白藜芦醇诱导细胞自噬在神经退行性疾病进展中的作用
白藜芦醇调控细胞自噬的病理生理学意义
白藜芦醇调控细胞自噬的病理生理学意义作者：王敏郑家法来源：《延边医学》2015年第11期摘要：白藜芦醇可调控细胞自噬，对于白藜芦醇的这种活性的病理生理学意义主要见于肿瘤防治领域，其它白藜芦醇的这种自噬调控活性对心血管系统疾病和神经性疾病的治疗也有指导意义。
在对肿瘤细胞的作用上，白藜芦醇调控自噬上存在2种截然不同的报道，即白藜芦醇促进自噬和抑制自噬，但主流倾向于白藜芦醇诱导和促进细胞自噬。
在肿瘤细胞上，白藜芦醇也主要通过诱导自噬而产生抗肿瘤的效果，但也有抑制自噬反而加强白藜芦醇的抗肿瘤作用的报道，具体可能因肿瘤细胞种类和处理方式的不同而异，至于在肿瘤细胞上，白藜芦醇诱导自噬与凋亡的关系，也存在2种相反的报道，即激活自噬抑制凋亡和促进凋亡。
本文拟就白藜芦醇调控细胞自噬的病理生理学意义进行梳理综述。
关键词：白藜芦醇;细胞自噬;肿瘤;凋亡1通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，白藜芦醇抑制乳腺癌干细胞样细胞（BCSCs）增殖和诱发细胞自噬[1]。
天然多酚类化合物白藜芦醇，大量存在于植物性食物，其抗癌特性已被广泛的研究。
考虑到癌症干细胞在乳腺肿瘤发生和进展中的重要作用，白藜芦醇对肿瘤干细胞的影响是值得研究。
白藜芦醇显著抑制BCSCs的增殖，和减少了BCSCs的百分比，因此在非粘着球状群中，减少了乳腺球的大小和数量。
因此，给NOD / SCID小鼠（不肥胖的糖尿病/严重联合免疫缺陷）注射白藜芦醇（100毫克/公斤/天）有效地抑制移植肿瘤的生长和在肿瘤细胞减少BCSC。
原发肿瘤细胞再植入二级老鼠30 d后，6个对照组都产生肿瘤，而用来源于白藜芦醇处理老鼠肿瘤细胞植入6只老鼠只有1只产生肿瘤。
进一步，通过TEM（透射电子显微镜）分析 puncta LC3-II形成，用免疫印迹分析GFP-LC3-II，Beclin1和Atg 7，表明白藜芦醇诱发BCSCs自噬。
此外，白藜芦醇在BCSCs中，抑制了Wnt /β-catenin信号途径;通过转染质粒过表达的β-catenin明显减少了白藜芦醇诱导的细胞毒性和BCSCs的自噬。
细胞自噬在神经退行性疾病中的作用
细胞自噬在神经退行性疾病中的作用随着时代的发展和人们生活的改变，健康问题也越来越引起人们的注意。
尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病和脊髓性肌萎缩症等，这些疾病已经成为全球范围内人们关注的重大健康难题。
神经退行性疾病的特征就是中枢神经功能失调和神经细胞的死亡，现代医学已明确了一些破坏神经细胞健康的因素，如代谢障碍、氧化应激、蛋白质聚集和细胞自噬缺陷等。
这是一个多因素交织的疾病，但是其中细胞自噬对神经退行性疾病的发病和发展起着重要的作用。
细胞自噬是一种自噬酶依赖的溶酶体降解过程，其中包括两种类型：宏自噬和微自噬。
宏自噬是通过双层包被结构将细胞内部膜囊化，形成自噬体，将其降解并回收有用的物质。
微自噬是通过核小体旁的泡囊降解和回收细胞内部的器官。
特别是宏自噬在神经退行性疾病中扮演了非常重要的作用。
通过细胞自噬可以降解大量的蛋白质、细胞器等垃圾，确保细胞内部激活平衡的状态。
而失控的细胞自噬会造成细胞变性和死亡，产生诸如代谢性疾病、神经性疾病和癌症等多种疾病。
因此，细胞对自噬的调控在许多疾病的治疗研究中具有重要的意义。
细胞自噬作为对神经退行性疾病发病机制的抵抗性，已经受到了广泛关注。
研究表明，神经退行性疾病的出现和细胞自噬缺陷密切相关。
例如，阿尔茨海默病患者的大脑内部大量积聚β-淀粉样蛋白(β-amyloid)导致宏自噬失去功能，也有研究发现脊髓性肌萎缩症患者肌肉组织中微自噬的降解水平明显降低。
研究表明，某些突变或表达异常的蛋白会抑制自噬过程，但是也有研究表明，自噬对神经细胞的保护作用并不一定与蛋白质毒性有关。
研究人员发现，在帕金森病等疾病中，自噬的消耗水平和神经退化状态成正比。
这些研究表明，正常的自噬是保持神经细胞健康的关键，而细胞自噬缺陷可能是许多神经退行性疾病发病机制中的重要因素。
细胞自噬在神经退行性疾病中的作用还有很多其他的方面。
自噬在神经退行性疾病中的调控
自噬在神经退行性疾病中的调控神经退行性疾病是一类涉及神经系统的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病等。
自噬作为一种细胞内废弃物降解和回收的重要机制，在神经退行性疾病中扮演着重要的调控角色。
本文将探讨自噬在神经退行性疾病中的调控作用，并从分子机制、治疗策略等方面进行论述。
一、自噬机制与神经退行性疾病自噬是一种细胞内膜系统介导的细胞自我降解和回收过程。
它通过将细胞内不需要的或受损的蛋白质、细胞器等包裹成双层酸性囊泡，形成自噬体，然后与溶酶体融合，将其降解并释放出基础物质，以维持细胞内稳态。
自噬作为一个重要的细胞适应机制，其异常调控与多种神经退行性疾病的发生和发展密切相关。
二、自噬通路与神经退行性疾病自噬通路主要通过三个步骤实现自噬过程：自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合、降解和释放。
已有研究表明，在神经退行性疾病中，自噬通路的异常调控可能导致自噬功能失调，进而影响神经细胞的代谢、生存和功能。
例如，Alfy（自噬相关蛋白）在阿尔茨海默病中的异常表达可能导致自噬通路受阻，进而增加异常蛋白质的沉积和神经细胞的损伤。
三、自噬在神经退行性疾病中的治疗策略1. 促进自噬的药物研究与开发：一些药物可以通过促进自噬通路的活性，清除异常蛋白质，减少细胞的应激反应。
例如，在帕金森病研究中，一些化合物如Rapamycin和Metformin等可通过激活自噬通路来减轻病变。
2. 调控自噬相关蛋白的表达：一些研究表明，通过调节自噬相关蛋白的表达水平，如Beclin1、LC3等，可以改善自噬功能，减少神经退行性疾病的损伤。
这为治疗这类疾病提供了新的靶点。
3. 基因编辑和基因治疗：近年来，基因编辑技术的快速发展使得人们可以有针对性地编辑与自噬调控相关的基因，以改善自噬功能。
基因治疗则可以通过携带自噬通路相关基因的载体，恢复自噬功能。
四、自噬的前景和展望自噬作为一种重要的细胞代谢适应机制，在神经退行性疾病的治疗中具有广阔的前景。
然而，目前对自噬机制的理解还不够深入，需要进一步的研究来揭示其在神经退行性疾病中的调控作用。
自噬在神经退行性疾病中的作用及其调控研究
自噬在神经退行性疾病中的作用及其调控研究近年来，神经退行性疾病已经成为人类健康的重要问题之一。
神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等疾病，其共同特点是神经元功能失调、神经元死亡和脑组织损伤等。
这些疾病的流行率随着人口老龄化而逐渐增加，给社会带来了巨大的负担。
因此，神经退行性疾病的研究已成为当前的热点，其中自噬作为重要的细胞代谢途径，在神经退行性疾病中的作用备受关注。
一、自噬对神经退行性疾病的作用自噬是通过溶酶体降解细胞内大分子物质的细胞内降解过程。
在神经系统中，自噬参与了神经元的正常生理过程，如突触前质的合成和代谢、神经元发育和成熟等。
同时，自噬也被发现可以参与神经元的损伤修复以及神经保护。
多项研究发现，自噬可以通过以下途径影响神经退行性疾病的发生和发展。
1.自噬可以清除神经退行产物神经退行性疾病的病理特点是在神经元中累积大量异常蛋白质。
例如阿尔茨海默病的β淀粉样前体蛋白和磷酸化τ蛋白，亨廷顿病和帕金森病的异常蛋白质分别为扩增的多聚甘氨酸和α突触核蛋白。
这些异常蛋白质的累积导致神经元功能失常和死亡。
而自噬可以通过清除这些异常蛋白质来保护神经元。
研究表明，自噬的水平在神经退行性疾病中下降，导致异常蛋白质的积累。
2.自噬可以维持神经元代谢平衡神经元的代谢过程需要大量的能量和营养物质支持。
自噬通过在压力、饥饿等条件下利用自身存储的营养物质为神经元提供能量，维持神经元的代谢平衡。
而神经退行性疾病中，异常蛋白质的积累导致自噬水平下降，神经元在代谢平衡方面面临困难。
3.自噬参与神经元的损伤修复过程神经退行性疾病中，受损神经元会通过自噬降解一部分细胞器和分子，并利用释放出来的营养物质进行修复和再生。
此外，自噬还可以通过清除因溶酶体分泌在细胞外的神经炎症因子，减轻神经退行性疾病的炎症反应。
二、自噬的调控机制自噬是一种高度调控的过程，包括自噬识别、自噬物被包裹形成自噬体，和自噬体被溶酶体降解这几个阶段。
细胞自噬在神经退行性疾病研究中的作用
细胞自噬在神经退行性疾病研究中的作用随着人口老龄化和生活方式改变，神经退行性疾病逐渐成为严重影响人类健康的疾病。
神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病等，其共性是神经元死亡导致的神经功能障碍和认知能力下降。
当前，神经退行性疾病的治疗难度极大，因此，寻找疾病的治疗方法成为亟待解决的问题。
细胞自噬作为一种细胞内降解代谢的方式，已经被证明在神经退行性疾病的发生和发展过程中起着重要作用。
自噬是通过分子机制将不需要的细胞器、蛋白质和膜结构等等遗传物质降解为基本代谢物，从而为细胞提供营养和维持细胞生命等功能的生理过程。
然而，在神经退行性疾病中自噬通路的失调导致了自噬功能障碍。
最近的研究显示，自噬通路失调与疾病的发生和发展密切相关。
例如，阿尔茨海默症和前列腺腺瘤都与自噬 dysfunction 相关联，表明自噬功能障碍可能导致神经退行和病理变化。
在神经退行性疾病中，自噬蛋白质的表达水平与细胞死亡有密切关系。
细胞自噬在神经去退行性疾病的起炎过程中被广泛应用，它在保持神经元稳态和去除异常蛋白质聚集方面发挥着具有保守性保护的作用。
不同的神经退行性疾病中对自噬的作用取决于其诱导因素的数量和作用机制，以及对疾病特定神经元亚群的影响等因素。
细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用阿尔茨海默病（AD）是一种一般出现在老年人身上的神经退行性疾病。
有证据表明，AD患者的大脑组织中自噬功能严重受损。
在基因水平上，自噬与AD发生相关的蛋白质信号通路也有所变化，包括mTOR（mammalian target of rapamycin））调节等途径。
因此，自噬调节剂在防治 AD 中被广泛探讨。
一些调节路线如Beclin-1 等自噬基因，已经在 AD 中作为治疗方法被研究。
细胞自噬在帕金森病中的作用帕金森病（PD）是一种主要由于多巴胺神经元死亡导致的神经退行性疾病。
最近的研究表明，PD 的发生与自噬过程紊乱和神经系统的保护损伤有关。
自噬抑制剂和 mammalian target of rapamycin（mTOR）抑制剂已被证明对 PD 有治疗作用。
细胞自噬在神经系统中的作用和应用
细胞自噬在神经系统中的作用和应用细胞自噬是细胞内的一种自我消化过程，在维持细胞代谢平衡和排除异常蛋白质、细胞器等方面发挥着重要的作用。
在神经系统中，细胞自噬的调节与神经退行性疾病、中风等疾病的发生密切相关。
近年来，细胞自噬已成为研究神经系统疾病的热点，不仅可以预防和治疗神经系统疾病，还可以作为神经系统疾病的标志和诊断依据。
一、细胞自噬在神经系统中的作用1.神经细胞的代谢平衡神经细胞主要利用细胞自噬来维持代谢平衡，消除不需要的细胞器和蛋白质。
例如，当神经细胞发现存在异常的蛋白质时，会利用自噬酶将其分解，同时释放出合适的新的氨基酸来满足代谢要求。
这样的代谢调节可以帮助神经细胞保持正常的功能状态。
2.神经退行性疾病的预防和治疗神经退行性疾病指的是一组由于神经细胞退行而引发的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
细胞自噬在神经退行性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
研究表明，当自噬调节受损时，神经退行性疾病容易发生。
相反，当自噬功能得以恢复，神经系统疾病的发生也会大大减少。
3.中风后的神经细胞修复和再生中风是由于血流障碍、血栓等造成的神经细胞损伤，引发卒中的疾病。
在中风后的神经细胞修复和再生过程中，细胞自噬发挥着至关重要的作用。
细胞自噬可以促进神经细胞代谢的恢复，排除已死亡的细胞，并刺激神经系统的再生和修复过程。
二、细胞自噬在神经系统疾病的应用1.作为神经系统疾病的标志和诊断依据随着对细胞自噬的深入研究，一些细胞自噬相关标志物和基因在神经系统疾病的诊断中得到了广泛应用。
例如，在帕金森病的诊断中，其特征性的卵形发光蛋白质聚集已成为一种标志性指标。
在这种情况下，细胞自噬的相关研究可以帮助医生更快速、准确地诊断出患者的疾病，为治疗功能障碍和失能症状提供更有效的治疗方案。
2.为神经系统疾病的治疗提供新思路细胞自噬也为神经系统疾病的治疗提供了新思路。
例如，针对细胞自噬调节的药物可以诱导神经细胞自噬，以达到神经细胞代谢平衡的目的。
细胞自噬途径及其在神经退行性疾病中的作用
细胞自噬途径及其在神经退行性疾病中的作用细胞自噬是一种细胞自我消化的过程，是在细胞内存在的一种保护机制，通过将无用或异常的细胞器、蛋白质等垃圾分解成营养物质，维持细胞内稳态。
在神经系统中，细胞自噬起到了维持神经细胞稳态、清除异常蛋白、降解寿命较长的细胞器等作用。
而当细胞自噬功能出现异常时，会引发神经退行性疾病的发生。
一、细胞自噬的基本过程细胞自噬主要分为三个步骤：1. 预自噬体(precursor autophagosome)的形成。
2.自噬体(autophagosome)的形成。
3. 自噬体与溶酶体融合，垃圾被降解，形成早期的自噬体。
预自噬体是一些包裹住异常或无用蛋白质的液泡，它是由一个叫做 ATG9 的蛋白独立的小囊泡运输出来的，然后与其他ATG蛋白相互作用，进而形成麻球样的结构，从而形成了预自噬体。
预自噬体上有一些蛋白质如ATG8和ATG12，这些可用来检测自噬功能是否正常。
细胞需要ATG5的参与才能形成预自噬体，当ATG5缺失时，预自噬体的形成会受到阻碍，细胞的维持、更新机制会受到破坏。
在预自噬体的形成过程中，预自噬体的内侧与细胞质相连，形成一个独立的膜体系，形成自噬体。
最后自噬体与囊泡融合，这样膜壳就可以转移到氧化酶体中，然后与成熟的酶合成的溶酶体的膜融合并降解内部物质，并利用垃圾中的营养物质支持细胞的生存。
二、细胞自噬在神经退行性疾病中的作用神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
这些疾病都具有清除机制降低等共同点。
细胞自噬在神经退行性疾病发生过程中起到了重要的作用。
1. 阿尔茨海默病在阿尔茨海默病中，老年斑和神经纤维的病理学变化都与细胞自噬有关。
研究表明，斑块和纤维中的Aβ蛋白会干扰细胞自噬的正常运行，导致细胞内大量的有害蛋白质无法得到降解，从而引发了阿尔茨海默病的发生。
此外，在脑干和大脑皮层中出现的神经节细胞的退化也与自噬失常有关。
2. 帕金森病在帕金森病中，细胞自噬的运行也受到了干扰。
细胞自噬在神经退行性疾病中的作用研究
细胞自噬在神经退行性疾病中的作用研究神经退行性疾病是一类逐渐发展的、不可治愈的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病等。
这些疾病给患者和家庭带来沉重的负担，也使全球范围内的医学界和科研人员付出了巨大的努力来寻求有效的治疗方法和预防手段。
目前，细胞自噬作为一种潜在的治疗手段引起了越来越多的关注。
本文将对这一研究领域的现状和进展进行综述。
1. 细胞自噬与神经退行性疾病的关系细胞自噬是一种细胞破坏和再生的过程，通过将细胞内的有害物质和抗原蛋白降解掉而保持细胞功能正常。
多个研究表明，在神经退行性疾病的发生和发展中，细胞自噬与神经元的存活和死亡密切相关。
例如，阿尔茨海默病患者大脑中出现的β淀粉样蛋白，可以激活自噬途径来清除多余蛋白质，使得神经元得以保持正常的活动。
然而，如果自噬途径被抑制，这些多余蛋白质就会逐步积累，导致最终神经元的功能衰竭和死亡。
此外，自噬途径还可以参与并调节其他神经递质和蛋白质降解途径，如淀粉样蛋白代谢通路、摄食酸代谢通路等，为神经系统的正常功能提供支持。
2. 细胞自噬的调节机制细胞自噬途径可以被一系列的信号路经调节，其中包括 PI3K/Akt/mTOR 信号途径、AMPK 信号途径等等。
这些调节机制与神经退行性疾病的发病机制息息相关。
例如，mTOR 的激活会抑制自噬途径，而多个研究显示，mTOR 信号通路的活化在神经退行性疾病中的发生和发展中起到重要作用。
此外，AMPK 信号途径的活化不仅可以促进细胞内 ATP 的生成，提高细胞抵抗压力的能力，同时也能够促进细胞自噬的发生。
3. 细胞自噬的药物干预治疗一些研究表明，通过调节细胞自噬途径，可以有效地治疗神经退行性疾病，尤其是由于神经元中异位表达产生的聚集性蛋白产生的细胞毒性的神经退行性疾病。
因此，大量的研究和开发，针对神经退行性疾病的发病机制，开发出了多种自噬促进的药物。
例如，一些已经被批准使用的药物，如二甲双胍、金属离子螯合剂等等，可以直接激活自噬途径，有助于为神经系统的正常功能提供支持。
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白藜芦醇诱导细胞自噬在神经退行性疾病进展中的作用董雯, 王蓉*(首都医科大学宣武医院中心实验室, 北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所,神经变性病教育部重点实验室, 北京市老年病医疗研究中心, 北京 100053)摘要: 细胞自噬是清除自身异常蛋白和受损细胞器的过程, 在调节细胞内环境稳态、细胞生长、发育和衰老以及疾病发生发展中起重要作用。
自噬功能障碍与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等密切相关。
这些疾病的大脑神经元内大多存在特定的病理性蛋白的异常聚集。
白藜芦醇对自噬具有调节作用, 能促进自噬流的发生, 有效清除易形成聚集体的病理性蛋白, 对神经退行性疾病具有一定的防治潜力。
本文综述了白藜芦醇调节细胞自噬方面的功能及在神经退行性疾病防治的应用。
关键词: 白藜芦醇; 沉默信息调控因子1; 去乙酰化; 自噬; 神经退行性疾病; 聚集体中图分类号: R966 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2016) 01-0018-05Effects of resveratrol-induced cellular autophagy incontrol of neurodegenerative diseasesDONG Wen, WANG Rong*(Central Laboratory, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Center of Alzheimer's Disease, Beijing Institute for Brain Disorders, Key Laboratory for Neurodegenerative Disease of Ministry of Education, Beijing Geriatric Medical Research Center,Beijing 100053, China)Abstract: Cellular autophagy is a major degradative pathway for clearance of aggregate-prone proteins and damaged organelles. It plays an important role in regulating cellular homeostasis, cell growth and development, and disease development. Dysfunctional autophagy contributes to the pathology of various neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and Huntington’s disease, in which specific patho-logical protein accumulation occurs. A growing body of evidence suggests that resveratrol plays a significantly role in the regulation of autophagy and clearance of pathological proteins. Resveratrol is a potential drug for neurodegenerative diseases therapy. This review focuses on the effects of resveratrol on cellular autophagy and clinical application in the control of neurodegenerative diseases.Key words: resveratrol; silent information regulator 1; deacetylate; autophagy; neurodegenerative disease;aggregate白藜芦醇 (resveratrol) 化学名称为3,4',5-三羟收稿日期: 2015-07-26; 修回日期: 2015-09-10.基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81472007); 北京市自然科学基金资助项目 (7132044); 首都卫生发展科研专项资助项目 (2011-1001-02).*通讯作者 Tel/Fax: 86-10-63159572, E-mail: rong_wang72@ DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0660 基-1,2-二苯乙烯, 是一种天然的非黄酮类多酚化合物, 广泛存在于葡萄、花生、虎杖及桑葚等植物中, 具有广泛的生物学和药理学活性, 且易透过血−脑屏障进入脑组织, 神经保护作用突出[1]。
有研究指出白藜芦醇对多种神经退行性疾病具有显著保护作用, 其作用机制复杂, 可能与抗炎、抗凋亡等作用有关[2,3]。
细胞自噬是一种清除损伤或衰老的蛋白和细胞器、维持细胞新陈代谢和稳态的重要自我保护机制, 在细胞生长、发育和衰老以及疾病发生发展中起重要的作用。
特别是在神经退行性疾病中, 自噬在降解与疾病相关的错误折叠和聚集蛋白方面起着关键作用[4]。
最新研究表明白藜芦醇对自噬具有调节作用[5,6], 本文以神经退行性疾病为对象, 综述了白藜芦醇诱导细胞自噬在阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 和亨廷顿病(Huntington’s disease, HD) 等神经退行性疾病进展中的作用, 为白藜芦醇的进一步研发和应用提供新思路。
1 白藜芦醇的作用白藜芦醇具有强大的抗氧化、抗肿瘤、抗突变、抗衰老、抗炎症、诱导细胞凋亡及雌激素调节等生物药理活性, 并且是迄今为止发现的、最强的沉默信息调控因子1 (silent information regulator 1, SIRT1) 的天然激活剂[7]。
SIRT1是NAD+依赖的组蛋白脱乙酰基酶, 是细胞自我保护的重要分子之一, 具有调节基因转录、染色体稳定性和靶蛋白活性的作用, 参与细胞周期、细胞衰老、凋亡和新陈代谢等过程。
SIRT1在动物脑神经细胞中高表达, 在神经损伤修复调节和神经保护中起着重要作用[8,9]。
在神经退行性疾病中, 白藜芦醇上调SIRT1从而诱导自噬产生神经保护作用, 对延缓神经退行性疾病进展有重要意义[10]。
2 白藜芦醇调节自噬的机制自噬是真核细胞利用溶酶体对异常蛋白和受损细胞器的一种主动清除方式, 贯穿于细胞生长发育和疾病发生发展的病理生理过程。
自噬起始于包绕部分细胞质的双层膜结构, 即自噬前体结构 (preau-tophagosomal structure, PAS), 随后PAS不断延伸, 包裹异常蛋白或功能障碍的细胞器, 最终形成密闭的球状结构, 称为自噬体 (autophagosome)。
随后自噬体与溶酶体 (lysosome) 融合, 形成自噬溶酶体(autophagolysosome), 完成对自噬体包裹物的降解和循环利用。
目前已发现30多个自噬相关基因 (Atgs) 及其编码的蛋白 (Atg1～Atg35) 参与这一过程, 其中最核心的蛋白是Atg5、Atg6 (Beclin1) 和Atg8 (LC3)。
Atg5和Atg6被证明是自噬的必要基因的标志, LC3由I型转化为II型是自噬体形成的标志性改变[11, 12]。
自噬的发生受到各种信号因子的调节, 主要有具有抑制作用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR), 具有双向调节作用的Beclin 1和具有激活作用的LC3-II。
近来研究发现SIRT1也能有效调节自噬, 白藜芦醇作为SIRT1激活剂, 也可有效调节自噬[13]。
SIRT1对mTOR具有负调节作用, 白藜芦醇可通过激活SIRT1从而降低mTOR活性达到调控自噬的效果[14]。
SIRT1作为脱乙酰基酶, 能使Atg5、Atg7和LC3去乙酰化, 对自噬体的形成和自噬过程进行调控[15,16]。
Wu等[10]在人神经母细胞瘤细胞 (SH-SY5Y) 和大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞 (PC12) 上发现, 白藜芦醇诱导的自噬可保护细胞免受鱼藤酮的损伤, 若将SIRT1活性抑制, 会使LC3的表达量减少, LC3-I向LC3-II的转化不足, 使自噬水平降低。
SIRT1还能使LKB1去乙酰化, 激活AMP依赖的蛋白激酶 (AMPK), 形成SIRT1/LKB1/AMPK通路调控细胞自噬[13]。
此外, 白藜芦醇具有基因转录网络调节作用, 通过增加SIRT1活性, 使叉头状转录因子O1 (FoxO1) 去乙酰化, 进而减少其自身磷酸化水平, 导致基因转录活性增强, 细胞自噬水平提高[17]。
SIRT1对其他转录因子如p53、核转录因子κB (NF-κB) 和过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α (PGC-1α) 也进行乙酰化/去乙酰化调节, 对自噬产生重要的调控作用[18]。
总之, 白藜芦醇作用于SIRT1经多条通路调控自噬, 有效地清除细胞中异常蛋白或功能障碍的细胞器, 参与对机体各系统的保护。
3 白藜芦醇与神经退行性疾病神经退行性疾病是年龄依赖性疾病, 大量突变或错误折叠的蛋白质, 如β淀粉样蛋白 (Aβ)、tau蛋白和α突触核蛋白(α-synuclein), 在神经细胞内聚集, 使神经细胞进行性变性死亡, 引起中枢神经系统功能逐渐缺失, 导致患者表现出进行性的认知和运动功能障碍的一类疾病, 包括AD、PD和HD等。
细胞自噬是有效清除这些病理性蛋白的主要方式之一。
随着年龄的增长, 自噬功能减弱或障碍, 导致神经系统内异常聚集的病理性蛋白清除障碍, 引起神经退行性疾病的发生发展。
白藜芦醇通过诱导和促进自噬过程, 加速病理性蛋白的清除, 对神经退行性疾病的防治具有重要意义。
3.1 AD AD是最常见于老年人的神经退行性疾病, 主要病理特征为神经元外Aβ聚集形成老年斑、神经元内的tau蛋白异常磷酸化聚集形成神经纤维缠结和相关脑区(海马和皮层) 突触及神经元丢失。
AD的病因尚不明确, Aβ和tau蛋白可能在其中发挥重要作用。
正常情况下, Aβ和tau蛋白随着自噬体进入溶酶体降解。
如果自噬体不能有效与溶酶体融合, 完成清除过程, 自噬体将成为蛋白聚集的场所, 这说明自噬与AD发病机制有关。