组织ACE亲和力—靶器官保护的关键 共23页
高血压的药物治疗与靶器官保护研究进展
文献标志码：Ａ
文章编号：１６７２．９１８８（２０１０）０３—０１２９－０５
¨ｏ－√，ｏ一．３一Ｚｏ．ｕ
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔ ｏｒｇａｎｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
ＣＨＥＮ Ｘｉａｏ－ｐｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｓｉ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｗｅｓｔ ＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）
另外，ＡＬＬＡＹ研究№ｏ表明，高血压合并左心 室肥厚患者，阿利吉仑联合氯沙坦治疗较单药治疗 能更有效减轻左心室肥厚且不增加不良事件发生 率。提示，与单药治疗相比，基于肾素抑制剂的双 重ＲＡＡＳ阻断治疗可能增强对靶器官的保护作用。 但这仅是一项小规模短期临床研究，更多的证据支 持有待于ＡＳＰＩＲＥ ＨＩＧＨＥＲ研究结果的最终揭晓。 ２．３高血压疫苗
人群中的重要性，在２００７年指南的基础上，根据 ＡＣＣＯＭＰＬＩＳＨ、ＡＤＶＡＮＣＥ、ＨＹＶＥＴ、ＡＳＣＯＴ和
ＯＮＴＡＲＧＥＴ研究结果，完善和优化了联合治疗方 案，特别指出ＣＣＢ和肾素．血管紧张素．醛固酮系 统（ＲＡＡＳ）抑制剂的联合治疗在高危人群靶器官
保护方面的优势，同时也不否认其他联合治疗方案 的有效性。另外，对阶梯式治疗模式弱化，指出更 适用于某个人群或某种疾病的药物类别，例如，对 于单纯性收缩期高血压、心绞痛、左心室肥厚、颈
患病率及低控制率的特点。我国卫生部２００２年进 行的全国居民营养和健康状况调查…显示，我国成 人高血压患病率为１８．８％，估算我国高血压现患病 例至少２亿，但其血压治疗控制率仅为２５％。美国 高血压预防、检测、评价和治疗全国委员会第７次 报告（ＪＮＣ７）ｕ１指出，美国高血压患者的治疗达标 率也不足３０％。近年来，由于新型抗高血压药物不 断上市，高血压药物治疗方案不断优化，高血压的 治疗控制率较往日有所提高，但尚缺乏世界范围的 流行病学证据。
acei在慢性心力衰竭中的应用
40
*OR (95% CI)
30
0.73*
20 (0.63 – 0.85)
10 n= n= 355 460
0
因心衰再次住院
*: OR(odd Ratio)
0.80*
(0.69 – 0.95)
n= n= 324 391
心肌梗死复发
n= n= 1049 1244
心血管死亡/心肌梗死/ 因心衰再次住院
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Revkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.
缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用
是ACEI发挥作用的第二大主要机制 ACEI减少BK降解、NO/PGI2释放、血 管扩张、BP NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子， ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益 处
Ang(1-7)
Ang(1-7)是RAS系统的活性成分之一，可由 AngI、AngII或Ang(1-9)生成； 起作用为AngII的反向调节激素，抑制后者 的加压、增殖及促血管生成的作用 长期使用RAS阻断剂可使Ang(1-7)浓度增加 5-50倍，与其受体结合促进NO/PGI2（抗 凝血的内皮调节因子）的合成与释放
ACEI是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物
ACEI是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物，并且国内外有很多有关ACEI治疗高血压的临床研究，人们对ACEI在治疗高血压或其它心血管疾病中重要作用的认识也不断提高，下面就ACEI在治疗高血压中的应用作简要的概述。
不同类别的ACEI有结构和药理学差异目前开发出的ACEI，根据ACE上锌离子配体（巯基、羧基、磷酰基）的不同，可以分为三大类。
分子结构的不同会影响其药代动力学特点如组织分布和清除方式，从而对各种器官功能产生不同的作用。
而各种ACEI的组织亲和力不同，会导致不同的临床疗效。
表ACEI分类ACEI的双系统保护发挥降压和靶器官保护作用ACEI发挥降低血压的主要作用机制是显著降低循环中的AII水平，从而消除AII对血管的直接收缩。
不同的ACEI抑制血管壁和多种组织（如脑、心脏、肾）中ACE活性显著不同，组织亲和力的ACEI因其对ACE抑制力强，进而能更好地改善血管内皮功能，保护靶器官。
ACEI同时作用于RAS和激肽释放酶-激肽系统（KKS），发挥双系统保护作用ACEI的双系统保护作用除了通过减轻血管收缩之外，ACEI可能通过以下机制发挥抗高血压作用：1.减少醛固酮分泌，从而促进钠排泄或至少减轻血压降低时的反应性肾钠潴留。
2.增加11β羟类固醇脱氢酶-2的活性，从而防止非选择性盐皮质激素受体与氢化可的松结合而增加肾钠排泄。
3.抑制血管扩张后的交感神经系统激活。
4.抑制内源性内皮素的分泌5.改善内皮功能失调ACEI组织亲和力与内皮功能保护作用一项对内皮功能与心血管事件关系进行的研究，通过五年随访，发现内皮功能正常的病人预后要好于内皮功能不良的病人，内皮功能正常的病人需要冠脉造影，PCI的比例为7%，而内皮功能不良的病人为37%，需要CABG的比例分别为0%和15%，具有极显著性差异。
同时心梗的发生率分别为11%和20%。
研究者认为，内皮功能不良是心血管事件的独立预测因子，而血流介导的血管扩张（FMD）可用来预测长期心血管事件的危险性。
ACEI在高血压中的应用和循征医学概述
NKF指南， Captopril试验， RENAAL, IDNT, REIN, AASK,
PROGRESS
* 应用于强适应证的抗高血压药物是基于临床试验的有益结果和现用的指南。治疗强适应证和治疗高血压同样重要。 ? 临床试验证实可从某类抗高血压药物中获益的情况
? ACEI是唯一拥有全部 6个强适应证的一线抗高 血压药物
利尿剂，ACEI ，
ACEI ， b阻，CCB， 利尿剂，ARB， 多类降压药物，ACEI ， ARB，
（－）
药物强适应证的临床试验和指南依据
强适应证 *
利尿剂 b受体 阻滞剂
心力衰竭
心肌梗死后 冠状疾病高危 因素 糖尿病
慢性肾病
预防中风复发
推荐药物
ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂
临床试验依据 ?
? 血压从 115/75mmHg 起，每增加 20/10mmHg ，CVD 的危险性增加一倍； 55岁时血压正常 的人，未来患高血压的危险性为 90％；
? 收缩压 120-139mmHg 或舒张压 80-89mmHg ，为高血压前状态 (prehypertensive) ，患者需 改变生活方式以预防 CVD ；
是以指导临床实践，熟练的技能及临床经验是 指导实践的基础 ? 循征医学：积累经验，掌握疾病的发病机理是必要的，但 直觉的，不严谨的缺乏系统的临床经验不能作 为指导临床实践的全部依据，强调来自系统得 到的最终证据，要掌握正确评价方法，对正确 认识和引用研究结论至关重要
大剂量培垛普利的降压治疗与高血压患者的心血管保护
培垛普利单药治疗 强化降低患者血压
总人群
新诊断
年龄>65岁 单纯收缩期 高血压合并 其他ACEI ARBs疗效
n=10,425 高血压人群 高血压人群 高血压人群 心血管总人群 疗效不佳人群 不佳人群
n=5,144
n=3,010
n=863
n=662
n=970
n=376
0
平
均 血
5
压
下 降
10
（
-10.5
证实了ACEI控制血压以外的益处——保护靶 器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件
高血压及缺血状态下 ACEI（培哚普利）可显著增加循环中
的内皮祖细胞数量
而ARB未见此疗效
缓激肽/血管紧张素II比值升高 对心血管的保护作用
缓激肽
抑制组织中的 ACE
血管紧张素II
血管舒张
改善血管重构
恢复内皮细胞功能
• 要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小时作 用的药物。其标志之一是降压谷峰比值>50%，此类药物 还可增加治疗的依从性 ——2005年中国高血压防治指南
培哚普利8mg一天一片 可提高患者依从性
• 培哚普利8mg长效降压药，谷峰比值>50% • 一天一片，服用方便，能持续24小时的降压效果 • 平稳降压，保护靶器官，减少心脑血管事件发生的危险 • 可提高患者治疗的依从性
培哚普利8mg 绝大多数中国患者可安全耐受
2.8%的患者 因咳嗽未能 将剂量增加 到8mg
93.6%的患者 可以安全耐受 培哚普利8mg
3.7%的患者 因血压偏低 未能将剂量 增加到8mg
中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132
2023高血压心血管重构与靶器官损伤机制(全文)
2023高血压心血管重构与靶器官损伤机制（全文）心血管结构功能自稳态平衡是机体生命活动的重要基石，维持着机体的正常生理功能。
目前心血管重构损伤研究的瓶颈在于，对正常发育过程中单细胞表达类型、分布改变及具体作用目前尚不清楚，心血管损伤修复发生病理机制尚未完全阐明，遗传物质及表观遗传学标志物以及心血管重构相关分子信号研究没有重大突破，缺乏精准有效的早期预警指标、诊断标志物及有效的药物干预靶点。
高血压往往导致心血管稳态失衡及心血管重构损伤，后者为心脑血管疾病如动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中的病理生理学基础，对人类健康构成极大威胁。
我国每年约有350万人死于高血压等心血管疾病，是危害居民健康的'头号杀手提高高血压等心血管疾病的防治水平已被列入〃健康中国2030〃规划纲要。
中国高血压患者近3亿，其中10%-15%为继发性高血压，近年来有增多趋势。
青年顽固性高血压中有40%属于继发性高血压。
在基层医疗机构，继发性高血压认识严重不足，筛查不规范，漏诊误诊现象上瞰常见。
继发性高血压如果不治疗，其造成的心脏血管损害会比原发性高血压更甚，并与更大的心血管风险相关。
因此，聚焦高血压心血管重构损伤的发病机理研究，对有效解决高血压等慢病防治难题提供新的突破口，对提升我国居民健康水平实现〃健康中国2030〃任务具有极为重要意义。
常见的继发性高血压类型包括原发性醛固酮增多症（PA）、嗜铝细胞瘤神经节瘤（PPG1）、主动脉缩窄、肾血管性高血压、库欣综合征等。
研究表明，与原发性高血压患者相比，PA患者的左室质量更高，同时相对壁厚增加。
PA特异性治疗后的超声心动图评估显示左室质量降低。
醛固酮介导的心脏损害不仅限于左室肥厚以及纤维化重构明显，还包括舒张功能受损和亚临床收缩功能障碍。
与原发性高血压患者相比，PA患者心肌钠蓄积增加，心脏整体纵向应变（G1S）、纵向和环向特异性应变以及左心房应变显著降低，反映了亚临床心肌功能障碍。
与原发性高血压患者相比，PA患者的心脑血管事件（冠心病、心衰、房颤及卒中）风险增加，导致PA患者心血管死亡率增加。
ACEI临床应用特点
ACEI应用要点 (4)福辛普利、贝那普利、依那普利、培哚普利为前体药物，具有慢效、强
效、长效的降压特点。
(5)福辛普利为肝肾双通道排泄的ACEI，谷峰比64%能平稳持续降压。肾功 能不全患者宜选用肝肾双通道排泄的ACEI，并根据肾功能适当减量，以免 引起药物蓄积。
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（2）蛋白尿 • ACEI对肾病伴有蛋白尿(如糖尿病性肾病)具有
明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内高压、 高灌注和高滤过，可减少蛋白尿；
• 但ACEI也可引起蛋白尿，较罕见。
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各种ACEI在特殊人群的应用
药物
孕妇 儿童
老年人
绝对禁忌 其他注意事项 症
福辛普利 卡托普利 依那普利
主要内容
• ACEI的适应症 • ACEI的降压机制 • ACEI的分类 • 各种ACEI的比较 • ACEI副作用及处理 • ACEI的药物相互作用 • ACEI应用要点
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ACEI的适应症
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ACEI的适应症
• ACEI作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度的各 型高血压；
15
12.7
10.1 10
5
3.8 4.0
4.3
4.8
5.1
1.6
0 福辛 雷米 赖诺 苯那 依那 西拉 喹那 培哚 普利 普利拉 普利 普利拉 普利拉 普利拉 普利拉 普利拉 拉
Data on file.
第26页/共41页
肾衰病人ACEI的选择
• 选用双通道排泄的ACEI 福辛普利——经肝、肾排泄
卡托普利+硝酸酯类 可防止硝酸酯耐药，硝酸酯可耗竭卡托普利提供
肾素-血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用
肾素-血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用过去20多年来，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统被认为在高血压、心血管疾病和心肾疾病的发病中占有重要的地位。
而RAA轴已变为药理学干预的重要的靶点，其中累积得最多的药物治疗经验当首推血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。
1981年问世的ACEI类药物卡托普利（Captopril）以其抑制转换酶，致使血管紧张素I（AngI）不能转变为血管紧张素II （AngII）从而达到降压目的而受到人们的瞩目。
这类药物被确认具有降压以外的靶器官保护作用，尤其是具有延缓进行性心、肾血管性疾病的病程，从而使其临床应用适应证从高血压扩展到充血性心力衰竭、心肌梗塞后和糖尿病性肾病等领域[1，2]。
本文仅对目前最常用的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂在高血压治疗中的应用进行阐述，而对于醛固酮及阻滞其受体的药物则归于利尿剂中叙述。
1 降压作用的机制和部位RAS介导和参与体内一些重要病理生理过程，在许多组织、器官均具有活性。
经典RAS中的肾素在肾脏球旁复合体颗粒细胞内生成并被释放入血，促使肝脏生成的血管紧张素原形成AngI，而肺泡壁上的血管紧张素转换酶（ACE）可使肺循环中无活性的AngI水解生成AngII。
AngII一方面可刺激血管收缩，另一方面作用于肾上腺皮质球状带使醛固酮合成增加，后者可使肾脏远曲小管和集合管钠重吸收增加导致血钠潴留，上述两方面的作用引起血压升高。
能够抑制RAS的药物有四种重要作用途径：第一，应用肾上腺能受体阻断剂抑制肾素的释放；第二，通过特异的肾素抑制剂直接抑制肾素活性，该途径目前正处于研究阶段；第三，通过抑制ACE阻断Ang I向Ang II的转化，开发出了目前应用广泛的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；第四，应用竞争性受体阻断剂来阻断血管紧张素II的活性，开发出了目前发展最为迅速的一类抗高血压药物-AngII 受体1（AT1）阻断剂（ARB）。
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组织
喹那普利、洛汀新®
雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利
低
洛汀新® 、喹那普利
雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利
Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2019;88(suppl):1L-20L
高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究
组织ACE
－ 肾脏 － 生殖器官
90%
－肺
Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153:937-942
血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制
组织ACE, Ang II
氧化应激
内皮功能紊乱
NO • 局部介质
内皮素 PAI-1, 血小板聚集, VCAM/ICAM 蛋白质水解
1
组织ACE亲和力 ——靶器官保护的关键
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
组织ACE是治疗的重要靶点
循环ACE（内分泌）
－ 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌）
循环ACE 10%
－ 循环系统（内皮）
－ 中枢神经系统
－ 肾上腺 － 心脏
血管紧张素原
抑
肾素 制
Ang I
ACE
Ang II
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
BK B2受体
ACE
AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体
血管舒张 无活性肽
一氧化氮
血管收缩 血管舒张
前列腺素
增殖 抗增殖
EDHF
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
AT(1-7)受体
血管舒张 抗增殖
内皮功能好 (n = 75)
0.6 -
0.4 -
内皮功能中(n = 75)
内皮功能差(n = 75)
0.2 -
P = 0.0012 (log-rank test)
0.0 12 24 36 48 60 72 84
随访时间 (月)
Perticone F et al. Circulation. 2019;104:191-196.
无活性肽
Pepine CJ. Vascular Biology 2019;Vol 2,No.1 1-8.
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
内皮功能是高血压患者预后的关键因素
无事件生存
-
内皮功能与预后的关系
1.0
0.8 -
ACEI与其他降压药相比 可能具有更好的血管内皮保护作用
最大前臂血流(mL/min/100mL组织）
50
46.5
40.5
40
30 20
高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47)
32.9
34.0
32.1
31.9
10
0
血压正常 ACEI CCB β阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P<0.01； ACEI组 vs β阻滞剂组 P<0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P<0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P<0.01
1.2
0.8 0.4
0.0 -0.4 -0.8
-1.2 喹那普利
(20mg)
*p<0.02
依那普利
(10mg)
氯沙坦
(50mg)氨氯地平Fra bibliotek(5mg)
Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66
不同RAS阻断剂对动脉功能的影响
%
13 11 9 7
儿茶酚胺
组织因子
细胞因子
炎症
生长因子、 细胞因子基质
血管收缩
血栓形成 炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑
临床事件
Dzau VJ. Hypertension. 2019;37:1047-1052.
ACEI同时干预RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用
激肽原 激肽释放酶
抑 制
缓激肽
ACEI
(洛汀新 ®)
研究方案
共10,959名符合HOPE的入组和排除标准， 且初始治疗药物为:
雷米普利 2,243例 依那普利 4,408例 贝那普利 2,839例 卡托普利 1,469例 雷米普利组作为对照组
主要终点:全因死亡、中风和心梗
洛汀新®(贝那普利): 组织亲和力最高的ACEI，收益更多
贝那普利
与雷米普利无显著性差异 (p=0.0624) 且优于依那普利(p=0.026) 和 卡托普利(p=0.001)
卡托普利
依那普利
与雷米普利相比，死亡、卒中和心 梗危险升高30%(p=0.001)
与雷米普利相比，死亡、卒 中和心梗危险升高 17%(p=0.018)
危险升高 30%
危险升高 17%
1 (对照)
雷米普利
Aznaouridis KA. et al. Jouranl of Human Hypertension;2019:21:654-663
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
ACEI在血浆和组织中的亲和力排序
血浆 高
P=NS
5
FMD
P<0.001
前
后
P=NS
P<0.001
P=NS
3
1 -1
安慰剂 卡托普利 喹那普利 替米沙坦
Aznaouridis KA. et al. Jouranl of Human Hypertension;2019:21:654-663
不同RAS阻断剂对动脉功能的影响不同
高组织亲和力ACEI，可能更有效增加缓激肽和 NO，NO是FMD的主要介质和血管弹性的决定因 素，因此喹那普利比卡托普利和替米沙坦更有益 的效应可能是来自于提高NO的生物利用度 研究显示高组织亲和力ACEI比其他RAS阻断剂有 更好的血管效应
Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala,
高危心血管患者——关于ACEI类效应的研究
目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病 患者有同样的益处。 采用 HOPE研究的排除标准。 患者按使用的不同的ACEI药物（指定）归入各组。 终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与HOPE 相似 )
Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.
BANFF试验： 高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能
平均血流介导舒张 （%）
只有喹那普利组FMD 较基线有显著改变(p <0.02)， 其余三种药均无显著改变
2.8
2.4
2.0
*
1.6