PK-PD指导抗感染药物使用
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抗菌药物的PKPD与临床应用
术。 清洁-污染切口：手术进入呼吸道, 消化道和泌
Ⅱ类
切口
尿生殖道但无明显污染, 例如无 感染且顺利完 成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术。
Ⅲ类
Ⅳ类
新鲜开放性创伤手术; 手术进入急性炎症但 未化脓区域、胃肠道内容有明显溢出; 术中
无菌技术有明显缺陷。
陈旧性创伤伤口，失活组织滞留。以及那些涉及 已有的临床感染灶或穿孔脏器的切口。
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素
时间依赖性 （长PAE）
AUC/MIC
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性
AUC24/MIC或 Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
C
Cmax AUC/MIC （AUIC）
G+球菌 G 球菌 临床常见 致病菌分类 G+杆菌 G 杆菌
•葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球 菌、肺炎链球菌
•淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌
-
•炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆 菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌
•大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢 疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌杆菌
围手术期预防性应用抗生素的主要适应征为Ⅱ 、Ⅲ（轻度污染） 类切口。 Ⅳ类切口及严重污染的Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药 物，不属于预防。
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
Ⅰ类切口需要预防使用的情况
患者存在高危因素
高龄、糖尿病、应用激素、营养不良、术前住院时间过长、手术持 续时间长、创面/口大。
ADME过程
除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌 药物也不例外。
Ⅱ类
切口
尿生殖道但无明显污染, 例如无 感染且顺利完 成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术。
Ⅲ类
Ⅳ类
新鲜开放性创伤手术; 手术进入急性炎症但 未化脓区域、胃肠道内容有明显溢出; 术中
无菌技术有明显缺陷。
陈旧性创伤伤口，失活组织滞留。以及那些涉及 已有的临床感染灶或穿孔脏器的切口。
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素
时间依赖性 （长PAE）
AUC/MIC
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性
AUC24/MIC或 Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
C
Cmax AUC/MIC （AUIC）
G+球菌 G 球菌 临床常见 致病菌分类 G+杆菌 G 杆菌
•葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球 菌、肺炎链球菌
•淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌
-
•炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆 菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌
•大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢 疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌杆菌
围手术期预防性应用抗生素的主要适应征为Ⅱ 、Ⅲ（轻度污染） 类切口。 Ⅳ类切口及严重污染的Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药 物，不属于预防。
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
Ⅰ类切口需要预防使用的情况
患者存在高危因素
高龄、糖尿病、应用激素、营养不良、术前住院时间过长、手术持 续时间长、创面/口大。
ADME过程
除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌 药物也不例外。
PK-PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟,抗感染药物PK-PD 理论的临床应用
PK/PD多面观：从理论到实践副标题：——用PK/PD指导临床抗菌药物使用专家圆桌会全纪录作者：伊文来源：中国医学论坛报我国细菌耐药问题严重，为了推动抗菌药物的合理使用，《中国医学论坛报》于2013 年9 月25 日在北京召开了“用PK/PD 指导临床抗菌药物的使用”专家圆桌会。
会议由中国人民解放军总医院刘又宁教授担任主席，来自全国药学、呼吸、血液、重症、感染以及检验领域的专家进行了多学科讨论。
中心发言PK/PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟讲者：中国人民解放军总医院临床药理研究室王睿世界卫生组织在2011年4 月7 日世界卫生日提到，今天不采取行动，对于多重耐药菌感染，明天将无药可用。
如何更好地应对多重耐药菌的感染？2004年，查理（Charles）提出了优化抗菌治疗的概念。
抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）分类及其在临床用药方案设计中的应用已得到国内外学者的普遍认同。
根据PK/PD，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性、时间依赖性以及与时间有关，但抗菌活性持续时间较长的药物（图1）。
对于浓度依赖性药物，可日剂量单次给药，使其峰浓度较高；对于时间依赖性药物，最好按日剂量分次给药；对于第三类抗菌药，根据药物种类不同，有不同的给药方案。
PK/PD参数与疗效的相关性见表。
通过药物与临床疗效相关性的研究，可获得PK/PD参数的达标值。
在进行PK/PD计算或考察给药方案是否合理时，可应用蒙特卡罗模拟的方法，这是一种基于“随机数”的计算方法。
为什么需要蒙特卡罗模拟？原因如下：①通过体外、动物与患者的研究，可得到抗感染治疗所需的PK/PD 参数与目标值；②临床无法获得每1例患者的PK/PD 参数；③大样本人群和（或）细菌群体参数可以指导临床用药；④人群和（或）细菌的参数差别极大，但有一定分布规律，利用蒙特卡罗模拟发现这种规律，可得到在某种感染中采用某种用药方案时可取得目标值的概率。
蒙特卡罗模拟中有两个重要参数：达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。
PK PD在抗菌药物中的应用
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
22
整理课件
哌拉西林他唑巴坦（特治星）
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴 坦各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
延长输注时间 or持续静滴
23 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
9
药效动力学（PD）——主要指标
整理课件
PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续 发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。
其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。
对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAE； 对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长
2
整理课件
目录
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
3
整理课件
一、抗菌药物PK和PD相关概念
4
抗菌药物PK和PD相关概念
整理课件
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通 过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过 程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
1g, q8h （39例）
3.0
3.0
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
22
整理课件
哌拉西林他唑巴坦（特治星）
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴 坦各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
延长输注时间 or持续静滴
23 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
9
药效动力学（PD）——主要指标
整理课件
PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续 发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。
其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。
对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAE； 对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长
2
整理课件
目录
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
3
整理课件
一、抗菌药物PK和PD相关概念
4
抗菌药物PK和PD相关概念
整理课件
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通 过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过 程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
1g, q8h （39例）
3.0
3.0
PK-PD与抗菌药物的合理使用
2015-7-27
PK/PD
与抗菌药物合理使用
南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院
罗璨
主要内容
1 抗菌药物的附加损害—耐药 2 PK/PD概述 3 PK/PD与抗感染治疗方案的优化 4 总结
2
附加损害相关的耐药菌株
• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) • 耐万古霉素肠球菌(VRE) • 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 • 产AmpC酶菌株 • 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 • 多重耐药(MDR)不动杆菌 • 高致病性难辨梭状芽孢杆菌
• 选择哪种抗菌药物
感染部位的常见病原学-流行病学资料 选择能够覆盖病原体的抗感染药物
-抗菌谱/耐药性/组织穿透性/安全性/费用
• 优化药代动力学/药效动力学(PK/PD) • 考虑病人生理和病理生理状态
高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全
• 其它因素
杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程
根据药物PK/PD制定治疗方案 促进抗菌药物的合理应用
抗菌药物
致病菌
免疫
人体
感染
• 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确 定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据
• PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用
60
40
20
0 0–62.5
62.5–125 125–250 250–500 >500 AUC/MIC
PK/PD
与抗菌药物合理使用
南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院
罗璨
主要内容
1 抗菌药物的附加损害—耐药 2 PK/PD概述 3 PK/PD与抗感染治疗方案的优化 4 总结
2
附加损害相关的耐药菌株
• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) • 耐万古霉素肠球菌(VRE) • 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 • 产AmpC酶菌株 • 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 • 多重耐药(MDR)不动杆菌 • 高致病性难辨梭状芽孢杆菌
• 选择哪种抗菌药物
感染部位的常见病原学-流行病学资料 选择能够覆盖病原体的抗感染药物
-抗菌谱/耐药性/组织穿透性/安全性/费用
• 优化药代动力学/药效动力学(PK/PD) • 考虑病人生理和病理生理状态
高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全
• 其它因素
杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程
根据药物PK/PD制定治疗方案 促进抗菌药物的合理应用
抗菌药物
致病菌
免疫
人体
感染
• 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确 定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据
• PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用
60
40
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0 0–62.5
62.5–125 125–250 250–500 >500 AUC/MIC
根据PKPD优化抗菌药物治疗方案
抗菌药物 氨基糖苷类
杀菌靶值 -
临床疗效靶值 ≥8
喹诺酮类
≥8
≥8
提高Cmax/MIC的方法
2D原则
DRUG DOSE
1. PK具有较高的血药浓度或组织浓度 2. PD优异的抗菌活性（MIC值低的药物）
3. 增加用药剂量（将单日剂量一次给药）
时间依赖性抗菌药物给药方案的优化
提高%T＞MIC
%T＞MIC指血药浓度大于做小抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比 %T＞MIC是衡量时间依赖性抗菌给药方案合理性的重要依据
PD参数：可用来描述抗菌药物剂量对疗效的影响
➢ 最低抑菌浓度（MIC） ➢ 抗生素后效应（PAE）
抗菌药物血药浓度曲线及相关PK/PD参数
Concentration Cmax血药峰浓度
AUC 药时曲线下面积
T＞MIC 有效血药浓度维持时间
Time(hours)
MIC 最低抑菌浓度
抗菌药物杀菌曲线
根据PK/PD优化抗菌药物 的治疗方案
抗菌药物不合理使用示例
例1：门诊处方
患者：男性，56岁 诊断：泌尿系统感染 处方：甲磺酸左氧氟沙星片，口服，250mg/次，tid（9-3-9）
例2：住院医嘱
患者：女性，62岁 诊断：肺癌术后，肺部感染伴呼吸衰竭 医嘱：注射用美罗培南，静脉滴注，1g/次，tid（9-3-9）
3. 增加用药次数（一日平均时间多次给药） 4. 增加用药剂量
DURATION 5. 延长每次用药的持续时间
延长每次用药的持续时间
美罗培南2g剂量30min与3h输注的药代动力学比较
结论：与传统的0.5小时输注一致。 3小时输注优化了美罗培南的药效学特征
Mattoes H M , Kuti J L , Drusano G L , et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem[J]. Clinical Therapeutics, 2004, 26(8):0-1198.
PK PD理论在抗菌素应用中的意义
利奈唑胺的PK/PD研究现状
• 对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的研究认为： Cmax/MIC的值和耐药菌株的出现密切相关 Cmax/MIC 8～10，则耐药菌株出现的可能性较小 • 利奈唑胺Cmax/MIC在为9.1 推测：利奈唑胺诱导耐药机率较小 需进一步大样本监测证明！ • 目前利奈唑胺的PK/PD研究尚处于起步阶段
PK/PD从理论到临床
浓度依赖性抗菌素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭 感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结 合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、 红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多 次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次 (重症感染者例外)。
抗菌药物临床应用指导原则
来自WHO的警告
Tubau F, Fernández-Roblas R, Liñares J, et al. In vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 clinical isolates and comparison between NCCLS microdilution and Etest methods [J]. JAntimicrob Chemother, 2001, 48(4): 675-680
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
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利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享
Content
利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享
抗感染药物发展及细菌耐药简史
细菌耐药已成为全球关注的焦点
•
全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因16
MIC
0
药物作用时间 (h)
1、Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2 . Pai AB, et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
抗菌药发挥作用所必需的 Time >MIC
给药间隔的多少%合适？ ＜ B／A （%）＞
B : Time above MIC 时间 A: 给药间隔时间
抗生素
碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类
B／A（%） 30-40% 50-60% 50-60%
Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995
Resistant mutant
Susceptible bacteria
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
MPC 选择窗
MIC
Tmax
Time post administration (h)
Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)
从PK/PD看抗菌药物的合理应用
沈阳市第四医院重症医学科 冯伟
CASE
ຫໍສະໝຸດ 王XX, 男，68岁， 尿频、腰痛 2 日 钬激光碎石后寒战、发热 WBC 27X109/L pct 26 诊断：尿路感染 泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热 伴尿少、血肌酐升高 会诊 ？
Content
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
优化给药方案是抗生素管理的重要部分
随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致 病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MIC90＝1ug/ml
小时 1 6 12 18 24
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
2
1 0
24
小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
AUC
也 既表 有 有示 药 药进 物 物入 持 浓体 续 度内 时 的药 间 概物 概 念总 念 量
效 果 与 抗 生 素 进 入 体 内 量 有 关 ， 多 成 正 比
浓度依赖性抗生素:
•与时间关系不密切 •PK/PD参数:Cmax/MIC •AUC0-24/MIC也可
时间依赖性抗生素(无PAE):
•与浓度关系不密切
•PK/PD:T>MIC,
AUC0-24/MIC
时间依赖性抗生素(有PAE):
•与浓度关系不密切 •与进入体内药量有关 •PK/PD:
AUC0-24/MIC,T>MIC
24Hr AUC/MIC=AUIC
抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物PK/PD研究
药代动力学(PK)
药效学(PD)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(分布容积) CL(清除率)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
MSW：耐药突变选择窗 MPC：防细菌变异浓度
血清或组织中药物浓度
MSW
服药后时间
MPC
MIC
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现 耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌 株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变
PK/PD
Cmax/MIC90
AUC24h/MIC90
%T>MIC90
抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测 定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓 度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。
选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部 分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有 效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生
1.Robert C. Owens, et al. N Engl J Med.2005; 352：17：1830-1831. 2.Timothy H. Dellit, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44：159-77.
抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数
药物浓度
Cmax:MIC AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC 给药间隔 ×100%=%T>MIC
浓度依赖性
MIC T>MIC
0
时间 (h)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度
时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数
%T＞MIC
Cmax AUC
T>MIC
药物浓度
药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而 该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度…
那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑 制耐药菌的浓度？
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC
MPC
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40
细菌学疗效：
青霉素：T>MIC%>40%
20
头孢菌素：T>MIC%>50%
0
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药效动力学
Pharmacodynamics
PD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药 物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。
（药物对机体包括病原体的作用）
药代动力学的相关参数
Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：表观分布容积（apparent volume of distribution），是指 当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与 药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。Vd越小，药物排泄越快， 在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时 间越长。 CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可 逆丧失的定量。 清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时 间。 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓 度曲线下的总面积。
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度 >MSW的时间为0小时
8 MPC90＝ 8ug /ml
莫西沙星：血药浓度 >MSW的时间>18小时
5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 1 6 12 18
抗 生 素 血 药 浓 度
7 6 5 4 3
抗 生 素 血 药 浓 度
Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌， 泛耐药鲍曼不动杆菌)
Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌， 泛耐药铜绿假单胞菌)
Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
Log CFU
耐药菌 中敏菌 敏感菌
Content
利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享
抗感染药物发展及细菌耐药简史
细菌耐药已成为全球关注的焦点
•
全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因16
MIC
0
药物作用时间 (h)
1、Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2 . Pai AB, et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
抗菌药发挥作用所必需的 Time >MIC
给药间隔的多少%合适？ ＜ B／A （%）＞
B : Time above MIC 时间 A: 给药间隔时间
抗生素
碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类
B／A（%） 30-40% 50-60% 50-60%
Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995
Resistant mutant
Susceptible bacteria
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
MPC 选择窗
MIC
Tmax
Time post administration (h)
Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)
从PK/PD看抗菌药物的合理应用
沈阳市第四医院重症医学科 冯伟
CASE
ຫໍສະໝຸດ 王XX, 男，68岁， 尿频、腰痛 2 日 钬激光碎石后寒战、发热 WBC 27X109/L pct 26 诊断：尿路感染 泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热 伴尿少、血肌酐升高 会诊 ？
Content
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
优化给药方案是抗生素管理的重要部分
随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致 病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MIC90＝1ug/ml
小时 1 6 12 18 24
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
2
1 0
24
小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
AUC
也 既表 有 有示 药 药进 物 物入 持 浓体 续 度内 时 的药 间 概物 概 念总 念 量
效 果 与 抗 生 素 进 入 体 内 量 有 关 ， 多 成 正 比
浓度依赖性抗生素:
•与时间关系不密切 •PK/PD参数:Cmax/MIC •AUC0-24/MIC也可
时间依赖性抗生素(无PAE):
•与浓度关系不密切
•PK/PD:T>MIC,
AUC0-24/MIC
时间依赖性抗生素(有PAE):
•与浓度关系不密切 •与进入体内药量有关 •PK/PD:
AUC0-24/MIC,T>MIC
24Hr AUC/MIC=AUIC
抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物PK/PD研究
药代动力学(PK)
药效学(PD)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(分布容积) CL(清除率)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
MSW：耐药突变选择窗 MPC：防细菌变异浓度
血清或组织中药物浓度
MSW
服药后时间
MPC
MIC
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现 耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌 株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变
PK/PD
Cmax/MIC90
AUC24h/MIC90
%T>MIC90
抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测 定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓 度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。
选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部 分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有 效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生
1.Robert C. Owens, et al. N Engl J Med.2005; 352：17：1830-1831. 2.Timothy H. Dellit, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44：159-77.
抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数
药物浓度
Cmax:MIC AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC 给药间隔 ×100%=%T>MIC
浓度依赖性
MIC T>MIC
0
时间 (h)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度
时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数
%T＞MIC
Cmax AUC
T>MIC
药物浓度
药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而 该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度…
那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑 制耐药菌的浓度？
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC
MPC
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40
细菌学疗效：
青霉素：T>MIC%>40%
20
头孢菌素：T>MIC%>50%
0
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药效动力学
Pharmacodynamics
PD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药 物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。
（药物对机体包括病原体的作用）
药代动力学的相关参数
Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：表观分布容积（apparent volume of distribution），是指 当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与 药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。Vd越小，药物排泄越快， 在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时 间越长。 CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可 逆丧失的定量。 清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时 间。 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓 度曲线下的总面积。
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度 >MSW的时间为0小时
8 MPC90＝ 8ug /ml
莫西沙星：血药浓度 >MSW的时间>18小时
5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 1 6 12 18
抗 生 素 血 药 浓 度
7 6 5 4 3
抗 生 素 血 药 浓 度
Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌， 泛耐药鲍曼不动杆菌)
Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌， 泛耐药铜绿假单胞菌)
Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
Log CFU
耐药菌 中敏菌 敏感菌