（提出问题，解决问题） (7)2.1材料与方法 (7)2.2 诱变方法 (8)三红霉素的生产工艺 (8)3.1本设计的工艺原则和流程的确定 (8)3.2 菌种选择与培育 (9)3.3 培养基的种类及各种成分 (9)3.4 发酵条件的控制 (12)3.5 提取工艺 (14)四物料衡算 (14)4.1总物料衡算 (14)4.2发酵车间物料衡算 (15)4.3 提取车间物料衡算 (17)4.4热量衡算 (18)五设备选型及尺寸计算 (19)5.3设备结构的工艺设计 (22)5.4生产成本的计算 (26)5.5 红霉素发酵罐 (29)5.6 参考文献 (30)一红霉素的研究现状1.1红霉素的理化性质分子式：红霉素（Erythromycin）分子式及结构式 :C37H67O13N分子量：733.94 g/mol结构：红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。

红霉内酯环含有13个碳原子，内酯环的C-3通过氧原子与红霉糖相联结，C-5通过氧原子与去氧氨基己糖相连接。

红霉糖本身不含氮，是含有一个甲氧基的己糖，去氧氨基己糖。

成分：由链霉素Streptomycin elytrous所产生，是一种碱性抗生素。

其游离碱供口服用，乳糖酸盐供注射用。

此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红霉素）供药用。

1.2 红霉素的特性红霉素碱易溶于醇类，醚，丙酮，氯仿和醋酸乙酯，醋酸戊酯，不甚溶于水，在水中的溶解度与一般化合物不同，如：60℃，1.14mg/mL；40℃，1.28mg/mL；19℃，3.10mg/mL；7℃，14.20mg/mL；1℃，15.00mg/mL。

红霉素生产及其有效组分转化的优化

论　著文章编号:100128689(2005)022*******红霉素生产及其有效组分转化的优化李啸　陈长华3　朱凤　李友元(国家生物反应器重点实验室　华东理工大学生物工程学院,　上海200237) 摘要:　以红霉素生产菌红色链霉菌HB 为研究对象,根据红霉素生物合成机理,以促进甲基化转化和强化基础代谢为主要手段,在利用摇瓶和50L 罐发酵生产红霉素的过程中,在大约127h 的时候,向发酵液中流加A T P 、L 2M et 、M gSO 4和柠檬酸,采用高效液相色谱仪(H PL C )对最终发酵液进行检测,红霉素的有效组分A 的相对百分含量由原来的73%提高到88%以上,对最终发酵液进行生物测定,其生物效价亦得到明显提高,实现了红霉素发酵生产的优化。

关键词:　红霉素;　生物合成;　H PL C ;　发酵;　优化中图分类号:TQ 465.5 文献标识码:AOpti m iza tion of produc i ng erythrom yc i n andtran sform i ng its eff ic ien t com ponen tsL i X iao ,　Chen Chang 2hua ,　Zhu Feng and L i You 2yuan(State Key L abo rato ry of B i o reacto r Engineering and D ep artm en t of B i o logical Engineering ,East Ch ina U n iversity of Science and T echno logy ,　Shanghai 200237)ABSTRACT To op ti m ize eryth rom ycin p roducti on and it ′s m aj o r com ponen ts.S accha rop oly sp oraery th raea HB w as u sed as p roducing strain .A T P ,L 2m eth i on ine ,M gSO 4and citric acid w ere added to theb ro th at 1272hou r of ferm en tati on du ring the p roducti on of eryth rom ycin in flask s and 50L ferm en to r .T he final b ro th w as determ ined by H PL C .T he resu lts show ed that relative p ercen tage of eryth rom ycin A had been increased in itially from 73%to m o re than 88%.B i o logical po tency increased sign ifican tly .T he p rocess of eryth rom ycin p roducti on has been op ti m ized .KEY WORD S E ryth rom ycin ;　B i o syn thesis ;　H PL C ;　Ferm en tati on ;　O p ti m izati on收稿日期:2004203212 修回日期:2004205217基金项目:生物工程上海市重点学科建设项目(2001年)。

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中分别添加数种氨基酸，对红霉素的产量与组分都有着重要的影响。本文重点研究甘氨酸在红色糖多孢菌发酵中对产量和组分的影响，试验结果表明，添加００％的甘氨酸产量明显提高（２２）红霉素Ａ组分相对百分含量提高９７，卟．５７．％，．％红霉素Ｃ组分减少７．％。８７通过５ＬＦＳ５（发酵罐进行验证，０Ｕ．０Ａ）红霉素产量达到８３ｕｍ，９９／ｌ比对照提高１．％，ＭＡＥ２２Ｅ：ＭＣ从５１ｌ．：提高到８２ｌ，：。关键词：红霉素；氨基酸；发酵产量；组分
Ｌｅ，Ｚｕｎｎ — ｉｇＣｕＪＷａｇＹｏｇｈｎａｄＺａｇＳ— ａｇｕＷｉｈａｇＹｉｇｐｎ，ｈｕ，ｎｎ—ｏｇｎｈｎｉｉｎｌ（ｈｔｔＫｙＬｂｒｔｒｏｉｒｃｒｎｉｅｉｇａｏａＥｇｅｒｇＲｓａｈＣｎｒｏＢｏｅｈｏｏｙＴｅＳａｅａｏａｙｆｏｅｔｇｅｒ，Ｎｔｎｌｎｉｅｎｅｅｒｅｔｒｉｅｎｌ，ｅｏＢａｏＥｎｎｉｎｉｃｅｆｔｇＥｓＣｉａＵｉｒｔｏＳｉｎｅａｄＴｃｎｌｙＳａｇａ２０３）ａｔｈｎｅｓｙｆｃｅｃｎｅｈｏｇ，ｎｖｉｏｈｎｈｉ０２７
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Ｅｅｔｏｈｄｉｏｆｓｖｒｌａｎｃｄｏｔｅｂｏｙｔｅｉｄｕｏｈｒｄｃｉｎａｄｆｃｓｆｔｅａｄｔｎｏｅｅａｍｉｏａｉｓｔｈｉｓｎｈｔｍｅｉｍｎｔｅｐｏｕｔｎｉｃｏ
中图分类号：Ｔ４５５Ｑ６，文献标识码：Ａ
Hale Waihona Puke ＥｃｓｏｍｉｏａｉｓｏｈｉｌｎｏｔｆａｎｃｄｎｔｅｙｅｄａｄｃｍｐｎｎｓｏｏｅｔｆｅｙｈｏｙｉｙＳｃｈｒｐｌｓｏａｅｙｈａａｒｔｒｍｃｎｂａｃａｏｏｙｐｒｒｔｒｅ
吕伟庄英萍储炬王永红
张嗣良
上，０２７（华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室国家生化工程中心（海）上海２０３）
摘要：研究红色糖多孢菌发酵生产红霉素过程中几种氨基酸对产量及组分的影响。通过摇瓶实验证实了卟时向合成培养基
维普资讯
中国抗生素杂志２００６年１０月第３ｌ卷第ｌ０期
・９５５・
文章编号：０１８８（０６１・５５０１０．６９２０）００９・５
氨基酸对利用红色糖多孢菌发酵生产红霉素的产量及组分影响研究