神经退行性疾病及其防治
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11
2.1.2 胆碱能学说
70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。 随后经过大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶 (ChAT)、
乙酰胆碱酯酶 (AChE)和乙酰胆碱 (ACh)合成、释放、 摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和 变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。
但胆碱能损伤并非特异，其他原因所致痴呆也可造成，
Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒 (Prion)引起的。
朊病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种
原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正 常的蛋白形式。
在 AD 中可出现严重的病理改变 —— 嗜银、嗜刚果红
的淀粉沉着斑，这种斑被命名为 Kuru 斑。使人们有 理由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。
发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。
载 脂 蛋 白 E(apoE)基 因 ： 定 位 在 19号 染 色 体 19q12-q13， 人 类 apoE具有多态性(至少已知有ε2、ε3、ε4三种类型)，其中ε3型可
与tau蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉 样斑的分子伴体。apoE-ε4基因是晚发AD (60岁以上起病)的重要
早老蛋白-2（PS-2）基因： 近年从PS-1基因克隆研究中，发
现1号染色体上的PS-2基因也和AD的发病机制相关，并发 现其编码的多肽可读框中，含448个氨基酸，和PS-1基因 蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州VG家族 性AD患者有关。
遗传因素是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非 遗传因素亦起着重要作用。
元纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短 期记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时5年）。
曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆 病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即Alzheimer 病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年 性痴呆（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和 老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为 Alzheimer型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimer’s type, SDAT），简称AD。
导致神经病理变化的主要致病原因
近年来采用组织化学方法在人脑中陆续发现不溶性沉积物（包涵 体），如Lewy体（Lewy bodies）。进一步研究发现，这些沉积物 是由某些蛋白质异常积聚或淀粉样化形成的，是某些神经退行性疾病 的主要致病原因（如表1所示）。
6
表1. 某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病
3
1 概述
神经退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一类慢性、 进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和 病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性神经细胞退 行性病变、细胞丢失是它们的共同特征，因此统称为神经 退行性疾病。 神经退行性疾病主要包括
老年性痴呆(Alzheimer’s disease, AD, 阿尔兹海默病 ) 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 亨廷顿病 (Huntington’s disease, HD) 脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias） 齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(denatatorubropallidoluydian atrophy) 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS） 脊髓肌萎缩症（Spinal Musclar Atrophy） ………… 可传播性海绵样脑病： Creutzfeldt-Jakob病（CJD）及新变异型CJD
危险因子，有近2/3的AD患者至少有一个apoE-ε4等位基因。
10
早老蛋白-1(也叫早老素-1，presenilin，PS-1) 基因：近年来从早 发型AD的连锁分析研究中发现，在染色体14q上有与AD相关连 锁的PS-1基因(14q243)。现已阐明了PS-1基因组的结构，并已发 现至少有35种错义突变与FAD相关。早发型AD起病年龄多在4050岁之间，但也有部分病人起病于20～40岁。
4
神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚 未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。 近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行 为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神 经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多 新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变 机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相 应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。
15
2.1.6 钙超载学说和代谢紊乱学说
钙超载学说：正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能
所必须的，如葡萄糖代谢降低则会引起Ca2+ 内流增加。Aβ过度 产生则会引发细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过 高的Ca2+水平激活一系列与细胞毒性有关的酶，引起细胞结构区 的破坏，并促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为 AD神经变性病变提供最后共同通路。
Aβ积聚
老年斑
炎症反应 氧化损害
Dementia
神经元丧失 突触丧失 神经递质缺乏
神经原纤维缠结
17
1853 年德国病理学家 Virchow 发现，大脑皮层含有一种 球状斑，斑的中心是一种细丝样物质，周围是一些不正 常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并 命名为“ Amyloid” 。 1907 年 Alzheimer 第一次报告了老 年斑是进行性痴呆的病理基础。由此，这种以老年斑为 病理特点的进行性痴呆称之为Alzheimer病。 到本世纪 80 年代，对 Amyloid 的研究有了突破性进展。 1984 年， Glenner 和 Wong 从 AD 患者的脑膜血管壁中首 次分离出了Amyloid。他们发现这种物质的三维结构呈β 型折叠，从而称“ β-Amyloid” (Aβ) 。 1985 年 Masters和 Beyreuther从老年斑中心分离出来了一种蛋白质，这种 蛋白质与Aβ具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与 相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由 Aβ 组 成。
故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。
胆碱能假说被药理学家接受后开发出胆碱酯酶抑制剂，
反过来证明了这一假说的正确性。到目前为止，调节胆 碱能系统功能仍然是临床治疗AD药物的作用主流。
12
2.1.3 传染学说
为 数 不 少 的 研 究 者 认 为 AD 可 能 类 似 于 Kuru 及
硕士研究生药理学讲座
神经退行性疾病及其防治 药物的研究进展
1
1911-2004
2
1994年11月5日，离任5年的美国前总统里根在致美国人民的一封 公开信中，公布了自己患Alzheimer’s Disease这一消息。
“我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海
默氏病折磨的数百万美国人中的一员…… 我的夫人南希和我都认为应该将其公之于 众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将 和我深爱着的南希及家人一起在生命的旅途上 继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与 我的朋友们和支持者们保持联系……”
8
AD在西方是死亡原因的第四位 (前三位分别为冠心病、癌症和 中风 )。目前，美国有约400-450万人患有AD，每年因AD死亡 的人数约10万，每年的医疗费用超过800亿美元。预计到2050年， 将有1600万美国人患上这种病。 我国有关AD的流行病学调查尚不完善，一般认为65岁以上人群 中痴呆的患病率约为4%，发病率为0.6%-1.2%。据估计， 我 国AD患病人数已超过500万，约占全世界总患病人数的1/4；北 京市65岁以上老年人痴呆患病率为7%。随着老龄化社会进程的 加剧，预计到2050年，我国AD患者将超过3000万，预期医疗费 用将超过1万亿。 AD主要病理改变为老年斑 (SP)、神经原纤维缠结 (NFT)及大量 神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。 AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病 有关。包括基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、 自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说等。但目 前可以肯定的是，遗传和衰老是与AD关系最为密切的两个因素。
自由基学说：由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进
行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内 自由基清除形成保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞 膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。 以线粒体的损伤最为严重。但究竟AD脑中自由基增加是引起AD病 因抑或是AD发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于“因果同 一”的观点。
9
2.1.1 基因学说——AD的分子遗传学研究进展
近10-15年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通 过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至 少有4种基因与FAD的发病密切相关。
β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因：位于第21染色体(21q21.3q22.05)，该基因和FAD及Down综合征(21三体)都有关。目前已
5
2. 神经退行性疾病的研究进展
分子遗传学
遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。近10年，已经阐 明多种神经退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突变基因位点 及其基因产物。
神经细胞死亡的机制
近年研究发现，引起神经细胞死亡的机理主要有氧化应激机制、 线粒体机能障碍机制、兴奋性毒性机制、炎症机制及细胞凋亡机制等。 它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。
16
2.1.7 β-淀粉样蛋白(Aβ) 与AD
人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内β-淀 粉样蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)明显增多，并形成大量的老年斑。 现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ是各种原因诱发AD的共 同通路，是AD形成和发展的关键因素。
APP
Aβ
但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。
13
2.1.4 免疫炎症学说
研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细 胞活化。 在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应，而非 因病原体本身所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围 旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒 性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。 胶质细胞吞噬外源性Aβ，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活， 产生各种炎性介质，如炎性补体C1a、C3 、C4，细胞因子如IL-1、 IL-6、IFN-γ、TNF-α等，造成AD的慢性炎症并能促进APP合成， 导致 Aβ大量产生而在脑组织中沉积。 通过免疫组织化学、生物化学及分子生物学等手段对AD及未患AD 尸体脑组织进行研究发现，AD脑内炎性反应的中心是Aβ、NFT及 神经元退行性变。
14
2.1.5 铝中毒学说和自由基学说
铝中毒学说：流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，
AD的患病率明显提高。AD患者脑中铝含量往往是正常对照组的4 倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进 Aβ的沉积和神经元纤 维缠结 (NFT)，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些 研究表明，铝所造成的NFT和AD患者大脑内的NFT病理结构不尽 相同，也有认为AD患者血清及脑铝并不升高。
代谢紊乱学说：人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功
能不足。通常在正常情况下所有组织均可合成APP。在AD患者 则易发生 Aβ沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内 兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若 脑内谷氨酸升高使其受体过度激活， Ca2+内流增加，细胞内钙 超载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合 物。
Biblioteka Baidu
不同类型神经退行性疾病的研究进展 AD、PD、HD、ALS等
7
2.1 老年性痴呆(AD)的研究进展
老年性痴呆症(Alzheimer’s disease, AD, 阿尔兹海默病) 是发 生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾 病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。 1907年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Alois Alzheimer最先报道。 他描述了一个51岁女病人的大脑皮层内神经
2.1.2 胆碱能学说
70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。 随后经过大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶 (ChAT)、
乙酰胆碱酯酶 (AChE)和乙酰胆碱 (ACh)合成、释放、 摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和 变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。
但胆碱能损伤并非特异，其他原因所致痴呆也可造成，
Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒 (Prion)引起的。
朊病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种
原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正 常的蛋白形式。
在 AD 中可出现严重的病理改变 —— 嗜银、嗜刚果红
的淀粉沉着斑，这种斑被命名为 Kuru 斑。使人们有 理由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。
发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。
载 脂 蛋 白 E(apoE)基 因 ： 定 位 在 19号 染 色 体 19q12-q13， 人 类 apoE具有多态性(至少已知有ε2、ε3、ε4三种类型)，其中ε3型可
与tau蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉 样斑的分子伴体。apoE-ε4基因是晚发AD (60岁以上起病)的重要
早老蛋白-2（PS-2）基因： 近年从PS-1基因克隆研究中，发
现1号染色体上的PS-2基因也和AD的发病机制相关，并发 现其编码的多肽可读框中，含448个氨基酸，和PS-1基因 蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州VG家族 性AD患者有关。
遗传因素是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非 遗传因素亦起着重要作用。
元纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短 期记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时5年）。
曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆 病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即Alzheimer 病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年 性痴呆（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和 老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为 Alzheimer型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimer’s type, SDAT），简称AD。
导致神经病理变化的主要致病原因
近年来采用组织化学方法在人脑中陆续发现不溶性沉积物（包涵 体），如Lewy体（Lewy bodies）。进一步研究发现，这些沉积物 是由某些蛋白质异常积聚或淀粉样化形成的，是某些神经退行性疾病 的主要致病原因（如表1所示）。
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表1. 某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病
3
1 概述
神经退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一类慢性、 进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和 病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性神经细胞退 行性病变、细胞丢失是它们的共同特征，因此统称为神经 退行性疾病。 神经退行性疾病主要包括
老年性痴呆(Alzheimer’s disease, AD, 阿尔兹海默病 ) 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 亨廷顿病 (Huntington’s disease, HD) 脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias） 齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(denatatorubropallidoluydian atrophy) 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS） 脊髓肌萎缩症（Spinal Musclar Atrophy） ………… 可传播性海绵样脑病： Creutzfeldt-Jakob病（CJD）及新变异型CJD
危险因子，有近2/3的AD患者至少有一个apoE-ε4等位基因。
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早老蛋白-1(也叫早老素-1，presenilin，PS-1) 基因：近年来从早 发型AD的连锁分析研究中发现，在染色体14q上有与AD相关连 锁的PS-1基因(14q243)。现已阐明了PS-1基因组的结构，并已发 现至少有35种错义突变与FAD相关。早发型AD起病年龄多在4050岁之间，但也有部分病人起病于20～40岁。
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神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚 未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。 近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行 为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神 经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多 新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变 机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相 应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。
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2.1.6 钙超载学说和代谢紊乱学说
钙超载学说：正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能
所必须的，如葡萄糖代谢降低则会引起Ca2+ 内流增加。Aβ过度 产生则会引发细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过 高的Ca2+水平激活一系列与细胞毒性有关的酶，引起细胞结构区 的破坏，并促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为 AD神经变性病变提供最后共同通路。
Aβ积聚
老年斑
炎症反应 氧化损害
Dementia
神经元丧失 突触丧失 神经递质缺乏
神经原纤维缠结
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1853 年德国病理学家 Virchow 发现，大脑皮层含有一种 球状斑，斑的中心是一种细丝样物质，周围是一些不正 常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并 命名为“ Amyloid” 。 1907 年 Alzheimer 第一次报告了老 年斑是进行性痴呆的病理基础。由此，这种以老年斑为 病理特点的进行性痴呆称之为Alzheimer病。 到本世纪 80 年代，对 Amyloid 的研究有了突破性进展。 1984 年， Glenner 和 Wong 从 AD 患者的脑膜血管壁中首 次分离出了Amyloid。他们发现这种物质的三维结构呈β 型折叠，从而称“ β-Amyloid” (Aβ) 。 1985 年 Masters和 Beyreuther从老年斑中心分离出来了一种蛋白质，这种 蛋白质与Aβ具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与 相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由 Aβ 组 成。
故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。
胆碱能假说被药理学家接受后开发出胆碱酯酶抑制剂，
反过来证明了这一假说的正确性。到目前为止，调节胆 碱能系统功能仍然是临床治疗AD药物的作用主流。
12
2.1.3 传染学说
为 数 不 少 的 研 究 者 认 为 AD 可 能 类 似 于 Kuru 及
硕士研究生药理学讲座
神经退行性疾病及其防治 药物的研究进展
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1911-2004
2
1994年11月5日，离任5年的美国前总统里根在致美国人民的一封 公开信中，公布了自己患Alzheimer’s Disease这一消息。
“我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海
默氏病折磨的数百万美国人中的一员…… 我的夫人南希和我都认为应该将其公之于 众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将 和我深爱着的南希及家人一起在生命的旅途上 继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与 我的朋友们和支持者们保持联系……”
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AD在西方是死亡原因的第四位 (前三位分别为冠心病、癌症和 中风 )。目前，美国有约400-450万人患有AD，每年因AD死亡 的人数约10万，每年的医疗费用超过800亿美元。预计到2050年， 将有1600万美国人患上这种病。 我国有关AD的流行病学调查尚不完善，一般认为65岁以上人群 中痴呆的患病率约为4%，发病率为0.6%-1.2%。据估计， 我 国AD患病人数已超过500万，约占全世界总患病人数的1/4；北 京市65岁以上老年人痴呆患病率为7%。随着老龄化社会进程的 加剧，预计到2050年，我国AD患者将超过3000万，预期医疗费 用将超过1万亿。 AD主要病理改变为老年斑 (SP)、神经原纤维缠结 (NFT)及大量 神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。 AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病 有关。包括基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、 自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说等。但目 前可以肯定的是，遗传和衰老是与AD关系最为密切的两个因素。
自由基学说：由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进
行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内 自由基清除形成保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞 膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。 以线粒体的损伤最为严重。但究竟AD脑中自由基增加是引起AD病 因抑或是AD发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于“因果同 一”的观点。
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2.1.1 基因学说——AD的分子遗传学研究进展
近10-15年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通 过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至 少有4种基因与FAD的发病密切相关。
β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因：位于第21染色体(21q21.3q22.05)，该基因和FAD及Down综合征(21三体)都有关。目前已
5
2. 神经退行性疾病的研究进展
分子遗传学
遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。近10年，已经阐 明多种神经退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突变基因位点 及其基因产物。
神经细胞死亡的机制
近年研究发现，引起神经细胞死亡的机理主要有氧化应激机制、 线粒体机能障碍机制、兴奋性毒性机制、炎症机制及细胞凋亡机制等。 它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。
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2.1.7 β-淀粉样蛋白(Aβ) 与AD
人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内β-淀 粉样蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)明显增多，并形成大量的老年斑。 现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ是各种原因诱发AD的共 同通路，是AD形成和发展的关键因素。
APP
Aβ
但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。
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2.1.4 免疫炎症学说
研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细 胞活化。 在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应，而非 因病原体本身所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围 旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒 性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。 胶质细胞吞噬外源性Aβ，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活， 产生各种炎性介质，如炎性补体C1a、C3 、C4，细胞因子如IL-1、 IL-6、IFN-γ、TNF-α等，造成AD的慢性炎症并能促进APP合成， 导致 Aβ大量产生而在脑组织中沉积。 通过免疫组织化学、生物化学及分子生物学等手段对AD及未患AD 尸体脑组织进行研究发现，AD脑内炎性反应的中心是Aβ、NFT及 神经元退行性变。
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2.1.5 铝中毒学说和自由基学说
铝中毒学说：流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，
AD的患病率明显提高。AD患者脑中铝含量往往是正常对照组的4 倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进 Aβ的沉积和神经元纤 维缠结 (NFT)，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些 研究表明，铝所造成的NFT和AD患者大脑内的NFT病理结构不尽 相同，也有认为AD患者血清及脑铝并不升高。
代谢紊乱学说：人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功
能不足。通常在正常情况下所有组织均可合成APP。在AD患者 则易发生 Aβ沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内 兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若 脑内谷氨酸升高使其受体过度激活， Ca2+内流增加，细胞内钙 超载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合 物。
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不同类型神经退行性疾病的研究进展 AD、PD、HD、ALS等
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2.1 老年性痴呆(AD)的研究进展
老年性痴呆症(Alzheimer’s disease, AD, 阿尔兹海默病) 是发 生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾 病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。 1907年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Alois Alzheimer最先报道。 他描述了一个51岁女病人的大脑皮层内神经