心肾综合征治疗中的袢利尿剂抵抗
急性失代偿性心力衰竭时利尿剂抵抗的对策
心电与循环2018年第37卷第2期毛威，浙江省中医院主任医师、教授、博士生导师。
浙江省医学会心血管病分会副主任委员、中国医学救援协会心血管急救分会副会长、中国中西医结合学会心血管专业委员会常务委员、中国医师协会中西医结合医师分会心血管专业委员会副主任委员和心脏介入专业委员会副主任委员、中国医师协会腔内血管学专业委员会委员、中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员、中国医师协会心血管内科医师分会指南与共识工作委员会委员、浙江省中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员、浙江省医学会起搏与电生理分会常务委员。
擅长各类心血管疾病的诊疗及危急重症的抢救，在介入性心脏病学领域有很深造诣，完成各类心脏介入手术逾4000例。
主要研究方向：冠心病的基础和临床研究及快速心律失常的机制研究。
分别获得4项国家自然科学基金和10余项省重大科技专项等项目资助，获浙江省人民政府科技进步二等奖1项、中国中西医结合学会科学技术二等奖1项、浙江省医药卫生和浙江省中医药科学技术一等奖3项，二、三等奖5项。
在SCI 收录等杂志上发表文章60余篇，参编专著9部。
液体潴留是心力衰竭的标志性症状，与严重的症状和不良的预后相关。
液体潴留还会降低心力衰竭患者对ACEI 类药物的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险。
既往试图用ACEI 替代利尿剂的试验均导致肺和外周淤血[1]。
对于有液体潴留的患者，利尿剂是唯一能充分控制和消除液体潴留的药物。
合理使用利尿剂是其他心力衰竭治疗手段取得成功的关键。
因此，对于液体潴留的患者，不管是射血分数减少的心力衰竭还是射血分数保留的心力衰竭，利尿剂的使用在各大指南均是Ⅰ类推荐[1-3]。
但是关于利尿剂使用的大型对照临床试验却很缺乏，因此指南推荐的证据等级并不高（B 级或C 级）。
尽管心力衰竭的利尿剂使用看起来并不复杂，但是如何最优化利尿剂的使用，特别对于急性失代偿性心力衰竭（ADHF ）和利尿剂抵抗的患者，仍旧存在很多问题。
利尿剂的抵抗
Thanks
预防或改善利尿剂抵抗的措施
1. 针对具体病因治疗急性肾损伤，如补充血容量或停用引起 急性肾损伤的药物； 2. 酌情停用可能降低利尿剂疗效的药物; 3. 联合应用不同类型的利尿剂或换用其他袢利尿剂 [1]。 4. 将利尿剂由静脉注射改为持续静脉滴注。。 5. 换用或在袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂。 6. 袢利尿剂联合小剂量多巴胺静脉滴注。 7. 提高血浆晶体或胶体渗透压。 8. 超滤，是利尿剂抵抗的最后杀手锏。
1. 肾功能不全：如肾前性急性肾衰竭或药物所致的急性肾 功能不全； 2. 利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、严 重的肾小管病变等； 3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：远端小管和近端小 管对钠重吸收增加； 4. 药物相互作用：如阿司匹林等非甾体抗炎药与利尿剂合 用导致利尿效果下降； 5. 低蛋白血症：袢利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生 物学作用； 6. 低钠血症：低钠血症引起远曲小管钠盐转运减弱或高醛 固酮血症，引起钠潴留； 7. 食物影响：如高钠饮食，此外利尿剂与食物同服将导致 吸收减少。
利尿剂抵抗
吴志刚
利尿剂抵抗的定义
利尿剂抵抗是指每日静脉使用呋塞 米剂量 ≥ 80 mg 或相当于上述呋塞 米日剂量的其他利尿剂，但仍不能 达到合适的尿量（0.5～1.0 ml/k· h ）[1]。 利尿剂抵抗是指，在适宜的利尿剂 剂量下，每天体重减少小于 0.5~1.0 kg。
出现利尿剂抵抗的常见原因
心肾综合征的治疗
临床医师对心肾综合征的认识不足或诊治不及时，将 严 重 影响 患者 的预 后。
一
、
心 肾综合征 的分型
心肾综合征临床表现多样 ， 发病机制复杂，目前， 临床上主要采用 ２ ０ ０ ８ 年意大利学者 Ｒ ｏ ｎ ｃ ｏ 等依据心 肾 综合征发 生原 因和病理生理学机制的分型 。 １ ． 急性心 肾综合征 （ １型 ）：指心功能急性恶化 引起的肾脏损伤或功能不全，表现为急性心力衰竭和 （ 或） 急性冠脉综合征的肾功能进行性恶化。目前临床 上常导致 １ 型Ｃ Ｒ Ｓ的有： （ １ ）急性心肌梗死患者行 经皮冠状动脉介入治疗时对 比剂的使用 ，高龄、糖尿 病 肾病 的患者为多发人群； （ ２ ） 急性心力衰竭患者在 治疗过程 中利尿剂使用不当。大剂量袢利尿剂的应用 易因血容量减低 、肾脏灌注不足 而导致肾功能损害。 ２ ． 慢性心 肾综合征 （ ２型 ）：指慢性心功能异常 弓 ｌ 起 的肾脏损伤或功能不全 ，表 现为伴发于慢性心脏 疾病 的慢性 肾脏疾病状态。常见于慢性心脏病包括左 心室重构和功能障碍、心肌病 、舒张功能不全 、先天 性心脏病等 ，５ ０ ％以上的充血性心力衰竭住院患者可 发 生 肾功 能损害 。 ３ ． 急性肾心综合征 （ ３型 ） ：指 肾功 能急性进行 性 恶化导致的急性心脏损伤或心功能不全，表 现为继 发 于急性 肾脏损伤的心脏功能异常。其发病主要由于 肾功 能急剧恶化，弓 ｌ 起水钠潴 留增加心脏负荷，电解 质及酸碱平衡紊乱导致心律失常、 心肌收缩力下降等。
５ ． 继发性心肾综合征 （ ５型 ） ：全身性疾病 （ 脓 毒血症 、糖尿病、系统性淀粉样变等 ）导致心脏和 肾 脏 功 能 同时受损 。 二、心肾综合征的治疗 １ ． 急性心肾综合征 （ １型 ）的治疗： 目前袢利尿 剂和血管扩张剂被广泛推荐应用于急性心力衰竭和 ｌ 型心 肾综合征 的治疗。当肾小球滤过率 ＜ ３ ０ ｍ ｌ ／ ｍ ｉ ｎ 、 首次给药后未 能获得利尿作用 时，可使用袢利尿剂持 续静脉 滴注， 持续滴注较脉冲疗法效果更好［ ５ 】 ， 但大剂 量的利尿剂可诱发低血容量和电解质紊乱，使用 时要 注意肾脏灌注不足的问题 ，确保 中心静脉压充足 ，以 防止加重 肾脏的损伤。超滤脱水 治疗被认为优于利尿 剂，尤其是在患者出现利尿剂抵抗。 研 究显示【 ６ ］ ， 超滤 脱水可以明显减轻患者的体重 ，减少血管活性药物 的 使用和患者住院的次数，但对患者的死亡率并无明显 影响。近期也有文献报道 ，由于 出血并发症、静脉 导 管相关并发症 以及超滤对 肾功能的影响，超滤治疗并 不优于药物治疗 Ｊ 。 血管扩张剂通常被用于缓解症状和 改善血流动力 学，但是 ，能否阻止甚至逆转急性心肾综合征 （ １ 型） 尚不明确 ，在一组包括不同程度 肾功能损害的非随机 的研 究显示，硝普钠可能具有 改善预后和保护 肾功 能 的作用 ，但由于硫氰酸盐的蓄积，部分病例可 出现肾 损伤的进一步加重。使用上述药物 时注 意调整药物剂 量 ，密切监测肾功 能，避免 肾功能恶化。 血管紧张素 Ｉ Ｉ 受体拮抗剂 （ Ａ Ｒ Ｂ）可有效抑制循 环 中和局部组织的肾素． 血管紧张素系统，但需要谨慎 使用 ，密切注意尿量 、血清肌酐 、血钾 等的变化 ，及 时调整。奈西立肽 （ 重组脑钠肽 ） 具有减轻心脏前后 负荷和肺血管阻力，增加心输出量的作用，同时还 能 够通过扩张入球小动脉和降低 肾小管钠重吸收而起到 利尿的作用 ，但有研 究显示奈 西立 ｎ Ｊ
心肾综合征的治疗体会
并导致肾功能不全近年来，治疗的进展使许心血1.1 般资料例均心功能Ⅲ～Ⅳ级（率很高，且是一独立出现心肾综合征的慢性心力衰竭患者通常年龄偏，占多。
（2）慢性心力衰竭的常见病因和危险因素如高血压、糖尿病血脂紊乱及动脉粥样硬化等也是发生肾功能不全的危险因子，因此在慢性心力衰竭的发生发展过程中，其致病因素同样可引起肾脏结构和功能的改变，最终导致心肾综合征。
（3）心力衰竭时血液进行再分配时，首先是肾的血流量明显减少，长期慢性的肾血流量减少可出现血尿素氮、肌酐升高并可有肾功能不全的相应症状。
加强慢性心力衰竭防治是预防心肾综合征发生的根本措施。
目几乎没有指导心肾综合征治疗的有效循证医学证据，仍以经验性用药为主［1］。
通过本组病例表明应用利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗心肾综合征有效，值得在以后研究。
心肾综合征与心肾衰竭——张训教授谈本文提供两个不同的概念，心肾综合征与心肾衰竭。
前者是指急性失代偿性或难治性心力衰竭伴有GFR 降低，这种肾功能减退多数是功能性的。
心肾衰竭是指同时或先后发生心力衰竭和器质性肾衰竭，但尚能维持脆弱的平衡。
实际上心肾综合征与心肾衰竭是一个疾病谱的两极，反映疾病的严重程度，但在处理上完全不同。
心肾综合征急性失代偿心力衰竭常伴有中或重度肾功能障碍，甚或肾衰竭。
根据ADHERE 登记资料，107920 例急性失代偿心力衰竭病人，几乎没有肾功能正常者，血肌酐＞2mg/dl 者占30％。
Ccr 最低者死亡率最高，住院后肾功能的恶化程度更能预示患者的预后。
心力衰竭时水钠潴留，但此时为什么肾脏继续重吸收水和钠，肾脏接受了什么信号？Schrier 提出了有效循环血容量降低假说。
无论是高排（周围血管阻力增加）或低排血量心力衰竭，均导致动脉循环血容量不足。
结果刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、自主神经系统、血管加压素（AVP）释放增多。
虽然动脉血容量不足时抑制AVP 释放并刺激利钠肽分泌，但对抗水钠潴留地效果甚微。
临床药师参与1例心衰终末期合并利尿剂抵抗患者容量管理的体会
临床药师参与1例心衰终末期合并利尿剂抵抗患者容量管理的体会杨 贤1，兰 希2，严思敏1，王文晓3，葛卫红1（1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏 南京 210008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院心内科，江苏 南京 210008；3.青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 266000）[摘要] 1例72岁男性患者，因“反复胸痛7年，胸闷气喘3年，加重1个月”入院，入院诊断为慢性心功能不全急性失代偿，陈旧性广泛前壁心肌梗死，冠状动脉支架植入后，急性肾功能不全。
临床药师评估后，认为患者存在容量超负荷并且合并利尿剂抵抗，建议将托拉塞米注射液由静脉滴注改为静脉持续输注。
同时联合小剂量多巴胺改善肾血流。
后患者存在低钠血症，药师建议加用托伐普坦片（15 mg ，qd ）纠正电解质紊乱。
出院前患者心衰症状好转，体质量较入院时有明显下降，血钠、血钾均恢复至正常范围。
[关键词] 临床药师；心力衰竭；容量管理；利尿剂抵抗；电解质；药学监护[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2021)01 – 0017 – 04Experience of clinical pharmacists participating in the capacity management of a heart failure patient with diuretic resistanceYANG Xian 1, LAN Xi 2, YAN Si-min 1, WANG Wen-xiao 3, GE Wei-hong 1(1. Department of Pharmacy, Nanjing Drum TowerHospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China; 2. Department of Cardiology, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China; 3. Department of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266000, China )[ABSTRACT] One 72-year-old male patient was hospitalized because of repeated chest pain for 7 years, chest tightness andasthma for 3 years and aggravation for 1 month. The patient was diagnosed as acute decompensation for chronic heart failure, old extensive anterior myocardial infarction, post coronary stent implantation and acute renal insufficiency. After evaluation by the clinical pharmacist, the patient was considered to have capacity overload and diuretic resistance. Pharmacist suggested to use torasemide injection by continuously intravenous infusion instead of intravenous drip. At the same time, small doses of dopamine was also suggested to be used combined with torasemide to improve renal blood flow. And then tolvaptan tablets (15 mg, qd) were also advised to be given to him for correcting electrolyte turbulence. The patient's symptoms of heart failure improved, the body weight decreased significantly compared with that of admission, and the level of blood sodium and blood potassium all returned to the normal range before discharge.[KEY WORDS] Clinical pharmacist; Heart failure; Capacity management; Diuretic resistance; Electrolyte; Pharmaceutical care·临床药师园地·[通信作者] 葛卫红，女，主任药师，研究方向：临床药学。
利尿剂抵抗 - 药物抵抗
利尿剂抵抗 - 药物抵抗概述利尿剂抵抗是指使用利尿剂药物治疗失水、水肿等疾病时，患者对利尿药物不再产生预期的利尿效果的现象。
药物抵抗是利尿剂抵抗的一种主要形式，其发生原因多种多样。
本文将介绍利尿剂抵抗的常见原因、检测方法以及应对措施。
常见原因利尿剂抵抗的常见原因包括：1. 肾功能不全：肾脏功能受损会影响药物在体内的排泄，导致利尿剂的作用受阻。
2. 第三间隙液体潴留：在腹腔、胸腔、血管间的液体潴留，使利尿剂无法通过肾脏达到其作用的靶组织。
3. 高血糖状态：高血糖会影响肾小球滤过功能和尿液产生，从而减少药物在肾脏中的浓度。
4. 高酸血症：血液酸性增加可导致利尿剂离子化程度下降，降低了药物对肾脏的作用。
5. 利尿剂滥用：长期、过量使用利尿剂会导致肾脏对药物产生耐受性，减弱药物的利尿效果。
检测方法在临床上，检测利尿剂抵抗的方法较为多样，主要包括：1. 尿液分析：检测尿液的渗透浓度、尿量和电解质浓度，观察药物对尿液产生的影响。
2. 血液检测：通过检测血液中的电解质、尿素氮等指标，评估肾脏功能，以及判断药物的代谢和排泄情况。
3. 肾功能检测：如肾小球滤过率（GFR）等，对肾脏功能进行全面评估。
应对措施针对利尿剂抵抗的不同原因，可以采取以下措施：1. 个体化治疗方案：根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，包括选择合适的利尿剂药物类型和剂量。
2. 联合用药：在临床上，经常采用联合用药的方式来增强利尿剂的效果，例如与ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻断剂）等药物联合使用。
3. 减少利尿剂滥用：避免长期、过量使用利尿剂，以减少对肾脏产生耐受性。
4. 监测肾功能：定期监测患者的肾功能，及时调整药物治疗方案。
结论利尿剂抵抗是一种常见的临床问题，药物抵抗是其主要形式之一。
在治疗过程中，医务人员应充分了解利尿剂抵抗的发生原因和检测方法，采取相应的应对措施，以提高治疗效果，保护肾功能。
这需要医务人员与患者密切合作，共同解决利尿剂抵抗带来的问题。
利尿剂抵抗机制及处理
利尿剂抵抗处理
3.利尿剂额外添加小剂量多巴胺 早期研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤 过率和肾血流量，从而修改肾功能促进利尿。但刚公布的急性 心衰肾脏优化治疗评估(ROSE–AHF)研究显示，对急性失代偿 性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与襻利尿剂联合 用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。ROSE 的研究者对患 有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的基础上加入小 剂量多巴胺（2ug/kg/min)，研究表明多巴胺对利尿剂疗法没 有额外的受益。随后的研究也证实了上述实验的发现。尽管缺 少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用，因为多巴胺 被认为可以通过改善肾功能增加利尿，或许它可使那些运用其 它方法失败的患者受益。
利尿剂抵抗机制
4.肾功能受损 无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。 在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受 损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运 输系统（有机离子/Na＋-协同转运体）能力下降，襻利尿剂不 得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。 而襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制––管球反馈，导致肾 功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出 量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降， 最终导致排钠量减少。
利尿剂抵抗处理
5.呋塞米联合白蛋白 荟萃分析表明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加 尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24h。 Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的 简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注。该方案的起 始剂量为20%甘露醇250ml+呋塞米100mg持续静脉滴注，以使尿 量达到30ml/h以上，必要时可剂量加倍。初步研究结果表明， 这一方案利尿效果确切，且不易导致肾功能损害及低钠血症。 静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法。采用以上方 案时，需要注意输液速度。
在急性心肾综合征中利尿剂抵抗及处理
比例、需要透析治疗等均没有益处，而大剂量增加耳 毒性危险。 Ｂ ａ ｇ ｓ ｈ ａ ｗ等 收集 ＭＥ Ｄ Ｌ Ｉ Ｎ Ｅ 、 Ｅ ＭＥ Ａ Ｓ Ｅ和 Ｃ ｏ ｃ ｈ ｒ ａ ｎ ｅ 三个医学文献分析和检索系统６ ２ 项利尿剂相 关研 究 （ 其中 ５项随机对照试验 ），包括 ５ ５ ５ 例 急性 肾功 能不全患者 ，发现袢利尿剂组和对照组 比较，死 亡率和肾复苏没有统计学差异 ，利尿剂 组有更短的 肾 脏替代治疗 时间并增加尿量，不 良 反应主要是 耳聋与 耳鸣。尽管大多数临床研 究报道用利尿剂能增加尿量， 而对预 防和 治疗 急性 肾功能不 全有益 的证据是 缺乏 的。 据此 Ｇ ｏ ｌ ｄ ｆ ａ ｒ ｂ ｔ ６ １ 指 出停止使用呋塞米作为急性肾衰 竭的预防或治疗用 药是临床底线。 二、利尿剂在 急性心力衰竭患者 中应用 ２ ０ ０ １ 年１ Ｏ 月至 ２ ０ ０ ４年 １ 月欧洲所有 急性失代偿 心力衰竭 （ Ａ Ｄ Ｈ Ｆ ）出院患者共计 １ ０ ５ ３ ８ ８ 例 中统计， 治疗 中使用静脉利尿剂 占 ８ ８ ％，而其他静脉药物仅 占
１ ％￣ １ ０ ％ｔ
。
、
Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． ３ ８ ７ ７ ／ ｃ ｍ ￣ ａ ｊ ． ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ — ０ ７ ８ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ７ ． ０ ０ １ 作者 单位 ： １ ０ ０ ８ ５ ３ 北京 ，解放 军 总医 院南 楼 肾科
Ｅ ｍａ ｉ ｌ ： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｘ ｉ ａ ｏ ｙ ｉ ｎ ｇ ３ ０ １ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ
美国成人心力衰竭诊断与治疗指南 ２ ０ ０ ９ 修订版［ ８ 】 指 出，最佳应用利尿剂是成功治疗心力衰竭的基础： （ １ ） 利尿剂 比其他治疗心力衰竭的药物能更迅速地 改 善症状。在几小 时或几天 内减轻肺水肿和外周水肿。 而洋地黄 、血管紧张素转化酶抑制剂 （ Ａ Ｃ Ｅ Ｉ ） 或Ｄ ． 受 体 阻滞剂则需数周或数月才能显示出临床效果。 （ ２ ） 利 尿剂是 惟一可 以充分控制心力衰竭液体储 留并治疗心 力衰竭的药物。虽然洋地黄和小剂量 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ可 以增加 钠 的排 出，但如果不使用利尿剂，几乎没有心力衰竭 患者能保持钠平衡 。以 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ取代利尿剂 ，可能导致 肺和外周充血。但应注意： （ １ ） 利尿剂不应单独治疗 心力衰竭，虽然可 以有效控制症状和液体储 留，但不 能维持心力衰竭患者长期临床稳定性。联合应用利尿 剂 与地 高辛、 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 和Ｂ 受体 阻滞剂 ， 可降低临床失代 偿 的危 险。 （ ２ ） 恰 当地使用利尿剂是成功应用其他治 疗 心力衰 竭药物的一个关键 因素，利尿剂用量过少， 可导致液体储 留，降低肌体对 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ的反应 ，增加使 用 Ｄ ． 受体 阻滞剂的危 险性。相反 ，使用利尿剂过量， 可导致血容量不足 ，增加 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ及血管扩张剂发生低 血压的风 险，并增加 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ和血管紧张素受体 阻断剂 造成 肾功 能不全 的危险。 三、利尿剂在 Ａ Ｃ Ｒ Ｓ患者中应用 Ａ Ｃ Ｒ Ｓ 伴有容量负荷和脏器淤血时应使用利尿剂。 但 此时肾小球滤过率急速下降，首选袢利尿剂 。常用 的袢利尿剂为呋塞米、托拉塞米及布美他尼 ，它们 的
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利尿剂必须达到利尿阈值量才可发生利尿反 应，未达到阈值时并不具有排钠作用。当小管液内 呋塞米浓度低于利尿阈值约６ ｈ后，肾小管各段将 会出现代偿性钠重吸收增加，阻碍液体排出，利尿后 钠潴留作用抵消了袢利尿剂的利尿作用，从而导致 袢利尿剂抵抗一ｊ。
２．６低白蛋白血症
３．２连续恒量静脉输注袢利尿剂
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｒｅ
ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ ｈｙｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｌｏｏｐ ｄｉｕｒｅｔｉｃ
ｄｉｕｒｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ，ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｒｅｎａｌ ｂｌｏｏｄ
ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｕｓｅ
ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ
２．４管一球反馈反应异常
管一球反馈是肾血流量和ＧＦＲ自身调节的重要
统计学意义。机体对利尿剂剂量反应的不同是多因 素决定的，利尿剂剂量需个体化并根据用药后的反 应而定¨４｜。正常人单次静脉给予呋塞米４０ ｍｇ即
能达到最大有效量，而在严重肾功能不全（Ｓｃｒ＞
３００ ｐ。ｍｏｌ／Ｌ，Ｃｃｒ＜２０
机制之一，即当肾小管液中的溶质浓度改变时，其信 号通过致密斑和肾小球旁器感受、放大和传递，从而
灌注压不仅依赖于动脉压，而且依赖于跨肾灌注压。 心衰时，肺动脉高压、右心室功能不全及三尖瓣反流 可致肾静脉压极度升高，从而显著降低肾灌注压。 部分心衰患者因每搏量下降或扩血管治疗致低血 压，也导致肾脏灌注不足，从而减弱利尿剂作用。５ Ｊ。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－５７３４．２０１４．０２．０１３
因此，袢利尿剂可与增加肾血流药物联合应用，用药
万方数据
药物丕垦区应苤查！！！！生！旦筮！！鲞箜！塑垒坠堕：垒Ｅ堕！！！！！：！！！！！：№：兰
期间应密切监测患者的血压。小剂量多巴胺（２～ １０斗ｇ・ｋｇ～・ｍｉｎ。）可兴奋肾血管多巴胺受体及心 肌ｐ。受体，引起血管扩张，肾脏血流量增多，明显提 高ＧＦＲ，与利尿剂联合应用可明显增加尿量¨引。此
Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ
ＣＲＳ患者易出现低白蛋白血症，使利尿剂分布 到血管外间隙，导致血中利尿剂浓度下降，利尿作用 会相应减弱，从而出现袢利尿剂抵抗。
２．７
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）
口服利尿剂吸收延迟 严重慢性心衰患者由于肠内灌注减少、肠动力
研究结果显示，呋塞米持续静脉滴注组、注射组以及 不同剂量组患者７２ ｈ内症状缓解和肾功能改变差 异均无统计学意义¨８Ｉ。 ３．３与增加肾血流药物联合应用
利尿剂导致肾功能恶化和病死率增加可能部分
由于容量减少诱导的ＳＮＳ和ＲＡＡＳ激活。间断静 脉快速注射利尿剂可明显增加神经内分泌激活，而
连续恒量输注可能有助于减少利尿剂不良反应并提
高疗效¨引。为使利尿剂浓度能较快达到利尿阈值，
输注前仍应给一次负荷量。多个研究认为大剂量 （１００ ｍｇ／ａ）持续静脉泵入呋塞米有助于改善急性 ＣＲＳ症状Ⅲｊ，但美国心脏病学学会２０１ １年会公布 的ＤＯＳＥ（Ｄｉｕｒｅｔｉｃ
改变肾小球的灌流和ＧＦＲ，达到新的管一球平衡。心
ｍｌ／ｍｉｎ）患者，呋塞米的最大
衰患者腺苷水平升高，使人球小动脉收缩，增加近曲
小管或远曲小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留，并
用量是静脉注射１６０～２００ ｍｇ或口服３２０～
４００
降低ＧＦＲ，从而减弱利尿作用旧ｏ。
２．５利尿后钠潴留
ｍｇ【ｉｓ］。症状和体征已充分控制的心衰患者应 采用最小有效剂量，即临床稳定的最低剂量，甚至不
和ＳＮＳ系统激活，具有对抗醛固酮和利尿的作用。 慢性心衰行利尿治疗的患者可能会导致利钠肽分泌 的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少。已有 大型临床试验证实奈西立肽可改善ＣＲＳ患者血流
外，对于血压正常的心衰患者，静脉给予小剂量硝普 钠、硝酸甘油、多巴酚丁胺等药物也可减轻心脏前后 负荷，改善心功能，增加肾脏血流量，从而达到增强
肌酐清除率（Ｃｃｒ）的影响，发现使用大剂量利尿剂 并不会导致肾功能持续恶化。Ｅ１．Ｒｅｔａｉ等¨纠的回顾 性分析研究中，将６ ０７１例应用呋塞米的心功能不
全患者分为小剂量（＜４０ ｍｇ／ａ）、中剂量（４０～
１００
ｍｇ／ｄ）及大剂量（＞１００ ｍｇ／ａ）组，每日监测血
清肌酐（Ｓｃｒ）及Ｃｃｒ，用药５ ｄ内３组肾功能差异无
导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合 征¨ｏ。美国成人心力衰竭（心衰）诊断与治疗指南
２００９修订版心。指出：利尿剂的合理应用是成功治疗 心衰的基础，利尿剂比其他治疗心衰的药物能更迅
下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而不能 达到钠、水摄入和排泄平衡的状态口Ｊ。Ｋｉｔｔｌｅｓｏｎ等Ｈｏ 定义袢利尿剂抵抗为慢性心衰患者口服利尿剂的治 疗需求量为呋塞米＞８０ ｍｇ／ｄ，托拉塞米＞４０
激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄入增加，引起
袢利尿剂的剂量一效应曲线呈Ｓ形，超过最大用 量不但不能获得更多利尿效应，反而会出现毒性。 有研究发现，大剂量利尿剂的使用与死亡、猝死及泵 衰竭有关ｕ１Ｉ。袢利尿剂可通过低血压（前负荷降 低）或神经内分泌等机制减少肾灌注，诱发肾功能
不全，大剂量使用利尿剂将升高神经激素活性、增加
利尿剂效果的作用。 ３．４联用血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）和血管 紧张素受体阻断剂（ＡＲＢ） 联用ＡＣＥＩ和ＡＲＢ既可完全阻断经血管紧张
动力学和临床症状，并显著增加尿排出量旧３｜。然 而，也有临床试验显示奈西立肽在改善ＧＦＲ、肾血 浆流量、尿排出量及钠排泄方面并没有益处ⅢＪ。 高亲和力腺苷Ａ１受体拮抗剂ｒｏｌｏｆｙｌｌｉｎｅ具有 利尿、利钠作用。Ｇｉｖｅｒｔｚ等Ⅲ１发现ｒｏｌｏｆｙｌｌｉｎｅ可明 显改善利尿反应和保护肾功能。Ｄｉｔｔｒｉｃｈ等旧刮的研 究表明，患者静脉注射ｒｏｌｏｆｙｌｌｉｎｅ后８ ｈ，不仅尿量明 显增多，且ＧＦＲ较基础值增加３２％。高选择性腺 苷Ａ１受体拮抗剂ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ在改善肾内血流动 力学和肾小管功能方面有着多种效能，可促进排钠 利尿，增加心肾综合征患者’肾小球滤过率，不良反应
一般轻微。Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ等旧刊报道５０例ＣＲＳ患者接 受不同剂量（３、１５、７５或２２５ ｍｇ）ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ治
素转换酶和非血管紧张素转换酶途径产生的血管紧 张素Ⅱ合成及其与血管紧张素Ⅱ１受体结合，又可
ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｅｔｃ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ；Ｄｉｕｒｅｔｉｃ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；
Ｃａｒｄｉｏ—ｒｅｎａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
心肾综合征（ｃａｒｄｉｏ－ｒｅｎａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＣＲＳ）是指
心脏和肾脏中一个器官的急性或慢性功能障碍可能
对ＣＲＳ治疗中袢利尿剂抵抗问题进行简要综述。 １袢利尿剂抵抗的定义 袢利尿剂抵抗一般指在使用足量袢利尿剂的情况
细胞超微结构的变化，相应增加肾脏溶质重吸收，使 利尿剂的利尿效果钝化∞Ｊ。肾小球滤过率（ＧＦＲ）
下降，引发肾缺氧、炎症，释出细胞因子，造成进行性
肾结构及功能损害，进一步使利尿效果钝化。
２．３神经激素过度激活 肾脏灌注减少可导致肾素一血管紧张素一醛固酮
全身血管阻力，减弱左心室功能，进而增加患者死亡 危险性。但也有研究得出不同的结论。Ｆｅｌｋｅｒ
药堑丕垦区应盘查！！！！至！旦筮！！鲞筮！翅垒旦堕：垒Ｐ巫！！Ｑ！堡：！！！！！：盟！：！
．综述．
心肾综合征治疗中的袢利尿剂抵抗
戴宁 马清 陈海平
【摘要】
心肾综合征患者大量使用袢利尿剂可导致袢利尿剂抵抗，即对袢利尿剂反应性下降。
其发生机制为。肾脏灌注减少、肾脏结构改变、神经激素过度激活、管－球反馈反应异常、利尿后钠潴留、 低蛋白血症等。袢利尿剂抵抗的处理原则是避免过度利尿，连续恒量静脉输注袢利尿剂，联用增加肾 血流药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，积极纠正低蛋白血症，不同靶点利尿 药联合使用，应用新型利尿剂，以及血液净化治疗等。
【关键词】利尿剂；利尿剂抵抗；心肾综合征
Ｌｏｏｐ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏ－ｒｅｎａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ＤａｉⅣｉ昭，Ｍａ Ｑｉｎｇ，Ｃｈｅｎ Ｈａｉｐｉｎｇ． ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，＆承增１０００５０，吼ｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｍａ Ｑｉ．ｇ，Ｅｍａｉｌ：ｍａｑｉｎ９３＠１６３．ｃｏｍ
２袢利尿剂抵抗的发生机制
袢利尿剂抵抗是多种因素共同作用的结果，可
简单概括为以下几方面。
２．１
肾脏灌注减少 利尿剂的作用有赖于充分的肾血流量，只有维
袢利尿剂常作为首选用药之一。而心衰越严重或基
础肾功能越差，对袢利尿剂反应性会越下降，大剂量 使用袢利尿剂往往是疾病加重的标志。本文主要针
持肾灌注，才能使利尿剂充分发挥其利尿作用。肾
ａｎｄ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｌｏｏｐ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ，ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ
ｏｒ
ｕｓｅ
ｆｌｏｗ，ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ｆｏｒ ｈｙｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ，ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｂｌｏｏｄ
作者单位：１０００５０首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中 ｂ老年肾病科 通信作者：马清，Ｅｍａｉｌ：ｍａｑｉｎ驴＠１６３．ＣＯｌｌｌ
万方数据
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