【教学课件】第十一章__管理毒理学 (2)

• 安全限制=NOAEL/安全系数
– 用于有阈值化学物
• 实际安全剂量(virtual safety dose, VSD)
– 用于遗传毒性致癌物和致突变物（理论无阈值） – 化学致癌物的VSD是指低于此剂量能以99%可信限的水
平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额 发生低于1人。
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管理毒理学
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管理毒理学
• 第一节：管理毒理学概述（了解） • 第二节：安全性评价（熟悉） • 第三节：危险性分析（掌握） • 第四节：全球化学品统一分类和标签制度介绍（自习）
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管理毒理学概述
• 管理毒理学（regulatory toxicology）是毒理学的一 个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应 用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保 护生态环境免遭破坏的目的。
– 与其它的毒理学分支不同，管理毒理学需要行政管理 人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作。在这里， 双方的交流和影响是双向进行、相辅相成的。
– 一方面，行政管理部门在很大程度上要依据毒理学工 作者提供的毒理学原理和实验数据做出决策。
– 另一方面，行政管理部门则通过制定规范、程序、准 则对毒理学研究的设计和执行施加重要的影响。
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危险性分析
• 危险度（risk）：又称危险性，指在具体暴露条件下，因 接触某种水平的因素而造成机体、系统或人群的预期概率。
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安全性评价
• 安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和 人群不引起健康有害作用的实际确定性（概率）。
• 毒理学安全性评价（toxicological safety evaluation）是利用 规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应 （损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学 物暴露对人体和人群健康是否安全。
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安全性评价
• 第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖和毒动学 试验
– 亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试 物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性 毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考 依据。
– 生殖毒性试验（繁殖试验），用于观察受试物对生殖 过程的不利影响。
– 毒动学试验旨在了解受试物在体内的吸收、分布和消 除情况，判断蓄积性的大小，寻找靶器官及剂量-反应 关系。
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安全性评价
• 第四阶段： 为慢性毒性试验和致癌试验
– 目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和 致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机理，获得NOAEL和 LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生 标准提供参考依据。
• 法规毒理学和GLP、动物保护和3R原则、人体医学科学研究的 伦理学要求。
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管理毒理学概述
·行政立法 ·法规 ·法律
健康标准/ 环境标准
认证实验室/ 质量保证
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行政管理部门
行政监督/行政司法
审批
新化学物质 新产品 安全性评价
监督
环境中现19
安全性评价
• 毒理学安全性评价遵循分阶段实验的原则。 因为 各毒理学试验之间是有关联的，某些实验是其他 实验的基础，在未完成某些试验前，不能进行另 一些试验。
• 在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，必须尽 可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验 设计的基础。
• 一般情况，用于毒理学安全性评价的受试物为工 业品或市售商品，而非纯品，以反映人体实际接 触的情况。
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安全性评价
• 安全性评价需注意的问题 • （一）试验方法和操作技术的标准化 • （二）质量控制 • （三）3R原则 • （四）注意毒理学试验方法的局限性 • （五）在综合分析的基础上做出结论
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安全性评价
• 安全系数（safety factor，SF） ：即不确定系数。 一般采用100，据认为是物种间差异10和个体间差 异10的乘积。
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安全性评价
• 第二阶段：包括重复剂量试验、遗传毒性试验和发育毒性 试验。 – 本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后在 体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试 物是否具有致突变性，进而估测其致癌危险性。并研 究受试物是否具有发育毒性。
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– 本阶段的两个试验周期长、耗费的人力、财力、物力 多，通常结合进行。
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安全性评价
• 人群接触资料 – 由于实验动物与人之间、实验条件与人群接触受试物 的实际情况之间存在诸多差异，将毒理学试验的结果 外推到人具有不确定性。 – 通常的解决办法是以动物试验的NOAEL或LOAEL除以适 当的安全系数（不确定系数）来制定卫生标准，以增 加标准的可靠性，达到保护人类健康的目的。 – 但人群接触资料能直接反映受试物与机体接触后所造 成的损害作用，一旦确定，即具有决定性意义。
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安全性评价
• 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 – 主要是测定LD50或LC50， 对受试物的急性毒性进行分 级，为其它试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的 性质、特点推测靶器官。 – 试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与 人体的可能接触途径。 – 农药、化妆品等可能与皮肤或眼接触的化学物质还要 求进行皮肤、粘膜刺激试验、眼刺激试验、皮肤致敏 试验、皮肤光毒和光变态反应试验等。
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安全性评价
• 我国现有的毒理学评价程序中，除了《化妆品安全性评价 程序和方法》中将毒理学试验分为五个阶段进行外，多数 为四个阶段试验。
• 现有的较具代表性的安全性评价程序 – 《食品安全性毒理学评价程序》 – 《农药毒性试验方法暂行规定》 – 《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》 – 《中华人民共和国药品管理法》 – 《化学危险品安全管理条例》