药肝指南2017年2月
《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点
《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DlLI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤(DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。
一、ATB-DlLl 的定义ATB-DlLl是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。
可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。
血清生化检测结果：ALT23倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素22倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项22 倍ULNO二、ATB-DlLl的发生率文献报道，ATB-DlLl的发生率为2. 0%〜28. 0%。
二、ATB-DlLI的相关危险因素(一)宿主因素1.遗传学因素：2.非遗传性因素：（二）药物因素（三）其他因素四、ATB-DlLl的发生机制ATB-DILl的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DlLl无明显差别。
五、ATB-DlLI的病理表现DlLl损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。
六、ATB-DlLl的临床分型1.急性和慢性：根据病程可将DILI分为急性和慢性。
急性DILl是指由药物木身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。
慢性DlLl 是指DlLl发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
2.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型，ATB-DILl常见于前3型3.固有型和特异质型：根据发病机制可将DlLI分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟月井、利福平及毗嗪酰胺所致DILl多为前者。
美罗培南致药物性肝损伤1例
美罗培南致药物性肝损伤1例吴玉婷【摘要】One 85-year-old male patient was suffered from severe pneumonia complicated with type I respiratory failure. After given meropenem (1.0 g, q 8 h, ivgtt) anti-infective treatment, his transaminase rapidly rose, which was considered as drug-induced liver injury. Clinical pharmacists took pharmaceutical care on the patient, investigated the used drugs for the patient in detail, and discussed the relationship between the possible drugs and adverse reactions. Clinical pharmacists considered the liver injury was induced by meropenem. Consequently, meropenem was stopped, and liver protection therapy was given. Besides, clinical pharmacists also strengthened the monitoring of liver function. Finally, the patient was discharged with a good health condition.%1例85岁男性患者，诊断为重症肺炎合并I型呼吸衰竭。
给予美罗培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗，出现转氨酶急速升高，考虑为药物性肝损伤。
利伐沙班引起的药物性肝损伤伴凝血功能障碍1例
利伐沙班引起的药物性肝损伤伴凝血功能障碍1例摘要】目的：探讨一例药物性肝损伤患者的病因及药物治疗方案。
方法：通过分析患者病史、用药史、血液学检查、肝胆管影像学检查等结果，采用排除性诊断方法诊断药物性肝损伤可能，同时利用Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）评估可能引起患者药物性肝损伤的药物，并分析其可能机制。
最后结合国内外指南文献分析本例肝损伤患者的药物治疗方案。
结果：根据患者用药及相关疾病史，利伐沙班 RUCAM评分为9分，且排除其他可能致病因素。
所以该患者极可能为利伐沙班引起的药物性肝损伤。
停药并予以甘草酸苷制剂、腺苷蛋氨酸等护肝利胆药物治疗，治疗效果良好。
结论：利伐沙班可能引起肝功能损伤，需加强肝功能监护。
【关键词】药物性肝损伤；RUCAM评分；利伐沙班【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）31-0067-021.病例资料患者男，63岁，既往有高血压史10年，持续性心房颤动病史4年，心包炎病史30年；否认糖尿病、脑血管病、肝脏病史、传染病史、手术外伤史及吸烟史，无食物药物过敏史，有饮酒史，已戒7年。
2017年3月16日因“咳嗽伴痰中带血半月余，双下肢水肿4天”来我院就诊，诊断为“肺栓塞；肺部感染；心房颤动；肝功能异常；高血压病”，经抗感染、利尿、护肝、华法林及低分子肝素抗凝、改善微循环等一些列治疗后好转，ALT 26U/L,AST 29U/L,ALP 78U/L,γ-GT 114U/L,TB 24.9μmol/L,DB 8.7μmol/L，IB 16.2μm ol/L，肝功能基本恢复正常，于4月13日予美托洛尔缓释片47.5mg qd，螺内酯片20mg bid，呋塞米片20mg qd，利伐沙班片10mg bid出院。
5月11日患者因仍偶有痰中带血，下肢水肿，夜间、活动后胸闷气急伴面部皮肤发黑来我院进一步检查，查肝功能ALT 29U/L,AST 33U/L,ALP 87U/L,γ-GT104U/L,TB 60.9μmol/L,DB 26.4μmol/L，IB 34.4μmol/L，TB、DB和IB较前有所升高，未予重视，继续予美托洛尔缓释片、螺内酯片、呋塞米片、利伐沙班片治疗。
《药物性肝损伤诊治指南》2017全文WORD版
药物性肝损伤诊治指南中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年10月一、背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。
TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。
迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。
2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。
我国于2014年发布了中国HepaTox网站（）[8]。
LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。
为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。
本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。
根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。
随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。
本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。
药物性肝炎
抗结核方案的选择
具有明显的肝损害因素及严重肝损害者, 具有明显的肝损害因素及严重肝损害者,可 选用对肝脏无明显影响或影响小的药物, 选用对肝脏无明显影响或影响小的药物,如 EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类、力排肺疾 EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类、力排肺疾 (或力克肺疾) 及奥格门汀。 或力克肺疾) 减少药物剂量 取按体重计现与肝内 淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、 搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶 较度升高、ALP明显升高(2～10倍 较度升高、ALP明显升高(2～10倍)，结合 胆红素明显升高(34～500µmol/L)， 胆红素明显升高(34～500µmol/L)，GGT 及胆固醇升高。
诊断：1.慢重肝（乙型），2.药物性肝炎， 诊断：1.慢重肝（乙型），2.药物性肝炎， 3.肺结核。 3.肺结核。 入院后给予大剂量甘利欣、促肝细胞生长 素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗。 同时给予拉米夫定0.1 qd抗病毒治疗。 同时给予拉米夫定0.1 qd抗病毒治疗。
抗结核药的停药原则
（1）AL T > 2 ×ULN 而< 3 ×ULN ,有 ,有 肝损害的症状或肝损害促发因素( 肝损害的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝 病等) 病等) 应停药。 （2）肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、 嗜酸性细胞增多等过敏反应停药。 （3）AL T ≥3 ×ULN、AL P ≥1. 5 × ULN、 ULN 及TB ≥2 ×ULN 时停药。
过敏反应型，常有发热、皮疹、黄疸、淋 巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中 巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中 度升高，药物接触史常较短(4周以内) 度升高，药物接触史常较短(4周以内)。
药物肝的特点
有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1 有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1 周到3 周到3个月。 药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周 内可完全恢复。如果停药后临床表现在几 天内消失而转氨酶在一周内下降超过50% 天内消失而转氨酶在一周内下降超过50% 以上，则对诊断非常有意义。 偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复 发。但不可故意重新给予可疑损伤药物， 非常危险。 多伴有GGT升高。 多伴有GGT升高。
肝病指南代表用药
-所谓保肝药物，虽然品种很多，但没有一种能真正 改变慢乙肝的坏死、炎症和纤维化等病理变化。
-降酶药如联苯双酯和双环醇，含五味子酯或垂盆草 等中草药制剂，基本上没有显著抗病毒的作用。
-对于有活动性 HBV 复制的慢乙肝病人强调以有效的
抗HBV治疗为中心，...特别要避免应用有降酶作用
的中西药物，以干扰对药物疗效的评估。
选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素、熊去氧胆酸。
ACETONE作品作品
作品
5
国内抗肝炎诊治指南
➢2006年<肝纤维化中西医结合诊疗指南>
☆抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化的进一步发
展；远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与 结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善生活质量， 延长患者生存期。
-适 应 症：用于伴有谷丙氨基转移酶
升高的急、慢性病毒性肝炎的治疗。
ACETONE作品作品
作品
20
口服保肝药代表产品
➢复方甘草酸苷片(美能)
-药理作用：保护肝细胞膜；抗炎 作用；类固醇样作用；免疫调节作用；抑制病毒 增殖和灭活病毒作用。甘氨酸和半胱氨酸也具有 解毒、抗变态反应作用，同时可抵消甘草酸水钠 潴留的副作用。
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-适 应 症：治疗慢性肝病，改善肝功能异常；还
可用于治疗湿疹、皮肤炎、斑秃。
肝病辅助用药指南
[用法与用量]肌肉或静脉注射：初始治疗 每天500-1000mg，2-4周为一个疗程；维持 治疗口服每天1-2次，每次1片。
[不良反应与注意事项]为使本品更好地吸收
和发挥疗效，最好在两餐之间服用，服用时 必须整片吞服，注射剂不可与碱性溶液或含 钙离子的液体合用。部分患者可感烧心和上 腹痛，个别敏感体质者可引起昼夜节律紊乱。
CoA
FDP DNA
ATP
第19页，共65页。
辅酶A（Coenzyme A）
[药理作用]本品是从新鲜酵母中提取而得。
为体内乙酰反应的辅酶，对三大营养物 质代谢有着重要作用，并参与体内乙酰 胆碱的合成、肝糖原的积存、胆固醇量 的降低及血浆脂肪含量的调节等。
第20页，共65页。
[用途]主要用于白细胞减少症、原发性血
第31页，共65页。
马洛替酯(Malotilate)
[别名]慢肝灵，二噻戊酯，
[药理作用]本品可作用于肝细胞，促 进RNA合成，激活核糖体而提高蛋白质合
成能力，从而减轻肝细胞坏死，促进肝功 能恢复，抑制肝脏纤维化的发展。能促使 血清总蛋白、白蛋白、胆碱脂酶和血清总 胆固醇上升。
第32页，共65页。
[用途]用于慢性肝炎及肝硬化。 [用法与用量]口服：每天3次，每次0.2g。 [不良反应与注意事项]主要不良反应为 皮疹、瘙痒、食欲不振、恶心、呕吐、 腹痛、腹泻、口干、头痛。偶见红、白 细胞减少，嗜酸细胞增多，转氨酶升高。 对本品过敏者、孕妇及小儿慎用。
第33页，共65页。
降黄疸
思美泰
优思弗 茵栀黄 胆维他
苦黄碱
第34页，共65页。
思美泰（Transmetil）
[药理作用]本品有效成分为腺苷蛋氨 酸，是一种存在于人体所有组织和体 液中的生理活性分子，作为甲基供体 和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、 牛磺酸、谷胱苷肽、辅酶A等）的前体 参与体内重要的生化反应。
聊一聊中药、草药与药物性肝病那些事
聊一聊中药、草药与药物性肝病那些事药物性肝病指的是，在用药期间，受到药物或者是药物代谢产物引发的肝细胞损伤，常伴有乏力、纳差、厌油、黄疸的症状。
通过检查生化指标，可见转氨酶、胆红素升等异常。
该病的病程可以逆转，但严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡，必须要予以重视。
1.药物的肝内代谢作为机体药物代谢的重要器官，药物进入到机体之后，部分药物会经过肝脏生物转化，以此获得药理活性，其代谢大致可以划分为2个阶段。
第一阶段指的是I相反应，通过氧化还原、在水解作用下，将药物转换成相应的产物。
此阶段，主要是肝药酶在起作用，而其中最重要的就是细胞色素P450单氧化酶系。
受到遗传基因的影响，P450酶具有多态性，也容易被多种因素抑制或者是诱导，是导致药物反应个体差异的一个重要原因。
第二阶段则被称之为II相反应，将药物与I相代谢产物、内源性物质结合，形成易于排出体外的产物。
会影响肝脏的血流量、影响肝细胞药物清除率，同时也影响着后续药物生物利用度。
肝脏对药物代谢的影响，可以表现在每一个环节，比如：药物清除、生物转化、药代动力学等。
不同药物引发的肝脏疾病，按照其发病机制差异，大致可以划分为可预测性与不可预测性。
可预测性指的是，药物直接毒害到肝脏部位，属于药物剂量相关性肝损伤。
比如：妊娠期妇女长期服用大剂量的四环素，会导致肝脏弥漫性小泡性脂肪变性；若妊娠期妇女长期服用扑热息痛，可见肝腺泡3区病变，有明显的肝坏死、微血管损伤等。
不可预测性又可以划分为两种，第一种是代谢特异性体质所致，一般与患者机体内的CYP450遗传多态性有密切的关系，根据CYP450药物代谢能力的强弱，可划分为强代谢与弱代谢，强代谢者药物代谢就快，反之则慢。
第二种是过敏反应导致的肝损害，发生在过敏特异体质患者群体内，由免疫机制介导。
1.中药引起药物性肝损伤的影响因素分析当前，很多的患者甚至是医务人员均认为，中草药属于天然药物，不会出现不良反应，这些片面的认知，错误的理解，提升了药物性肝损伤的发生率。
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（二） 引起 DILI 的药物 已知全球有 1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见 的包括非甾体类抗炎药 （NSAIDs） 、 抗感染药物 （含抗 结核 药 物） 、 抗肿瘤药物、 中枢神经系统用药、 心血管系统用药、 代谢 性疾病用药、 激素类药物、 某些生物制剂和 TCM-NM-HP-DS 等
[16] [15]
瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其 DILI 发生
[6] [1， 5]
记录了近 700 种和 400 余种常见药物的肝损伤信息， 为临床 医生慎重处方具有潜在肝毒 性的药物及评估 其风险和 收益 提供了重要依据。 近 年来国 内有多个非肝病 专业学 会发 布了各 自领域 的 DILI 相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。 为提 高我国 临床 医生对 DILI 的 认知并开展相关科 研 工 作， 避免诊疗实践中的困惑， 中华医学会肝病学分会组织国内有 关专家系统总结了国内外研究进展， 力求公正和客观地起草 了本指南。本指南适用于固有型 DILI （intrinsic DILI， InDILI） 和 IDILI 的防治。根据循证医学原则， 对涉及 DILI 临床诊治 的部分提出了相关建议。随着 DILI 研究新证据的确认， 指南 将适时更新。 本指南采用 GRADE 系统对推荐意见的级别 （见表 1） 和 循证医学证据的质量 （见表 2） 进行评估。 在形 成推荐意见 时， 不仅考虑到 证据 的质量 ， 还要 权衡 干预的利弊与负担、 患者偏好和 价值观 的可 变性， 以及 资源 的合理利用、 推荐措施的公平性与可实施性等。
二、 流行病学 （一） 发病率和流行趋势 在发 达 国 家 ， DILI 发病 率 估 计介 于 1/100 000 ～20/100
9] 000 或更低[1， 。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100
诊 患者
[6]
[6， 11， 12]
，其中 急 性 DILI 约占 急性肝损伤 住院比例 的
实用肝脏病杂志2017 年 2 月第 20 卷第 2 期
J Prac Hepatol， Mar. 2017.Vol.20 No.2
·Ⅰ·
· 专家共识·
药物性肝损伤诊治指南
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
DOI： 10.3969/j.issn.1672-5069.2017.02.039
一、 背景 药物性肝损 伤 （drug-induced liver injury， DILI） 是 指由 各类处方或非处方的化学药物、 生物制剂、 传统中药 （TCM） 、 天然药 （NM） 、 保健品 （HP） 、 膳食补充剂 （DS） 及其代谢产物 乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。 TCM 是指在我国中医等传统 民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类 的中药材、 饮片和复方中成药， NM 是指应用现代医药理论和 技术制备的天然药用物质及其制剂。 DILI 是最常见和最严重 的药物不良反应 （ADR） 之一
20% ；由于缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据， 故尚不清楚 DILI 在人群中的确切发病率。 我国 人口基 数庞大， 临床 药物种类繁 多， 人群 不规范用 药 较为 普遍， 应用 TCM-NM-HP-DS 等 较为 随意， 医 务人员 和公众对药物安全性问题和 DILI 的认知尚不够，因此 DILI
发病率有逐年升高 趋势 [6]。又由 于各 地药物种类、 用药习惯 （剂量 和 疗 程） 、 ADR 报 告制 度 执 行力 的 差异 ， 以 及不 同 地 区、 不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等[9]， 使得
11， 12] DILI 的种类和发病率也可能存在地区差异[6， 。
率相对较高的一个因素[17]。 （2） 性别： 女 性可能 对某些药物， 如米诺环素 、 甲基多 巴 等表现出更高的易 感性， 且易 于呈 现慢 性自 身免 疫性肝 炎 （AIH） 的特点[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝损伤在女性中 也更多见。 （3） 妊娠： 妊娠 期 DILI 常见可 疑 药物 有甲 基多 巴、 肼苯 达 嗪、 抗生 素、 丙 基 硫 氧嘧 啶 （PTU） 及 抗逆 转 录 病 毒 药 物 （ART） 等。PTU 可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高[20]， FDA 已给 予黑框警示。 （4） 基础疾病： 有慢ห้องสมุดไป่ตู้肝病基础的患者更易发生 DILI 的 证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更 高 [21]。 有研究提 示 ， 乙型 肝 炎 病 毒 （HBV） 或丙型肝炎病毒 （HCV） 感染可增加 ART 或抗结核药发生 DILI 的风险。人类 免疫缺陷病毒 （HIV） 感染是某些 DILI 的易感因素， 也是影响
000， 2013 年冰岛报道 DILI 年发病率约为 19.1/100 000
[1， 10]
。我
国目前报道的 DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门
万方数据
·Ⅱ·
实用肝脏病杂志2017 年 3 月第 20 卷第 2 期 J Prac Hepatol， Mar. 2017.Vol.20 No.2
[13， 14]
。TCM-NM-HP-DS 或
HDS 作为 DILI 的病因在全球越来越受到重视。2013 年冰岛 一项前瞻性研究表明该国 HDS 占 DILI 病因的 16% [1]，美国 DILIN 数据显示 HDS 占 DILI 病因的 20% 以上。国内有报道 相关药物涉及 TCM （23%） 、抗感染药 （17.6%） 、抗肿瘤药 （15%） 、 激素类药 （14%） 、 心血管药物 （10%） 、 NSAIDs （8.7%） 、 免疫抑制剂 （4.7%） 、 镇静和神经精神药物 （2.6%） 等 。 国 内 报道较 多 的 与 肝损伤 相关 的 TCM-NM-HP-DS 有 何首乌、 土三七， 以及 治疗 骨 质 疏松 、 关 节炎 、 白癜 风 、 银屑 病、 湿疹、 痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂， 很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3]。我国中成药被要求 按照 《药品注册管理办法》 完成药学、 药理、 毒理和临床研究， 经严格评审合格后方可批准上市。 《药典》 规定， 除药食两用 的饮片外， 中药饮片均按照处方药进行管理。 虽然中成药、 中 药饮片均须按照 《药品生产管理规范》 （GMP） 和 《药品经营质 量管理规范》 （GSP） 进行生产和销售， 但中药汤剂和膏方作为 处方药， 医生可以开出不同组合的 TCM-NM 而无需批准。此 外， 很多属于非处方药的 TCM-NM 和民间 TCM 验方应用十 分普遍， 且 HP-DS 更是易于购得。在美国， 绝大多数 HDS 未 按照药品标准研 发， 无需临床前 和临床 安全 性及 有效性 验 证， 也无需通过食品和药物管理局 （FDA） 批准即可上市 。以
[2]
， 重者可致急性肝衰竭 （ALF）
甚至死亡 。迄今仍缺乏简便、 客观、 特异的诊断指标和特效 治疗手段。 美国于 2003 年创立了 DILI 协作网络 （DILIN） ， 2004 年 启动了 DILIN 前 瞻 性 研究 （DILIN-PS） 。 2012 年发 布 了
[7] LiverTox 网站 （） ， 2014 年美国胃肠
[3， 10]
。不同药物可导致相同类型肝损伤， 同一种药物也可导
致不同类型的肝损伤， 详细信息参见 LiverTox 和 HepaTox 网 站。 在欧美发达国家， NSAIDs、 抗感染药物、 草药和膳食补充 剂 （HDS） 是导致 DILI 的常见原因。其中， 对乙酰氨基 酚 （APAP） 是引起 ALF 最主要的原因
[7] [6]
自身免 疫 性肝病也 可 能 增加患 者对 DILI 的 易 感 性， 特 别是使慢性 DILI 的发生风险增加[24]。 尚不清楚非酒精性脂肪 性肝病 （NAFLD） 和肥胖是否增加 DILI 的风险[25]。 糖尿病是某 些药物引起 DILI 的易感因素，有研究提示糖尿病与 DILI 严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性 DILI 的可能危险 因素[15]。 2. 药物因素 药物的化学性质、 剂量、 疗程， 以及药物相 互作用常可影响 DILI 的潜伏期、 临床表型、 病程和结 局。 一 种药物 可改 变 其 他 药物的 吸 收 、 分布 、 代谢、 排泄 和药理 作 用。药物相互作用是临床上 DILI 风险增加不容忽视的因素， 如当抗结核药物与唑类抗真菌药、 甲氨蝶呤、 抗痉挛 药、 氟烷
上因素均增加了滥用 TCM-NM-HP-DS 或 HDS 引起 DILI 的 风险。因此， 欧盟已要求 HDS 应严格按照 《欧盟传统草药产 品指令》 注册后方可上市。 （三） 危险因素 1. 宿主因素 包括遗传学因素和非遗传学因素。
[3]
遗传学因素主要是指药物代谢酶、 药物转运蛋白和人类 白细胞抗原系统 （HLA） 等的基因多态性与 DILI 相关 。不同 种族的患者对 DILI 的易感性可能存在差异 。 非遗传学风险因素众多 （如下） ， 但尚未发现其中任何一 种是所有 DILI 的主要风险因素。 （1） 年龄： 高龄可能是 DILI 的重要易感因素 。 但冰岛前
27] 或 APAP 等药物同时使用时， DILI 的发生率将增加[26， 。 中药
材种植和炮制等过程中的污染也是增加 DILI 发生风险的重 要因素。 3. 环境因素 响尚不清楚。 三、肝脏对药物毒性的耐受、 适应与易感性 耐受性： 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 适应性： 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据， 但 继续用药生化学指标恢复正常。 易感性： 是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI， 且 不能呈现适应性缓解。 肝脏对药物毒性的耐受、 适应与易感性是不同个体对同 一药物肝毒性的不同反应。例如， 1968-1971 年美国弗吉尼 亚州威廉斯堡某医院肺结核爆发[28]， 201 例结核菌素试验阳性 者预防性服用异烟肼， 定期监测显示绝大多数患者在疗程中 并未出现血清生化 试验异 常， 即为耐 受； 有 3 例 在疗 程中 曾 出现血 清 ALT 升高 达 15 ～30 ULN， 伴 TBil＞3 mg/dL， 但未 经停药至 1 年时检测发现均自行恢 复至 基线水 平， 即为 适 应。 在他克林和其他一些药物的临床研究中[29-31]， 也发现存在 这种不同反应。 过量饮酒可能增加度洛西汀、 APAP、 甲氨 蝶呤及异烟肼等引起 DILI 的风险[3]。 吸烟对 DILI 易感性的影