第七章神经退行性疾病治疗药物
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药物化学7- 镇痛药
构严格相关，仅左旋吗啡有活性
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
第7章 神经退行性疾病治疗药物
❖ 研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾 上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸 (GABA)等也与PD有关。
帕金森病治疗用药物类型
❖ 目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性 病变的治疗药物，仍是对症治疗，包括通过 一种或者多种途径来替代纹状体中DA缺失： 1）增加脑内DA合成； 2）刺激突触前DA释放； 3）直接激动DA受体； 4）减少突触前DA再摄取； 5）减少DA分解。
❖ 近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能 够在外周和中枢同时起COMT抑制作用。
❖ 作为左旋多巴的辅助用药，抑制机体对左旋 多巴的代谢，从而提高进入脑的左旋多巴的 量，增强其抗帕金森病疗效。
CH3 CH
N H3C
司 来吉兰
H
H N
雷 沙吉兰
O
HO N CH3
CN
HO
CH3
NO2
恩他 卡朋
CH H3C
O
HO OH
HO
NH2
❖ 左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经 代谢转化为多巴胺发挥药效。口服后，95% 以上被外周组织的脱羧酶转化为DA，后者 不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起 不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到 1%能进入中枢神经系统。
❖ 临床应用时，需口服大剂量左旋多巴以克服 在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周 脱羧酶抑制剂如卡比多巴（Carbidopa）和 苄丝肼（Benserazide）合用，使进入脑内的 左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。
❖ 金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA受体的敏感 性。
❖ 美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨 酸受体拮抗剂。
六、其它药物(Other Drugs)
帕金森病治疗用药物类型
❖ 目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性 病变的治疗药物，仍是对症治疗，包括通过 一种或者多种途径来替代纹状体中DA缺失： 1）增加脑内DA合成； 2）刺激突触前DA释放； 3）直接激动DA受体； 4）减少突触前DA再摄取； 5）减少DA分解。
❖ 近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能 够在外周和中枢同时起COMT抑制作用。
❖ 作为左旋多巴的辅助用药，抑制机体对左旋 多巴的代谢，从而提高进入脑的左旋多巴的 量，增强其抗帕金森病疗效。
CH3 CH
N H3C
司 来吉兰
H
H N
雷 沙吉兰
O
HO N CH3
CN
HO
CH3
NO2
恩他 卡朋
CH H3C
O
HO OH
HO
NH2
❖ 左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经 代谢转化为多巴胺发挥药效。口服后，95% 以上被外周组织的脱羧酶转化为DA，后者 不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起 不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到 1%能进入中枢神经系统。
❖ 临床应用时，需口服大剂量左旋多巴以克服 在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周 脱羧酶抑制剂如卡比多巴（Carbidopa）和 苄丝肼（Benserazide）合用，使进入脑内的 左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。
❖ 金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA受体的敏感 性。
❖ 美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨 酸受体拮抗剂。
六、其它药物(Other Drugs)
神经退行性疾病治疗药物
主要临床特征：
为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。
PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率 约为1%，且随年龄增长发病率呈上升趋势。
抗帕金森病药分类
根据作用机制可分为五类：
拟多巴胺药 外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺
受体激动剂 多巴胺加强剂抑制剂
单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第二代AChEI
加兰他敏 Galantamine
卡巴拉汀 rivastigmine
石杉碱甲 huperzine A
作用同多奈哌齐。
作用同多奈哌齐。
高效可逆的竞争性AChEI，抑制 活性和选择性比他克林高，毒性 低。易通过血脑屏障，有效时间 长，安全系数高，有明显促进学 习记忆作用，能改善或保护脑缺 氧、抽搐产生的记忆损害。
思考题
1.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常 与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？
2. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。
分析
一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导 致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用Ldopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内 DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与 L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量 ，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现 象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不 会增加酪胺类物质的高血压反应。
与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结 构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助 治疗。
本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足， 提高交感神经紧张性。
为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。
PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率 约为1%，且随年龄增长发病率呈上升趋势。
抗帕金森病药分类
根据作用机制可分为五类：
拟多巴胺药 外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺
受体激动剂 多巴胺加强剂抑制剂
单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第二代AChEI
加兰他敏 Galantamine
卡巴拉汀 rivastigmine
石杉碱甲 huperzine A
作用同多奈哌齐。
作用同多奈哌齐。
高效可逆的竞争性AChEI，抑制 活性和选择性比他克林高，毒性 低。易通过血脑屏障，有效时间 长，安全系数高，有明显促进学 习记忆作用，能改善或保护脑缺 氧、抽搐产生的记忆损害。
思考题
1.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常 与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？
2. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。
分析
一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导 致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用Ldopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内 DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与 L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量 ，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现 象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不 会增加酪胺类物质的高血压反应。
与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结 构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助 治疗。
本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足， 提高交感神经紧张性。
药理学与药物治疗学基础题库 谁会给个答案顺便
第一章药理学与药物治疗学总论一、选择题1.研究药物对机体作用及其规律的科学被称为A.药效学B.药动学C.药物治疗学D.药理学2.根据药物是否被吸收入血，药物作用可分为A.防治作用和不良反应B.选择作用和毒性作用C.副作用和毒性反应D.局部作用和吸收作用3.药物的副作用是指A.用药剂量过大或用药时间过长所产生的反应B.一种与遗传因素密切的特殊反应C.在治疗剂量下伴随着药物的防治作用而产生的一类不良反应 D.在停药以后所引起的一种不良反应4.药物作用的两重性是指A.兴奋作用和抑制作用B.对因治疗和对症治疗C.防治作用和毒性反应D.防治作用和不良反应5.受体激动药的特点是A.有很强的亲和力B.具有很强的效应力C.有很强的亲和力而无效应力D.兼有亲和力和效应力6.肌注阿托品治疗胃肠绞痛，出现口干现象称为A.副作用B.毒性反应C.治疗作用D.变态反应7.药物与受体结合后激动或拮抗受体取决于A.药物剂量的大小B.药物作用的强度C.药物亲和力大小D.药物是否有效应力8.下列哪一种情况，药物容易通过简单扩散进行跨膜转运A.弱酸性药物在酸性环境中B.弱酸性药物在碱性环境中C.弱碱性药物在酸性环境中D.离子型药物在酸性环境中9.判断甲药教乙药安全的依据是A.甲药的LD50比乙药大B.甲药的LD50比乙药小C.甲药的ED50/LD50比值比乙药大D.甲药的LD50/ED50比值比乙药大10.首关消除是指A.药物进入血循环后与血浆蛋白结合B.口服药物后，药物在消化道受破坏而使药量减少C.口服药物的吸收过程中，药物首先进入肝门静脉通过肝脏灭活和在肠黏膜经受灭活，使进入循环系统的药量减少D.药物与机体组织器官之间的最初效应11.在满足病情需要的前提下，大多数药物的用药次数取决于A.药物在体内的分布的速度B.药物在体内的消化速度C.药物在体内被吸收的速度D.药物在体内被转化的速度12.药物在体内转化失效和被机体排出的过程，通称为A.代谢B.消除C.解毒D.灭活13.药物的肝肠循环可影响A.药物的活性B.药物作用的快慢C.药物作用的持续时间D.药物在体内的分布14.药物的血浆半衰期是指A.药物被机体吸收一半所需时间B.药物在体内消除一半所需时间C.药物效应在体内减弱一半所需时间 D.药物在血浆中浓度下降一半所需时间15.给某病人服用一种催眠药，经测定其血浆浓度为16μg /ml，已知该药的半衰期为4小时。
退行性疾病的药物治疗
退行性疾病的药物治疗
病变部位及发病机制 黑质纹状体DA能神经元变性坏死
正 常
病 人
退行性疾病的药物治疗
假说1:黑质-纹发和胆碱能神经元处于平衡之中 ，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元 起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病 变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经 功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状 。
【目的要求】
1、掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应 用和不良反应。 2、熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培 高利特、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的作用及 应用。 3、熟悉治疗老年性疾呆症药的分类，及各药 的特点。 4、了解苯扎托品的作用。
退行性疾病的药物治疗
1
中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、 脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。
PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。
DA MAO-B O·2-，·OH
加重震颤麻痹症状
退行性疾病的药物治疗
治疗原则：
拟多巴胺类药——增加DA能神经的功能
胆碱受体阻断药——降低乙酰胆碱的作用
退行性疾病的药物治疗
10
抗震颤麻痹药分类
(一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴 2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼 3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰 T 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高 利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺
退行性疾病的药物治疗
[临床应用]治疗各种帕金森病
对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短； 症状轻>症状重，年轻>年老；
对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效——阻断DA 受体通路； 肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；对 痴呆效果也不明显； 显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长， 疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off
病变部位及发病机制 黑质纹状体DA能神经元变性坏死
正 常
病 人
退行性疾病的药物治疗
假说1:黑质-纹发和胆碱能神经元处于平衡之中 ，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元 起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病 变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经 功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状 。
【目的要求】
1、掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应 用和不良反应。 2、熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培 高利特、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的作用及 应用。 3、熟悉治疗老年性疾呆症药的分类，及各药 的特点。 4、了解苯扎托品的作用。
退行性疾病的药物治疗
1
中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、 脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。
PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。
DA MAO-B O·2-，·OH
加重震颤麻痹症状
退行性疾病的药物治疗
治疗原则：
拟多巴胺类药——增加DA能神经的功能
胆碱受体阻断药——降低乙酰胆碱的作用
退行性疾病的药物治疗
10
抗震颤麻痹药分类
(一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴 2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼 3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰 T 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高 利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺
退行性疾病的药物治疗
[临床应用]治疗各种帕金森病
对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短； 症状轻>症状重，年轻>年老；
对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效——阻断DA 受体通路； 肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；对 痴呆效果也不明显； 显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长， 疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off
神经系统疾病的药物治疗2017.7
苯二氮
类与巴比妥类的比较
巴比妥类 苯二氮 + ± 无 类
缩短REM 后遗作用 麻醉作用
+++ ++ 有
安全度 依赖性
较小 较重
大 较轻
其他镇静催眠药
水合氯醛（Chloral hydrate）
最早治疗失眠药物之一。
白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。
优点：服后15min即可入睡，NREM 2,3期延长， 不缩短REM, 维持6～ 8h。 缺点：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖成瘾。 用途：少用于安眠药，可用于小儿高热、子痫、破伤风所 致惊厥。
• 可用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者
• 中枢抗胆碱药，与阿托品相近
• 作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 • 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差
• 对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效
• 用于轻症患者 • 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚等
• 闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用
坦安
五、单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制药
三、金刚烷胺
NH2
Amantadine 特点： 1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减 药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋 多巴的不良反应。 2.机理①促使多巴胺能神经元释放多巴胺 ②抑制多巴胺的再摄取 ③直接激动多巴胺受体 3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最 大疗效
【不良反应】
长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑， 踝部水肿 偶致惊厥，癫痫患者禁用 日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运 动失调等
睡眠障碍表现
失眠—入睡困难，睡眠深度浅而易醒，早 醒； 睡眠呼吸暂停综合征 发作性睡病 梦游症 夜惊、梦魇与噩梦
神经系统退行性疾病的药物治疗及其用药指导
B
Aβ
B. Schematic representation of the amyloid precursor protein major domains, indicating the sequence of the 4-kDa Aβ peptide (in orange) cleaved by secretases.
神经系统退行性疾病的药 物治疗及其用药指导
张晓平
山东中医药大学
内容提纲
一 概述
神经系统退行性疾病(NDD)研究进展 老年性痴呆(AD)的研究进展 帕金森病(PD)的研究进展 亨廷顿病(HD)研究进展 其它神经退行性疾病的研究进展
二 几种常见神经退行性疾病的药物治疗
AD的案例分析及药物治疗
精神行为 异常 其他
以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主
可并发感染或其他疾病而死亡
病理改变
神经元丧失
神经纤维缠结 β-淀粉样蛋白 （Aβ）
•大脑皮层
•海马区域
• 前脑基底、海马和大脑皮层 Aβ沉积形成老年斑
脑组织萎缩
• 广泛的神经元丢失
AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关
基因突变学说
PD的案例分析及药物治疗
神经退行性疾病的其它治疗策略
一、概述
神经系统退行性疾病(NDD)研究进展
•
神经退行性疾病(Neurodegenerative disease，NDD) 是一类慢性、进行性神经疾病。严重影响人们生活 质量，是与老化相关的疾病。
•
病变部位和病因虽然各不相同，但大脑特定区域的
1907 年 Alzheimer 第一次报告了老年斑是进行性痴呆的病理基 础 。由此， 这种 以老年斑 为病理 特点的进行性 痴呆称之 为
治疗神经退行性疾病的药物
受体阻断药： 二、中枢M受体阻断药：benzhexol 中枢 受体阻断药
Organic Chem
Organic Chem
左旋多巴（levodopa）
NH2
• 作用机制 作用机制：
口服后，只有1%通过血脑屏 口服后，只有1%通过血脑屏 1% 障进入脑组织， 障进入脑组织，在脱羧酶的 作用下生成DA ，补充了纹 作用下生成 状体中DA的不足 的不足。 状体中 的不足。
+抗氧化应 各型AD 激，抗凋亡 保护神经元，轻中度 +， ↑记忆 AD、肌 力 无力等
galanthamin 同上 e rivastigmine 同上 NMDA受体拮抗药
口服2h达Cmax， 恶心、 生物利用度 呕吐及 100% 腹泻等
+，↑记忆 口服1h达Cmax， 轻中度 力、注意力 AD及VD
不良反应： 不良反应：
• 胃肠道反应 出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继 胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适， 续治疗可耐受。 早期 • 心血管反应 部分病人可轻度体位性低血压，少数病人 心血管反应：部分病人可轻度体位性低血压，
心律不齐。 心律不齐。
• 精神症状 失眠，焦虑，幻觉、夜间谵语等 精神症状：失眠，焦虑，幻觉、 • 运动过多症：面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的摇 运动过多症 面舌抽搐、怪相、 长期
Benserazide 美多巴（ 美多巴（Madopa)
Organic Chem
苄丝肼
左旋多巴增效药与左旋多巴合用机理： 左旋多巴增效药与左旋多巴合用机理：
Organic Chem
左旋多巴
Organic Chem
卡比多巴
Organic Chem
中枢M受体阻断药 中枢 受体阻断药
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第七章神经退行性疾病治疗药物
一、多巴胺替代物（Dopamine replacers）
由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下 以质子化形式存在，不能透过血脑屏障 进入中枢，因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森 病患者的状况，其左旋体左旋多巴 （levodopa，L-多巴）更为安全有效。
第七章神经退行性疾病治疗药物
溴隐亭（bromocriptine）、培高利特 （pergolide）、阿扑吗啡 （apomorphine）、普拉克索 （pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole）
第七章神经退行性疾病治疗药物
CH3 OH
H3C
O
O HN
N HN
O
O
CH3
N
H CH3
CH3
第七章神经退行性疾病治疗药物
NH2
COOH TH
NH2 COOH
NH2 HO
OH L-酪氨酸
HO OH
L-多巴
DC
DBH
HO OH
去甲 肾上腺 素
NH2
NH2
COMT
HO OH
多巴胺
AD,MAO
H3CO OH
3-甲氧 基酪胺
COOH COMT
COOH
HO OH
3 ,4 - 二羟基 苯乙酸
H3CO OH
3-甲 氧基- 4-羟 基苯乙 酸
TH：酪氨酸羟化酶，DC：芳香L-氨基酸脱羧酶，DBH：多巴胺 β-羟基化酶 C OMT ：儿 茶酚胺 -O-甲基转 移酶， MAO ：单胺 氧化酶 ，A D： 醛脱氢 酶
第七章神经退行性疾病治疗药物
多巴胺替代物 外周脱羧酶抑制剂 多巴胺释放剂 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）抑制剂 辅助治疗药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗 抑郁药）
第七章神经退行性疾病治疗药物
用于帕金森症：主要有以下作用;①震颤 麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重 度或老年病人较差。②肝昏迷。可使病 人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢 递质多巴胺异常有关，服用后，可改善 中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴 可提高大脑对氨的耐受性。
第七章神经退行性疾病治疗药物
第七章神经退行性疾病治疗药物
DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体 内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结 合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2 两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型， 主要位于突触后；D2受体家族包括D2 、D 3和 D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴 胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特 别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。
2-酮盐酸盐[4-[2-（dipropylamino）ethyl]-1,3-
dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride]。
本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.241～243℃，溶 于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体 激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明 本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等， 但持续时间较短。
HN Br
溴隐停
SCH3
H N H
HN 培高利特
CH3
H3C
N H3C
罗匹尼罗
H N
O
第七章神经退行性疾病治疗药物
盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride）
H3C N
H3C
H N
O
HCl
第七章神经退行性疾病治疗药物
化学名为4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-
二、外周脱羧酶抑制剂 （Peripheral decarboxylase
Inhibitors）
卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼 （benserazide）是外周脱羧酶抑制剂， 不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱 羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循 环中的左旋多巴的量增加5~10倍，促使 多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。
神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND） 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神 经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、 肌萎缩侧索硬化症等。
第七章神经退行性疾病治疗药物
第一节 抗帕金森病药
第七章神经退行性疾病治疗药物
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）又 称震颤麻痹（paralysis agitans），是一 种多发生于老年人的慢性、进行性神经 系统变性疾病。临床表现为经典的三联 征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓， 并伴有知觉、识别和记忆障碍。
O N H
O N H
O N H
第七章神经退行性疾病治疗药物
盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）
H N H3C
S
NH2 2HCl H2O N
第七章神经退行性疾病治疗药物
第七章神经退行性疾病治疗药物
C6H5COCl O ZnCl2
OCOPh (CH2)6N4
Cl
AcOH
OCOPh
OCOPh
CHO OH
CH3NO2 C H 3C 6H 4SO 2C l
OCOPh CH3COCl
NO2
FeCl3
Cl Pd/C
N O N2H4 H2O H
O2 S O
C3H7 N C3H7 (CH3CH2CH2)2NH CH3
第七章神经退行性疾病治疗药物
与左旋多巴合用，既可减少其用量，又 可降低对心血管系统的不良反应。
HO
COOH
NH2 H
OH
HO
H3C NH-NH2 H2O
HO
N N
OH
OH
OH
卡比疾病治疗药物
三、多巴胺D受体激动剂 (Dopamine receptor
stimulants)
第七章神经退行性疾病治疗药物
左旋多巴（levodopa）
O
HO OH
HO
NH2
第七章神经退行性疾病治疗药物
化学名为3-羟基-L-酪氨酸[3-hydroxy-Ltyrosine]，别名L-多巴（L-dopa）。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无 味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左 旋体。 本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空 气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄， 红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子 可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐 酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。
一、多巴胺替代物（Dopamine replacers）
由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下 以质子化形式存在，不能透过血脑屏障 进入中枢，因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森 病患者的状况，其左旋体左旋多巴 （levodopa，L-多巴）更为安全有效。
第七章神经退行性疾病治疗药物
溴隐亭（bromocriptine）、培高利特 （pergolide）、阿扑吗啡 （apomorphine）、普拉克索 （pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole）
第七章神经退行性疾病治疗药物
CH3 OH
H3C
O
O HN
N HN
O
O
CH3
N
H CH3
CH3
第七章神经退行性疾病治疗药物
NH2
COOH TH
NH2 COOH
NH2 HO
OH L-酪氨酸
HO OH
L-多巴
DC
DBH
HO OH
去甲 肾上腺 素
NH2
NH2
COMT
HO OH
多巴胺
AD,MAO
H3CO OH
3-甲氧 基酪胺
COOH COMT
COOH
HO OH
3 ,4 - 二羟基 苯乙酸
H3CO OH
3-甲 氧基- 4-羟 基苯乙 酸
TH：酪氨酸羟化酶，DC：芳香L-氨基酸脱羧酶，DBH：多巴胺 β-羟基化酶 C OMT ：儿 茶酚胺 -O-甲基转 移酶， MAO ：单胺 氧化酶 ，A D： 醛脱氢 酶
第七章神经退行性疾病治疗药物
多巴胺替代物 外周脱羧酶抑制剂 多巴胺释放剂 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）抑制剂 辅助治疗药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗 抑郁药）
第七章神经退行性疾病治疗药物
用于帕金森症：主要有以下作用;①震颤 麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重 度或老年病人较差。②肝昏迷。可使病 人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢 递质多巴胺异常有关，服用后，可改善 中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴 可提高大脑对氨的耐受性。
第七章神经退行性疾病治疗药物
第七章神经退行性疾病治疗药物
DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体 内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结 合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2 两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型， 主要位于突触后；D2受体家族包括D2 、D 3和 D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴 胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特 别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。
2-酮盐酸盐[4-[2-（dipropylamino）ethyl]-1,3-
dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride]。
本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.241～243℃，溶 于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体 激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明 本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等， 但持续时间较短。
HN Br
溴隐停
SCH3
H N H
HN 培高利特
CH3
H3C
N H3C
罗匹尼罗
H N
O
第七章神经退行性疾病治疗药物
盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride）
H3C N
H3C
H N
O
HCl
第七章神经退行性疾病治疗药物
化学名为4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-
二、外周脱羧酶抑制剂 （Peripheral decarboxylase
Inhibitors）
卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼 （benserazide）是外周脱羧酶抑制剂， 不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱 羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循 环中的左旋多巴的量增加5~10倍，促使 多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。
神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND） 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神 经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、 肌萎缩侧索硬化症等。
第七章神经退行性疾病治疗药物
第一节 抗帕金森病药
第七章神经退行性疾病治疗药物
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）又 称震颤麻痹（paralysis agitans），是一 种多发生于老年人的慢性、进行性神经 系统变性疾病。临床表现为经典的三联 征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓， 并伴有知觉、识别和记忆障碍。
O N H
O N H
O N H
第七章神经退行性疾病治疗药物
盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）
H N H3C
S
NH2 2HCl H2O N
第七章神经退行性疾病治疗药物
第七章神经退行性疾病治疗药物
C6H5COCl O ZnCl2
OCOPh (CH2)6N4
Cl
AcOH
OCOPh
OCOPh
CHO OH
CH3NO2 C H 3C 6H 4SO 2C l
OCOPh CH3COCl
NO2
FeCl3
Cl Pd/C
N O N2H4 H2O H
O2 S O
C3H7 N C3H7 (CH3CH2CH2)2NH CH3
第七章神经退行性疾病治疗药物
与左旋多巴合用，既可减少其用量，又 可降低对心血管系统的不良反应。
HO
COOH
NH2 H
OH
HO
H3C NH-NH2 H2O
HO
N N
OH
OH
OH
卡比疾病治疗药物
三、多巴胺D受体激动剂 (Dopamine receptor
stimulants)
第七章神经退行性疾病治疗药物
左旋多巴（levodopa）
O
HO OH
HO
NH2
第七章神经退行性疾病治疗药物
化学名为3-羟基-L-酪氨酸[3-hydroxy-Ltyrosine]，别名L-多巴（L-dopa）。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无 味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左 旋体。 本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空 气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄， 红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子 可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐 酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。