调节性树突状细胞在急性呼吸窘迫综合征免疫治疗中的应用

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211232373_调节性T细胞在变应性鼻炎免疫应答中的作用

调节性T细胞在变应性鼻炎免疫应答中的作用①罗超曾佐静彭顺林（成都中医药大学附属医院耳鼻喉科，成都 610075）中图分类号R765.22 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）04-0879-06［摘要］调节性T（Treg）细胞是CD4+T细胞的一个小而关键的亚群，具有维持免疫稳态的作用，诸多研究已证明Treg 在过敏性气道疾病中具有巨大的治疗潜力，在免疫抑制和炎症气道的恢复中起至关重要的作用。

在变应性鼻炎（AR）中，Treg 可抑制第2组先天淋巴细胞、辅助性T细胞、肥大细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和B细胞，从而维持耐受性机制。

本综述回顾总结了目前关于Treg在AR中如何调节过敏原引发的免疫应答和维持耐受性机制，对充分利用Treg生物学知识为临床防治AR提供重要参考。

［关键词］变应性鼻炎；调节性T细胞；免疫应答Effect of regulatory T cells in immune response of allergic rhinitisLUO Chao，ZENG Zuojing，PENG Shunlin. Department of Otolaryngological，Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China［Abstract］Regulatory T （Treg） cells are a small and key subgroup of CD4+T cells， which have the function of maintaining immune homeostasis. Many studies have proved Treg has great therapeutic potential in allergic airway diseases， and plays an important role in immunosuppression and the recovery of inflammatory airway. In allergic rhinitis （AR）， Treg inhibits group 2 innate lympho‐cytes，T helper cells，mast cells，dendritic cells，eosinophils and B cells to maintain tolerance mechanisms. In the paper，we re‐viewed the current situation of Treg in AR how to regulate the immune response and maintain tolerance mechanism caused by aller‐gens， which provides important knowledge for the clinical prevention and treatment of AR.［Key words］Allergic rhinitis；Regulatory T cells；Immune response变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由环境和遗传共同作用导致的鼻黏膜非感染性炎症疾病，其发生发展是多基因、多因素参与的多阶段演变过程。

COVID-19并发急性呼吸窘迫综合征的病理生理详解

COVID-19 ARDS病理生理机制
▪ S蛋白的初始裂解使S2亚基稳定在附着位点，随后的裂解激活S蛋白，引起构象变化，在融合肽的作用下病毒和宿主细胞膜融合。与胞膜融合后，病毒进入肺泡上皮细胞，病毒内容物被释放入细胞空间。
▪ 在宿主细胞内，病毒通过RNA聚合酶复制并形成负链RNA，循环复制产生新的正链RNA，在细胞质中合成新的蛋白质。病毒核衣壳蛋白与新的基因组RNA和包膜蛋白在内质网进行整合，并通过高尔基小囊泡运输到细胞膜，胞吐作用将病毒排到细胞外空间，从而开始新的一轮的入侵。
后，血管内皮损伤的标志物开始上升，COVID-19 ARDS发生呈时间依赖性变化，肺泡损伤发生在疾病过程的早期，随后内皮损伤和活化。 ▪ ECs的损伤并非同时进行，研究表明早期表现为肺泡损伤，通常在3天后，血管内皮损伤的标志物开始上升，COVID-19 ARDS发生呈时间依赖性变化，肺泡损伤发生在疾病过程的早期，随后内皮损伤和活化。
COVID-19 ARDS病理生理机制
▪ ACE2是肾素–血管紧张素系统的负调控因子，通过将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素1～7，并结合Mas受体产生抗炎、抗水肿和抗纤维化作用； ACE2还可刺激一氧化氮（nitric oxide，NO）的释放，引起血管舒张。
▪ 肺是血管紧张素Ⅱ合成的主要部位，血管紧张素Ⅱ是一种有效的肺血管收缩剂，可引起肺水肿，损害肺功能，并调节低氧肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）。
▪ 全身血管ECs的损伤可带来器官栓塞和出血，COVID-19患者和脓毒症患者有相似的细胞因子和内皮功能障碍标志物。
▪ 所以，甚至可以将COVID-19看成一个ECs疾病，疾病发展演化过程中很多的并发症（血栓与出血）均与血管ECs损伤有关。

树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的应用研究进展

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如何打破肿瘤的免疫耐受、活机体免疫来 Байду номын сангаас 伤肿瘤，当激是
前肿瘤免疫治疗研究的主要方向。树突状细胞（ｅｄｔｅｌｄｎｒｉｃｌ，ｉｃＤ）作为体内最强的抗原递呈细胞（Ｐ，其膜表面高表达ＣＡＣ）ＭＨ类分子，捕获抗原后带至邻近的淋巴器官，抗原肽递ＣＩＩ可将呈给Ｔ细胞和Ｂ细胞，激初始Ｃ４刺ＤＴ细胞增殖，诱导产生并相应的Ｔ细胞免疫应答，机体细胞免疫应答的始动者。我们就是ＤＣ在肿瘤免疫方面的研究现状做一概述。
ｔｏｃｐｕｅａｔｅｓａｄｙｔａｔｒｎｉｎｎｍｉｒｔｏｌｍｐａｉｒａｓｒｓｎｎｉｅｓｔｅｌ，ｔｕｎｕｅｓｅｉｃｎｉｍｏｍｍｕｅｇｇａｅｔｙｈｔｏｇｎ，ｐｅｅｔａｔｎｏＴｃｌｃｇｓｈｓｉｄｃｐｃｆａｔｕｒｉｉｔｎｒｓｏｓ．Ｒｅｅｔ，ＤＣａｅａｃｎａｅｎａｈｔｏｎｉｔｍｏｍｍｕｏｈｒｐ．ＴｅｐｏｕｔｎｆＤｖｃｉｅａｄｅｐｎｅｃｎｌｙｂｓｄｖｃｉｅｈｓｂｅｏｐｉｔｎｕｒｉｎｔｅａｙｈｒｄｃｉｏＣａｃｎｓｎｏｔｅｐａｔｅｉｌｉａｒｌｅｅｒｖｅｅｅｅｈｒｃｉｎｃｉｃｌｔａｓｗｒｅｉｗｄｈｒ．ｃｎｉ

河北省卫生厅关于2003－2006年度医学适用技术跟踪项目验收工作的通报

河北省卫生厅关于2003－2006年度医学适用技术跟踪项目验收工作的通报文章属性•【制定机关】河北省卫生和计划生育委员会(原河北省卫生厅)•【公布日期】2008.11.27•【字号】冀卫科教[2008]29号•【施行日期】2008.11.27•【效力等级】地方规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】卫生医药、计划生育综合规定正文河北省卫生厅关于2003－2006年度医学适用技术跟踪项目验收工作的通报（冀卫科教〔2008〕29号）各市卫生局、有关省直医疗卫生单位：为进一步加强我省医学适用技术跟踪项目管理，评估项目实施绩效和水平，根据《河北省卫生厅关于检查验收2003-2006年河北省医学适用技术跟踪项目的通知》（冀卫科教〔2008〕3号）要求，在各有关单位自评总结基础上，我厅组织专家对2003-2006年度跟踪项目进行了实地评估验收。

现将验收结果通报如下：一、基本情况本次验收范围包括我厅2003-2006年下达的115项医学适用技术跟踪项目，分布在我省10个设区市的31个项目承担单位。

我厅抽调了从事管理、医学和财务等专业的24名专家组成评估组开展实地评估检查。

验收评分采用百分制，围绕项目评价指标完成情况（50分）、经费配套及开支（30分）和经济、社会效益（20分）进行打分。

验收优秀项目（得分95分以上）36项（附件1），占31.3%；合格项目（得分80-94分）70项（附件2），占60.9%；限期整改项目（得分79分及以下）8项（附件3），占7.0%；因故中止执行项目1项（项目编号GL200317）。

验收结果表明，多数项目承担单位能够不断完善管理机制，改进支撑条件，优化创新环境，加强项目质量和经费监管，保证项目顺利开展。

绝大部分项目完成了预期的项目评价指标。

部分项目在引进国内外先进技术的基础上，进行了自主改进与创新，达国内领先水平。

跟踪项目的实施，在促进项目单位医学新技术推广应用和医学重点学科发展的同时，也带动了相关学科和医疗卫生机构整体诊疗技术水平的提高。

骨髓增生异常综合征中树突状细胞的免疫异常与免疫治疗——现状与前景

㊃综述㊃基金项目:甘肃省科技重大专项(1302F K D A 029);甘肃省技术研究与开发专项计划(1305T C Y A 020)通信作者:张连生,E m a i l :z l s 2170@y a h o o .c o m骨髓增生异常综合征中树突状细胞的免疫异常与免疫治疗现状与前景刘洋,李莉娟,马愔花,刘树梅,张连生(兰州大学第二临床医学院兰州大学第二医院血液科,甘肃兰州730030) 摘要:有多重因素参与骨髓增生异常综合征(m y e l o d y s p l a s t i c s yn d r o m e ,M D S )的进展,其中免疫调节异常在M D S 发病机制中日益受到重视㊂树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s ,D C )作为一种重要的免疫调节细胞,在M D S 发病过程中受到不同亚群㊁成熟程度㊁细胞因子分泌和诱导T 细胞增殖能力等多方面的影响㊂去甲基化药物有助于促进D C 的发育进程,修复D C 的功能㊂D C 疫苗的出现,对M D S 患者将是一种新的免疫治疗选择㊂本文就M D S 免疫异常机制中D C 的作用以及D C 负载抗原的靶向治疗方面作一综述㊂关键词:骨髓增生异常综合征;树突细胞;免疫疗法;疫苗中图分类号:R 551.31 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)05-0573-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.05.026 骨髓增生异常综合征(m y e l o d y s pl a s t i c s yn d r o m e ,M D S )是一组造血干细胞异质性克隆性疾病,特点是无效造血㊁病态造血和不同程度的血细胞减少,易向急性髓系白血病(a c u t e m ye l o i d l e u k e m i a ,AM L )转化[1]㊂国际预后积分系统(i n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i c s c o r i n g s ys t e m ,I P S S )根据患者染色体核型㊁骨髓原始细胞百分比和血细胞减少程度将M D S 患者分为低危㊁中危-1㊁中危-2㊁高危4个危险等级,习惯将低危㊁中危-1归为相对低危组,中危-2㊁高危归为相对高危组[2]㊂目前能治愈M D S的唯一途径仍然是异基因造血干细胞移植(a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s pl a n t a t i o n ,H S C T )㊂因为M D S 诊断的中位年龄达71岁,故能接受H S C T 治疗的患者很少,且只有30%~40%的患者接受H S C T 治疗后可长期无病生存㊂虽然一些患者对药物治疗有良好的反应,但非H S C T 治疗M D S 还是效果欠佳,比如对目前可用的改善疾病病情的治疗的完全缓解率低,应答也不持久[3]㊂这就为M D S 的治疗提出了新的挑战㊂1 树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s ,D C )在M D S 免疫异常机制中的作用1.1 M D S 的免疫异常目前可以确定有多重因素参与M D S 的进展,如染色体异常,癌基因与抑癌基因异常,骨髓造血干㊁祖细胞体外生长分化行为异常,单克隆性造血,造血细胞凋亡增多,免疫学异常等方面㊂其中免疫调节异常在M D S 发病中日益受到重视㊂首先,M D S 患者存在自身免疫紊乱[4]㊂免疫调节中最重要的就是淋巴细胞及细胞因子等免疫组分质和量的变化㊂如在M D S 疾病的进展过程中,T 淋巴细胞亚群的质与量均发生变化:C D 3+C D 4+的辅助性T 细胞(h e l pe rTc e l l ,T h )表达降低,而C D 3+C D 8+的抑制性T 细胞(s u p pr e s s o rTc e l l ,T s )表达增高,T h /T s 比值倒置,比例失衡[5]㊂T h /T s 细胞比例的失调是M D S 患者细胞免疫紊乱的表现之一,且T s 细胞(如调节性T 细胞)也可能存在异常克隆:调节性T 细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l ,T r e g )数量减少,导致了自身反应性T 细胞的克隆活化,进而引起凋亡,这正是低危M D S 的重要特征;而高危M D S 患者体内T r e g 细胞的数量增加,这就抑制了针对异常克隆的有效免疫应答,使异常克隆扩增,促使疾病进展㊂另外,自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r ,N K )细胞功能减弱,B 细胞的异常活化,D C 的异常均在免疫调节过程中起重要作用[6]㊂其次,M D S 患者的造血功能在免疫治疗后能够改善,例如抗胸腺细胞球蛋白(A T G )和环孢素治疗低危M D S 有效㊂有研究表明,M D S 患者自身的T 淋巴细胞在体外能抑制红系和粒系造血祖细胞的增殖,其作用是通过C D 8+T 淋巴细胞经靶细胞上主要组织相容性复合体(m a jo r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x ,MH C )I 类分子损伤造血细胞实现的,从骨髓细胞中移除T 细胞可增加集落的形成[7]㊂最后,M D S 发病时免疫系统的功能失调,这种免疫功能的紊乱在不同危险度的M D S 中有明显区别:低危M D S 免疫系统呈免疫亢进,导致造血祖细胞的凋亡增加;而高危M D S 免疫抑制环境常㊃375㊃‘临床荟萃“ 2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 5,2016,V o l 31,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.导致异常克隆扩增及免疫逃逸的发生[8]㊂1.2 D C的作用及分类 D C是机体重要的免疫调节细胞,其主要功能是专职提呈抗原㊂D C起源于骨髓,在免疫系统攻击抗原及对自身抗原耐受的过程中扮演调节器的角色㊂在不成熟阶段,D C从机体环境中摄取抗原,随后逐渐成熟㊂这个复杂的过程包括改变形态以迁移到淋巴器官,在细胞表面表达必要的受体和共刺激分子,及从捕获阶段到细胞因子分泌再到抗原提呈阶段形态的转变㊂D C迁移到淋巴结会通过MH C及MH C样分子向幼稚T细胞提呈处理过的抗原,诱导效应细胞的形成,及必需的免疫应答[8]㊂D C主要包括两个亚群:浆样树突状细胞(p l a s m a c y t o i dd e n t r i t i c c e l l s,p D C)及髓样树突状细胞(m y e l o i dd e n d r i t i cc e l l s,m D C)[9]㊂s l a n D C是新发现的一类D C亚群,它是人类炎性D C,以特异性表达6-磺基乳糖胺(s l a n)为特征[10]㊂p D C受到刺激时可通过T o l l样受体(T o l l l i k e r e c e p t o r,T L R)活化,从而使单核细胞㊁巨噬细胞㊁B细胞㊁N K细胞及初始T细胞进一步活化,形成初始免疫过程;而m D C受到刺激时则表达MH C-Ⅰ类分子㊁MH C-Ⅱ类分子,共刺激分子B7,还可分泌白细胞介素(i n t e r l e u k i n, I L)-12等细胞因子,这就使C D4+细胞和C D8+细胞分别向T h1和细胞毒性T淋巴细胞(c y t o t o x i c l y m p h o c y t e,C T L)转化,从而形成继发免疫过程[11]㊂1.3 M D S发病过程中D C的作用多种疾病的发生与D C相关,D C在疾病发生的过程中可能对免疫应答过程产生了影响,M D S的发生也不例外㊂在低危M D S患者的骨髓中,凋亡细胞的交叉递呈可能是由D C摄取完成的(例如B D C A3+D C)㊂低危M D S 高水平表达的促炎因子如I L-6和肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)等能促使D C的成熟,随后这些完全成熟的负载抗原的D C可以诱导特定的T细胞分化为造血前体细胞,从而使前体细胞凋亡增加㊂D C成熟对于抗原T细胞的激活至关重要,D C摄取抗原,但不会完全激活,诱导交叉耐受和T细胞失效[12]㊂有研究表明,在高危M D S中D C的数量减少,且活化能力降低[12]㊂与健康志愿者相比,在体外环境下来源于M D S患者外周血的D C数量减少㊂另一项研究报道了M D S中D C的数量减少,而且这种减少在外周血中比在骨髓中更有意义㊂此外,各类D C亚群数量的变化是不同的:如一种新定义的C D141i n t D C亚群在M D S中增加[13]㊂D C亚群,如p D C㊁m D C,与M D S患者免疫调节相关,这就增加了D C作为免疫治疗策略靶点的可能性[13]㊂M D S患者的D C较正常人的D C有明显的成熟障碍,一些表面抗原,比如C D54㊁C D80㊁C D86的表达降低,在混合淋巴细胞反应中刺激T细胞的能力明显减低,且抗原提呈能力也显著减弱㊂还有一些研究证实M D S 患者浆细胞和骨髓细胞来源的D C数量减少,功能受损[14],提示D C的成熟受限,诱发T细胞增殖的能力减弱㊂以上研究均说明了M D S患者来源的D C与正常D C的不同㊂M D S患者的不成熟D C在干扰素-γ(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)的刺激下可选择性分泌细胞因子:其分泌较少的I L-12p70,但能分泌较多的I L-10㊂健康人群中诱导成熟的D C执行抗原提呈功能, M D S患者的D C则分泌I L-12,T N F-α,I L-10等细胞因子[8]㊂大部分体外研究中使用的是C D14+单核细胞衍生的D C(m o n o c y t e d e r i v e d D C,M o D C)和骨髓C D34+干细胞来源的D C㊂M D S患者中M o D C的功能和行为与自然存在的D C显著不同㊂有研究表明N F-κB和MA P K通路的缺陷导致M D S患者M o D C 的功能异常[15]㊂另一项研究证实骨髓增生异常综合征中的间充质干细胞(M D S-M S C)对D C的分化起了强有力的抑制作用㊂但是,正常M S C和M D S-M S C对D C的影响不同,包括对D C抗原摄取功能的影响,I L-12的分泌以及对T细胞增殖的抑制等方面㊂此外,研究还显示了低危和高危M D S-M S C对D C分化功能的影响也是不同的:与高危M D S-M S C 相比,低危M D S-M S C的特点是抑制D C分化和成熟的能力弱,对D C抗原摄取功能影响轻,轻度降低I L-12的分泌,对D C抑制T细胞增殖的影响小㊂对这些抑制效应起主要作用的是来源于M D S-M S C的转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β1,T G F-β1)㊂M D S-M S C可能调节免疫系统:不仅直接刺激T细胞的活化,还通过抑制D C的分化和成熟,从而在免疫应答的第一步就起作用㊂这些结果说明M S C 在低危㊁高危M D S的D C发育中的免疫调节作用的角色不同,这可能对理解M D S的发病机制和开发新型免疫疗法治疗M D S非常重要[16]㊂如上所述,M D S患者的D C受到不同亚群㊁成熟程度㊁细胞因子分泌和诱导T细胞增殖能力等多方面的影响㊂D C参与M D S的发病,在一定程度上解释了M D S发病过程中D C功能紊乱的原因㊂然而, D C究竟影响疾病本身还是影响疾病发病中的免疫应答过程尚不清楚㊂2D C与M D S免疫治疗2.1传统药物治疗㊃475㊃‘临床荟萃“2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2016,V o l31,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.1.1去甲基化药物众所周知,在不同的血液恶性肿瘤中,各种表观遗传的变化会导致恶性克隆的发生[17]㊂在M D S中,一些肿瘤抑制基因往往高度甲基化㊂机体内几种重要的机制,如D N A修复㊁细胞周期控制和细胞凋亡的过程均会受到甲基化的影响[18]㊂去甲基化药物,如阿扎胞苷和地西他滨,通过直接并入D N A抑制甲基转移酶,可诱导一些基因的再表达[19]㊂其中阿扎胞苷对D C功能的影响最近也在研究中[20]㊂D C联合阿扎胞苷治疗可以促进D C 成熟并上调共刺激分子(C D40和C D86)的表达㊂此外,在阿扎胞苷作用下D C分泌低水平的I L-10和I L-27㊂因此,对M D S患者,去甲基化药物有助于促进D C的发育进程,修复D C的功能,这将提供一种调节免疫应答的新途径[8]㊂2.1.2免疫调节药物免疫调节药物(i mm u n o m o d u l a t o r y d r u g,I M i D),如来那度胺,是一种沙利度胺的衍生物,对于d e l(5q)的低危M D S 患者,可以选择性地抑制d e l(5q)克隆,延长非输血依赖的时间,并能逆转细胞遗传学和细胞的异常[21]㊂来那度胺对D C功能的影响也已经被证实:来那度胺治疗后的D C能更有效的提呈抗原并表达高水平的成熟标记物C D86[22]㊂研究发现,来那度胺治疗后, D C激活的C D8+T细胞的增殖显著增加,同时这些T细胞胞内产生的I F N-α增加[8]㊂这些结果表明I M i D s在D C靶向治疗方案中潜在的作用,包括疫苗策略[23]㊂2.2新的治疗策略2006年之后美国食品及药物管理局(F o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)未批准治疗M D S的新药,目前的药物即使在治疗初会有良好的反应,但在2~3年后大部分患者还是会出现病情反复㊂因此,当前迫切需要新的有效的治疗药物㊂研发新型药物的一大挑战是M D S中以活化激酶为目标的突变很罕见,一些新报道如影响前体m R N A拼接或转录调控的突变,目前还不知如何针对其开展靶向治疗研究㊂不仅在M D S甚至那些在实体肿瘤详细研究几十年的基因突变,如T P53突变,R a s家族成员,或MY C,截至目前都没有F D A批准的针对这些基因突变的靶向治疗㊂此外,M D S的克隆异质性和复杂性对其治疗也提出了新的挑战,因为M D S发病过程中突变发生的先后顺序还不清楚㊂再者,一旦致病的造血干细胞被清除,M D S的大多数患者可能因缺乏健康的造血干细胞来代替疾病克隆,其克隆细胞的减少可能导致更长期㊁严重的血细胞减少[3]㊂尽管存在以上方面的挑战,研究者正在试验新的方式来改善M D S目前的治疗效果㊂2.2.1低危M D S免疫治疗 T h17细胞是C D4+T 细胞亚群的一种,主要分泌I L-17,通过介导自体免疫损伤在自身免疫性疾病中发挥重要作用[24]㊂有报道称低危M D S患者体内T h l7细胞的量比高危M D S明显增加,I L-17等细胞因子的水平也在低危M D S中明显增高,从而导致了凋亡增加和骨髓衰竭[6]㊂T h17抑制剂可能会降低T h17在低危M D S 患者中的数量,并抑制细胞毒性效应,这与低危疾病的自身免疫特性有关㊂而组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t y l a s e s,H D A C)以及F L T3抑制剂是通过调节D C功能,减少T h1和T h17极化细胞因子表达发挥作用的[12]㊂因此,潜在致病性T h17的增加可能为治疗低危M D S提供一个有效的治疗干预目标㊂2.2.2高危M D S免疫治疗高危M D S患者治疗的目标是在杀灭恶性克隆,恢复正常造血功能的同时,刺激正常残存造血干/祖细胞,改善病态造血克隆的造血效率㊂M D S相关性抗原在很大程度上是未知的,D C将会递呈所有潜在的抗原,故D C前体细胞产生的自体疫苗是一种治疗高危M D S有吸引力的方法㊂然而,M D S患者不成熟单核细胞衍生树突状细胞(M o D C)对脂多糖(L P S)/I F N-γ的反应相比正常M o D C产生更少的I L-12和更多的I L-10㊂另外,非克隆自体单核细胞或异体单核细胞产生的D C,含有确定的抗原,如WT1和B M I1,其在d e l(5q)干细胞过表达,可用于D C疫苗[25]㊂目前,WT1m R N A 电脉冲自体D C疫苗在高危M D S/AM L患者已经有Ⅰ/Ⅱ期研究[12]㊂2.2.3 D C疫苗多种肿瘤有免疫逃逸功能,使D C 失去充分诱发细胞毒性T淋巴细胞应答的能力㊂这种在肿瘤中可改变的D C行为使D C成为免疫治疗的完美目标,因为这样能重建它们的功能,并对抗肿瘤免疫更有利㊂一种能通过D C创造特别的抗肿瘤应答的方法就是D C疫苗㊂现有的临床试验大多数采用肿瘤细胞裂解物㊁独特性抗体㊁抗原肽㊁肿瘤D N A或总R N A等多种方式负载D C,还采用了肿瘤细胞与D C融合的技术来制备D C疫苗㊂D C疫苗目前正在进行治疗黑色素瘤㊁肾癌㊁淋巴瘤㊁白血病等多种疾病的临床研究[11]㊂用于临床Ⅰ㊁Ⅱ期试验的D C疫苗几乎全部都取得了显著的免疫学指标改观,患者的生活质量也得到改善,同时不良反应少㊁患者耐受性好,作用于实体肿瘤的个别患者,也发现其肿瘤体积明显缩小[26]㊂另外,p D C因其可能有抗原递呈的功能,可介导继发免疫过程,但能否制备肿瘤疫苗还有待研究[11]㊂在血液系统疾病中,D C疫苗的研㊃575㊃‘临床荟萃“2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2016,V o l31,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.究和临床试验已经完成,比如在AM L患者中微小残留病灶(m i n i m a l r e s i d u a l d i s e a s e,M R D)的应用㊂随着D C疫苗的应用,已经有很多尝试去减少这些M R D细胞以预防复发㊂这些D C显示出迁移能力并能诱导C D8+T细胞应答[27]㊂一项研究调查了D C O n e T M的可行性,它是一种同种异体的AM L来源的D C疫苗,这种疫苗来源于已经完全缓解或者有稳定疾病状态的AM L患者[28]㊂另一项已经完成的研究审核了一种混合物的可耐受性,这种混合物包括地西他滨和来自复发的AM L患者的D C疫苗[29]㊂迄今为止,关于疫苗治疗M D S患者的临床研究还很有限㊂然而,已经证明在无血清条件下能成功的生产出M D S来源的D C[30]㊂这些D C使C T L直接作用于发育异常的细胞克隆,改善了D C疫苗策略,为发展及修饰获得性免疫疗法铺路,这对M D S 患者是一种新的免疫治疗选择,尤其是对同种异体干细胞移植后复发的患者[31]㊂总之,阐明D C在M D S发病机制中的作用将提供一个更好的对M D S免疫失调机制的理解㊂D C亚群表型和功能之间的差异和它在T细胞极化和交叉递呈中的作用在新的免疫治疗药物的发展中至关重要㊂针对高低危M D S需要不同的方法㊂可以推测,免疫抑制治疗在低危疾病中是理想的,而在高危疾病,耐受性环境需要被克服来激活抗发育异常反应㊂因此,不同的基于D C的疗法结合传统方案,形成了一种引人关注的方法来改善M D S患者在不同风险组的治疗效果㊂参考文献:[1] P f e i l s töc k e r UM.A S H2014u p d a t e:m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s a n da c u t e m y e l o i dl e u k e m i a[J].M e m o,2015,8(3):162-165.[2] M i y a z a k iY.R e v i s e di n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i cs c o r i n g s y s t e m(I P S S-R)f o r m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s.[J].R i n s h oK e t s u e k i,2013,54(6):545-551.[3] B e j a r R,S t e e n s m a D P.R e c e n t d e v e l o p m e n t s i nm y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s.[J].B l o o d,2014,124(18):2793-2803.[4] Pül h o r nH,H e r r m a n n M,H a r m s H,e ta l.A p o p t o t i cc e l l sa n d c l o n a l l y e x p a n d e d c y t o t o x i c T c e l l s i nb o n e m a r r o wt r e p h i n e s o f p a t i e n t s w i t h m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e[J].H i s t o p a t h o l o g y,2012,61(2):200-211.[5]张秋荣,陈令松,张桂华,等.骨髓增生异常综合征患者细胞及体液免疫功能分析[J].临床荟萃,2012,27(1):7-8. 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细胞免疫治疗在自身免疫性疾病中的应用

细胞免疫治疗在自身免疫性疾病中的应用自身免疫性疾病是一类以机体免疫系统异常激活和自身发炎反应过度为特点的疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等。

目前，传统治疗方法在一定程度上能够控制疾病的发展，但副作用多、疗效不稳定等问题限制了其应用。

细胞免疫治疗以其独特的治疗机制和疗效显示出了巨大的潜力，成为自身免疫性疾病治疗中的新希望。

本文将就细胞免疫治疗在自身免疫性疾病中的应用进行探讨。

一、细胞免疫治疗的原理细胞免疫治疗是一种通过调节机体免疫系统功能以达到治疗效果的方法。

它利用特定的免疫细胞，如T淋巴细胞、树突状细胞等，通过干预机体的免疫反应过程，达到治疗自身免疫性疾病的目的。

细胞免疫治疗主要包括以下几种方式：1. 通过抑制或激活免疫细胞的功能来调节机体免疫系统的平衡；2. 利用基因工程技术改造免疫细胞，使其具有更强的抗炎或免疫调节作用；3. 利用干细胞技术重构机体免疫系统，修复受损的免疫器官或组织。

二、细胞免疫治疗在不同自身免疫性疾病中的应用1. 类风湿关节炎类风湿关节炎是一种以关节炎和系统性炎症为主要表现的自身免疫性疾病。

传统治疗方法主要包括非甾体抗炎药、免疫抑制剂等，但疗效不尽如人意。

细胞免疫治疗已经显示出了显著的治疗效果。

例如，利用T细胞免疫抑制剂抑制炎症反应，减轻关节损伤；利用树突状细胞疫苗激活机体免疫应答，抑制炎症发展。

这些细胞治疗策略不仅能够改善症状，还能够降低药物治疗的副作用。

2. 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮是一种以全身多器官受累为特点的自身免疫性疾病。

传统治疗方法主要包括激素和免疫抑制剂，但疗效有限且副作用较大。

细胞免疫治疗已经显示出了明显的临床效果。

例如，利用干细胞移植重建机体免疫系统，改善全身疾病活动度；利用T细胞疫苗调节机体免疫应答，减轻炎症反应。

这些细胞治疗策略不仅可以改善患者的症状，还可以提高生活质量。

3. 炎症性肠病炎症性肠病是一类以肠道慢性非特异性炎症为特征的自身免疫性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。

树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的应用进展

树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的应用进展范凡【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)004【摘要】树突状细胞(DC)是机体内最强大的抗原递呈细胞,具有诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞生成的特殊功能.随着肿瘤学、免疫学及分子生物学的进步,人们对DC的认识不断深入.大量研究表明,DC在调控机体的免疫应答以及抗肿瘤过程中具有至关重要的作用.以DC为基础的肿瘤免疫治疗以及DC疫苗等方面在临床应用取得显著进展,其作为肿瘤治疗手段展示了良好的应用前景.%Dendritic cell is the most potent professional antigen presenting cells in human, which can induce specific cytotoxic T lymphocyte. Along with the rapid progress of the oncology, the immunology and the molecular biology, people have studied in a deepgoing way on DC cells. Many reserches have been demonstrated that DC cells play a very vital role on antitumor immune response. Tumor immunotherapy based on DC and DC bacterin have made headway in clinical application,which will open vast vistas in oncotherapy.【总页数】3页(P542-544)【作者】范凡【作者单位】徐州医学院研究生院,江苏,徐州221000【正文语种】中文【中图分类】R730.54【相关文献】1.树突状细胞疫苗在消化道肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 林琳;沈洪2.树突状细胞疫苗在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 彭丹;王洪武3.树突状细胞在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 李帅;马建波4.树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的临床应用进展 [J], 曾林梅;龙金华;金风5.树突状细胞肿瘤免疫治疗临床应用进展 [J], 王宝成;郭军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

免疫调节细胞的功能及其在免疫治疗中的应用

免疫调节细胞的功能及其在免疫治疗中的应用人体免疫系统是由各种不同类型的细胞和分子组成的复杂系统，旨在保护人体免受感染和疾病侵害。

免疫调节是指免疫系统针对各种病原体或疾病发生的过程中，调节身体免疫反应和维持免疫平衡的过程。

在这个过程中，免疫调节细胞是至关重要的一种细胞类型。

本文将介绍免疫调节细胞的功能及其在免疫治疗中的应用。

一、免疫调节细胞的种类免疫调节细胞包括各种免疫细胞，例如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DCs）等，以及产生细胞因子的细胞，例如巨噬细胞和T支持细胞。

这些细胞在正常情况下可以控制免疫细胞的数量和活性，使免疫系统的应答能力达到平衡状态。

其中 T 细胞是免疫调节中最为重要的种类，它们可以增强或抑制免疫细胞的活性。

在 T 细胞中，常见的有调节性 T 细胞（Tregs）、记忆性 CD4+ T 细胞、调节性 CD8+ T 细胞、调节性自然杀伤细胞等。

二、免疫调节细胞的功能免疫调节细胞作用于免疫系统的各个方面，包括对免疫细胞数量和活性的调节、对细胞因子和趋化因子的调节、炎症反应的调节、免疫应答的时机和强度的调节等。

下面分别介绍免疫调节细胞的具体功能。

1. 调节免疫细胞数量和活性。

在免疫应答过程中，各种免疫细胞的数量和活性需要得到平衡。

T 细胞的作用在于通过促进或抑制免疫细胞的活性来调节免疫应答，从而达到免疫平衡。

2. 调节细胞因子和趋化因子。

细胞因子和趋化因子对免疫应答的调节非常重要。

在某些情况下，过度的炎症反应会导致疾病的发生，而免疫调节细胞可以通过调节细胞因子的产生和分泌，防止过度炎症反应的发生。

3. 调节炎症反应。

免疫调节细胞对炎症反应的调节能力可以预防和控制某些疾病的发生。

例如，在风湿性关节炎中，Tregs通过抑制自身反应性T细胞的活性，减少炎症反应的发生。

4. 调节免疫应答时机和强度。

在免疫应答的过程中，需要通过调节免疫细胞的数量和活性来决定免疫反应的时机和强度。

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综述调节性树突状细胞在急性呼吸窘迫综合征免疫治疗中的应用邹丽绢　刘艾然　张曦文　邱海波DOI ：10.3877/cma.j.jssn.2096-1537.2016.02.012基金项目：国家自然科学基金（81300060、81372093、81571874）；江苏省临床医学科技专项（BL2013030）作者单位：210009　南京，东南大学附属中大医院重症医学科通讯作者：邱海波，Emai l ：haiboq2000@【摘要】　目前针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS ）失控炎症反应的免疫治疗仍未取得临床效果，调节性树突状细胞由于其负向免疫调节作用可能为ARDS 的免疫治疗提供新的思路和手段。

【关键词】　急性呼吸窘迫综合征；　调节性树突状细胞；　免疫治疗Application of regulatory dendritic cells in acute r espir atory distr ess syndrome immunotherapy Zou Lijuan,Liu A iran,Zhang X iwen,Qiu Haibo.Department of Intensive Care Unit,Zhongda Hospital,Southeast University ,Nanjing 210009,ChinaCorresponding author:Qiu Haibo,Email:haiboq2000@【Abstract 】　T o date,immunotherapy for the uncontrolled in ammatory response of acute respiratory distress syndrome has not reached the clinical therapeutic effect.Owing to their negative immunomodulatory property,regulatory dendritic cells may provide a new idea as well as a innovative tool for the immunotherapy ofARDS.【Key words 】　Acute respiratory distress syndrome ；Regulatory dendritic cell ；Immunotherapy近年来随着研究的不断深入，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome ，ARDS ）的临床治疗取得了长足进步，但其病死率仍高达30%~40%［1］。

其根本原因主要由各种损伤因素引起的机体失控的炎症反应造成，但目前针对失控炎症反应的免疫治疗仍未取得预期的临床效果。

近年来的研究发现，树突状细胞（dendritic cells ，DC ）不但可以发挥免疫激活作用，同时也可以发挥负向免疫调节作用。

因此深入探讨DC 在ARDS 炎症损伤中的作用，利用调节性DC （regulatory dendritic cells ，DCreg ）的负向免疫调节作用可能为DC 对ARDS 的免疫治疗提供新的思路和手段。

一、DC 的分类及DCreg 的功能DC 是机体最重要的抗原提呈细胞（antigen presenting cells ，APC ），在免疫应答的诱导和调节中起重要作用。

它由一组异质性的细胞群组成，其在表型及功能上有着明显不同。

（一）DC 的分类根据来源，DC 至少可以分成两类,髓样DC （myeloid dendritic cells ，mDC ）和浆细胞样DC （plasmacytoid dendritic cells ，pDC ）。

mDC ，又称为常规DC （conventional dendritic cells ，cDC ），可以捕获抗原并刺激幼稚T 、B 淋巴细胞增殖，启动适应性免疫应答。

它们是主要的APC ，成熟后DC 高表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（major histocompatibility complex ，MHC ）、黏附分子［如LAF-1（CD11a ）、LAF-3（CD58）、ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD50）、ICAM-3（CD102）］及共刺激分子CD80和CD86。

与其他的APC 相比，pDCs 抗原提呈能力极低。

人pDCs 不表达mDC 的表面标志物如CD11c ，但是表达CD123和CD303。

成熟pDCs 分泌大量的IFN-α和IFN-β，在抗病毒反应中起重要作用。

机体不仅仅存在一群可以激活免疫应答的DC 细胞，同时也存在一群诱导免疫耐受、维持免疫平衡的DC 。

（二）DCreg 及其功能DC 的功能具有巨大的可塑性。

近来有研究者从脾脏、外周血等器官中分离出一类具有免疫负向调控作用的DC，称为DCreg。

DCreg通过低表达共刺激分子、分泌抑制性细胞因子及抑制T淋巴细胞功能从而发挥免疫调节作用。

有研究表明，DCreg保留呈递抗原给特异性T细胞的能力，但是，它们下调共刺激分子（CD80，CD86，CD40）的表达和促炎细胞因子（IL-12）的分泌，上调抑制分子（PDL1，CD95L，IDO）和抗炎细胞因子（TGF-β，IL-10）的表达，并能抵抗成熟诱导信号［2］。

DCreg通过以下方式促进免疫耐受：诱导T细胞无反应和Treg细胞的生成，抑制T细胞免疫应答和诱导T细胞凋亡［3］。

二、肺部DC的来源、分布及影响肺DCreg产生的外源性因素（一）肺部DC的来源肺部DC根据来源可以分成3类：cDC，浆树突样DC和单核细胞衍生的moDCs，其各自代表一个独立的发育谱系，功能上各不相同又相互交叉。

由于血循环中存留极少数DC，因此，moDCs成为炎症反应早期肺部DC重要的来源。

（二）肺部DC分布DC广泛分布于黏膜、肺泡腔及肺泡间隔、血管旁结缔组织和胸膜内，因此肺部炎症时，局部DC能迅速的作为免疫前哨细胞参与免疫应答。

Schon-Hegrad等［4］研究发现，对于人类和啮齿动物肺部DC位于鼻腔及气道的粘膜、肺泡腔及肺泡间隔、血管旁结缔组织和胸膜内。

（三）不同外在因素对DCreg产生及功能的影响无论是自然产生的或实验诱导DC亚群，均在免疫稳态的维持中发挥关键作用。

体外实验可以通过免疫抑制性介质、基因修饰以及组织微环境诱导等外源性方法，诱导DCreg的产生［4］。

1.抗炎和免疫抑制性因子对DCreg的产生及功能影响：DC暴露于抗炎和免疫抑制性因子能诱导其向调节性表型和功能分化。

这些药物包括免疫抑制药，例如皮质类固醇、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、阿司匹林；抗炎因子如IL-10、转化生长因子（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）、PGE2、1，25-（OH）2VitD3、维甲酸、HLAG；组织因子如肝细胞生长因子、血管活性肠肽、胸腺基质淋巴细胞和HDAC抑制剂（丙戊酸钠和MS-275）［5］。

暴露于这些药物能诱导DC向调节性表型和功能分化，发挥抑制初始T细胞活化或诱导调节性T细胞的生成。

2.基因修饰的DC能通过不同的机制发挥免疫调节作用：基因修饰后的DC能通过不同的机制发挥免疫调节作用。

研究表明，利用基因工程技术使DC过表达某些基因产物，如IL-10、IL-4、CTLA4，能抑制其抗原呈能力；IDO和Foxp3能抑制T细胞增殖；细胞程序性死亡配体1（PDL1），细胞信号因子1抑制剂（SOCS1），其能维持T细胞的无反应性或低反应性；CD95配体（CD95L），肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas 配体（FasL），其促进T细胞的凋亡；或沉默免疫刺激分子如CD40、CD80、CD86，下调促炎性细胞因子表达，如IL-12［6］。

3.肺间质细胞模拟肺脏基质微环境诱导DCreg 产生：模拟组织微环境能诱导DCreg产生，并可通过新的机制发挥免疫调节作用。

近年来有研究发现，脾、肺和肝脏的基质微环境可诱导具有调节功能的CD11b high Ia low DC生成［7-11］。

这些间质诱导出的DCreg可通过新机制发挥免疫功能。

并且，有研究发现，肝、肺间质诱导的DCreg通过分泌前列腺素E2（PGE2）可抑制T细胞的增殖。

PGE2可上调DC内吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的表达及内源性IL-10的产生，从而抑制T细胞增殖。

综上所述，CD11b high Ia low DCreg被认为是DCreg的一种新的亚型，通过直接分泌可溶性因子抑制T细胞增殖，从而发挥免疫调节作用。

另一方面，间充质干细胞（MSC）基质微环境也可以诱导Jagged-2高表达的DCreg生成，抑制T淋巴细胞增殖。

因此，目前可以通过免疫抑制性介质、基因修饰方式诱导DCreg产生，并且，肺脏基质细胞能够模拟肺组织微环境诱导DC发挥免疫调节作用，后者更符合生理，其副作用也更小，但目前仍需进一步的实验证明。

三、DCreg在ARDS炎症损伤中的作用生理情况下，肺DC吞噬处理提呈外界无害抗原及自身抗原，诱导免疫耐受，维持免疫稳态。

炎症状态下，DC提呈病原体抗原，激活幼稚T、B细胞，启动免疫应答，打破免疫稳态。

（一）炎症反应中DC向肺部迁移成熟并启动适应性免疫应答DC作为最重要的专职抗原细胞，在连接固有免疫应答及适应性免疫应答中起桥梁作用。

1.DC向肺部的迁移及成熟过程：炎症时，DC向肺部的迁移及成熟。

肺部损伤局部释放大量的趋化因子如β-防御素、细菌多肽或补体裂解产物，并不断从循环中招募非成熟DC到损伤部位。

在这个阶段，DC高表达内吞受体，包括Fc受体、补体调理受体和凝集素样受体［如甘露糖受体、DC-特定的细胞间粘附分子非整合素（DC-SIGN）、DEC-205、Langerin和BDCA-2］［12］。

未成熟DC 通过受体介导吞噬、巨吞饮作用摄取抗原。

此外，未成熟DC表达Toll样受体（TLRs），它们能识别一系列的“危险信号”，包括病原体相关分子模式（LPS、CpG寡核苷酸、病毒dsRNA、分支杆菌和真菌壁细胞壁成分，以及危险相关分子模式（例如坏死组织释放的TNF-α、IL-1β、β-防御素、热休克蛋白与细胞外基质的降解产物［13-16］。

随后DCs逐渐丧失捕获抗原能力，高表达趋化因子受体CCR7、CXCR4等，在淋巴结区趋化因子作用下，向淋巴结T细胞区迁移。

2.肺DC活化初始T淋巴细胞启动适应性免疫应答：DC迁移至淋巴结区后，活化初始T淋巴细胞启动适应性免疫应答。

在向淋巴结去迁移过程中，DC逐渐成熟，并高表达粘附分子（如ICAM-1）和多种共同刺激分子（如CD80、CD86等）。

在淋巴结区，T细胞的TCR及CD28分别与DCs的抗原肽-MHC分子复合物及共刺激分子结合，产生IL-12及CD40L，CD40L与DCs的CD40结合，进一步增加细胞因子及共刺激分子产生，导致T细胞活化、增殖、分化进而向炎症部位迁移。