液态活检国内共识
2021年结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识(完整版)
2021年结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（完整版）摘要结直肠癌是目前我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一。
随着精准医疗理念及对肿瘤相关分子标志物研究的逐年深入，合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。
为了提高临床医师对结直肠癌分子标志物的了解及应用，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会组织相关领域专家，根据近年的国内外临床研究及实际诊疗经验，经专家组反复修改讨论，撰写了结直肠癌分子标志物临床检测的专家共识，旨在为临床医师提供参考及指导，为结直肠癌患者提供更加精准、有效的治疗。
结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位。
在我国，结直肠癌发病率亦呈现逐年上升趋势。
根据2019年国家癌症中心数据显示，2015年中国结直肠癌新发病例38.8万，死亡病例18.7万[1]。
结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。
本共识综合国内相关领域专家临床实践经验及国内外相关领域的研究成果，旨在为结直肠癌分子标志物的临床检测及临床实践提供规范及指导。
本共识对结直肠癌治疗中与方案选择和预后判断有关的分子标志物的检测标本、检测方法以及检测结果的解读提供了指导意见。
其中每个分子标志物检测的适应证和时机见图1。
图1结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机一、检测标本目前在临床中，用于结直肠癌分子标志物检测的标本来源主要为患者的肿瘤组织标本以及外周血标本，其中外周血标本又涵盖了外周血有核细胞、血液无细胞液体成分及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）。
肿瘤组织检测可反映肿瘤的体细胞突变，而外周血标本中，血有核细胞的基因检测代表患者的胚系突变，CTC基因检测代表的是肿瘤的体细胞突变，而血液无细胞液体成分中的循环无细胞DNA （circulating free DNA，cfDNA）既可能源自肿瘤细胞，也可能源自血有核细胞[2]。
液体活检
组织个体化用药标志物 ctDNA用药检测标志物 CTC预后评估
ctDNA的研究进展和临床应用
ctDNA的来源
ctDNA的研究进展和临床应用 ctDNA的特征
• 标志组合（panel）
每种肿瘤都有数百基因，数千位点的不同ctDNA，包含不同的突变。
• 不断演变及变化
每个人、每个肿瘤、不同阶段、不同时间、不同治疗，其突变基因、位点、种类及含量都在动态变化。 • 高度碎片化 碎片大小范围分布在从30b-250bp，多数在140bp-160bp。 • 含量少且变化大 cfDNA中多数野生背景，不同ctDNA片段的含量从0.01%到10%； • 超早期、高肿瘤特异性，但缺少组织和器官特异性
捕获建库+单分子标签
目前主流，技术相对成熟，>90%研究者采用该方案，代表公司如Guardant Health、Foundation、Roche、
吉因加、燃石等
主要特点：DNA探针或RNA探针杂交捕获，一次捕获多个目标区域，成本相对较高，无法随时增位点，无
法检测断裂点附近的突变位点
单链成环＋单分子标签
ctDNA的研究进展和临床应用 ctDNA的临床应用
无创、全面、实时、便捷
ctDNA的研究进展和临床应用 ctDNA指导用药
CAPP-Seq NGS用于血浆ALK&ROS1融合检测
1. 8例患者在血浆中均检测出ALK或ROS1融合
2. 接受克唑替尼治疗后，肿瘤缩小 -- AM. Newman,et al.Nat Med 2014
CTC、ctDNA 和外泌体在肿瘤各阶段的应用
血浆甲基化标志物 血清蛋白标志物 血清外泌体miRNA标志物 血清/尿液外泌体蛋白 尿液外泌体RNA标志物 标志物 （早癌诊断、鉴别及疗效判断）（中晚期诊断及疗效判断）
pdgfra基因突变类型
pdgfra基因突变类型
答：PDGFRA基因突变类型主要包括点突变、插入/缺失突变、复制突变和基因重排突变。
点突变是指在基因序列中发生单个碱基替换的突变，插入/缺失突变是指在基因序列中发生一个或多个碱基插入或缺失的突变，复制突变是指在基因序列中发生一个或多个碱基重复的突变，基因重排突变是指在基因序列中发生基因重排的突变。
检测方法：
《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识(2021版)》指出，GIST基因检测技术包括一代基因测序、二代基因测序和液体活检。
一代基因测序具有比较经济、准确度高等优势，在GIST 患者中得到广泛应用。
Sanger测序法是目前肿瘤基因检测应用中最为广泛的一代基因测序方法。
液体活检技术在GIST诊断和治疗领域仍处于探索研究阶段，因此不推荐作为GIST基因检测的常规手段。
液体活检在肿瘤转移早期诊断中的应用
ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２１．０３．１４·综述·液体活检在肿瘤转移早期诊断中的应用王梦妍，娄加陶（上海胸科医院，上海交通大学附属胸科医院检验科，上海２０００３０）摘要：液体活检作为一种新技术，具有方便、快捷、非侵入性、可重复性强等优点，其可以对体液中肿瘤相关ＤＮＡ、ＲＮＡ、外泌体及细胞进行检测，对早期检测肿瘤转移、复发具有重要意义。
尽管各种肿瘤分子相关标志物的研究不断深入，近年来对于液体活检技术的探索不断取得新的突破，然而，目前临床医生判断肿瘤患者是否发生转移依然停留在通过原位肿瘤大小和区域淋巴结状态等标准大体估测肿瘤发生转移的风险。
限制液体活检应用于临床的主要因素包括：液体活检的研究进展和临床数据的结合应用非常有限；各种分子标志物的检测和参考区间尚未建立统一标准；缺乏足够状态良好、数据完整、长期随访的样品进行原发和转移肿瘤的比较等。
近年来，随着检测技术的不断更新，对液体活检的研究逐渐深入，对其各项指标的生物学特征及临床意义的研究均取得了较大进展。
关键词：液体活检；肿瘤转移；循环肿瘤细胞；循环肿瘤ＤＮＡ；微小ＲＮＡ中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ 肿瘤转移是影响患者预后最直接的危险因素［１］。
传统的肿瘤转移检测金标准———组织活检作为一种侵入性的检查手段，对于年龄较大、病情较重的患者适用性差。
而目前临床应用的许多影像学方法也存在不同程度的缺陷，如１８Ｆ ＮａＦ（一种带有药代动力学性能的ＰＥＴ成像的示踪剂）结合正电子发射计算机断层显像（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙＰＥＴ）／电子计算机断层扫描（ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｈｙ，ＣＴ）对监测肿瘤骨转移非常敏感，但１８Ｆ ＮａＦ会极大地影响患者的治疗效果［２］。
ＰＥＴ试剂———氟化葡萄糖也常用于转移性前列腺癌，且具有较高的预后价值，但其主要用于晚期且很难评估其是否具有足够的敏感性。
结直肠癌液体活检临床研究进展及国内应用现状和精准治疗
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical 2019 年第 6 卷第 9 期2019 Vol.6 No.9198结直肠癌液体活检临床研究进展及国内应用现状和精准治疗侯文运，李旭斌，杨亚斌（首都医科大学附属北京康复医院，北京 100000）【摘要】随着精准医疗在肿瘤临床领域中的广泛开展，人们对循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)和循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)的认识逐渐加深，以血液为基础的肿瘤分子诊断广泛应用于临床中，为肿瘤患者的早发现早治疗提供了可能。
本文针对液体活检的两种技术:循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测技术的特点，总结国内国外在结直肠癌液体活检及精准医疗领域的最新研究进展，探讨结直肠癌液体活检的应用现状及临床前景。
【关键词】液体活检；结直肠肿瘤；循环肿瘤细胞；循环肿瘤DNA【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.09.198.011 液体活检的概念肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，随着生物技术的不断发展和精准医疗的推进，直肠癌的治疗模式也逐渐发展为以手术治疗为主的综合性治疗。
[1]目前虽然组织活检是诊断肿瘤的金标准，医生通常采用组织活检的方法对患者进行检测与诊断，但不可否认这种方式也存在一些弊端，如对患者造成的创伤较大，易导致肿瘤转移等。
近年，随着肿瘤的液体活检[2]这一分子诊断的概念被提出，并且备受关注，液体活检有望迅速进入临床指导肿瘤的诊断与治疗。
这项系统而精细的“医学工程”中，从组织到细胞直至分子层面的关于肿瘤的全方位信息，为早期诊断、用药指导、术后监测和疗效评估等临床诊疗环节提供了保障。
液体活检（liquid biopsy）。
液体活检是指对患者血液样本中的细胞和核酸的检测，主要包括循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA两类。
以循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA检测为代表的液体活检技术受到临床医师的高度重视，有望成为补充或替代传统组织学活检的新兴检测手段，并成为精准医学时代乳腺癌诊治的重要工具。
2022国际肺癌研究协会NSCLC液体活检最新专家共识(全文)
2022国际肺癌研究协会NSCLC液体活检最新专家共识（全文）一年一度的学术盛会CCO日前已圆满落幕，为期7天的学术会议为广大医生提供了学习和交流的广阔学习平台。
会议期间，广东省人民医院周清教授解读了国际肺癌研究协会（IASLC）关于非小细胞肺癌（NSCLC）活检的最新专家共识。
IASLC液体活检共识IASLC是肺癌领域最核心的学术组织之一。
2018年，IASLC首次发表液体活检声明，但共识缺乏实际操作的指导建议。
2021年，IASLC 进一步更新了声明，此次更新涵盖“血浆优先”与“组织优先”的适用场景，何时选择何种检测，及检测规范化和报告解读。
共识1：分析前的标准化建议在临床实践中，ctDNA收集、样本处理和自动化处理应使用标准化和临床验证的程序进行，以减少操作者的变异性和假阴性结果。
血液采集：防止溶血，减少ctDNA片段降解，专用采血管优于EDTA 抗凝管，允许延长处理前的时间。
样本处理：去除血液中固有成分，包括可能干扰ctDNA分析的非肿瘤DNA，可采用标准的两步或三步离心法。
核酸提取：自动化处理优于手动处理。
共识2：分析中，NGS优于非NGS由于在晚期NSCLC 中评估（指南推荐）的癌基因靶点越来越多，无论是在未接受治疗的患者还是出现靶向药物获得性耐药(MOR) 的患者中，血浆ctDNA 的检测应通过临床验证的NGS 平台进行，而不是单基因、基于PCR 的方法。
由于技术和经济限制而无法进行血浆NGS检测的情况下，单基因或多重方法可能是合适的替代方案。
然而，单基因检测不完整，如果结果为阴性，则必须进行额外的生物标志物系列检测。
ctDNA检测方法：NGS vs 非NGSNGS vs 非NGS目前，NGS检测的灵敏度大大提高，主要体现在增加测序深度、采用UMI分子标签、采用纠错算法。
此外，NGS检测还可以检测稀有或未知变异，可节约样本，并降低检测总成本。
共识3：分析后，液体活检报告需多学科协助临床实践中已确立了组织和血浆NGS 的益处。
液体活检在肿瘤监测管理中的应用
液体活检在肿瘤监测管理中的应用1. 引言1.1 液体活检在肿瘤监测管理中的应用液体活检在肿瘤监测管理中的应用是一种快速、无创、准确的诊断技术，通过检测体液中的肿瘤相关标志物，可以帮助医师及时了解肿瘤的发展情况，指导临床治疗方案的调整。
随着科技的进步和研究的深入，液体活检在肿瘤监测管理中的应用越来越受到重视。
传统的肿瘤诊断方法需要进行组织活检或影像检查，而液体活检则能通过简单的血液、尿液或唾液样本，实现对肿瘤的监测和管理。
这种无创的方式让患者更加舒适，也使得监测更加连续与频繁。
液体活检的应用范围涵盖了肿瘤的早期筛查、治疗效果监测、复发与转移的监测，以及个性化治疗方案的制定。
其高灵敏度和特异性让其成为肿瘤监测管理中的重要辅助工具。
未来，随着技术的不断革新和研究的不断深入，液体活检在肿瘤监测管理中的应用将会更加广泛，更加精准，为患者提供更好的医疗服务。
在这个信息爆炸的时代，液体活检的应用将成为肿瘤监测管理中不可或缺的重要组成部分。
液体活检的未来发展前景值得期待，对于提升肿瘤治疗水平将具有重要意义。
2. 正文2.1 液体活检的原理和方法液体活检是一种通过分析血液、尿液或其他生理液体中的肿瘤标记物来诊断和监测肿瘤的方法。
其原理是基于肿瘤细胞在体内释放的DNA、RNA、蛋白质等物质会进入循环系统，成为体液中的特定标记物。
通过对这些标记物的检测和分析，可以了解肿瘤的遗传特征、变异情况等信息。
液体活检的方法主要包括血清标志物检测、循环肿瘤细胞检测和循环肿瘤DNA检测等。
血清标志物检测是最常用的方法之一，通过检测血液中的特定蛋白质或其他分子来判断肿瘤的存在和发展情况。
循环肿瘤细胞检测则是通过分离和鉴定循环系统中的肿瘤细胞来诊断和监测肿瘤。
而循环肿瘤DNA检测则是通过分析血液中的肿瘤DNA片段来了解肿瘤的遗传变异情况。
液体活检是一种非侵入性的检测方法，具有较高的准确性和灵敏度，在肿瘤监测管理中发挥着重要作用。
随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检将在肿瘤诊断、治疗和监测方面发挥越来越重要的作用。
胃癌早诊早治中国专家共识(2023版)要点
胃癌早诊早治中国专家共识(2023版）要点【摘要】我国胃癌发病率和病死率均位居世界前列。
近年来，虽然早期胃癌治愈率远高千进展期胃癌，但由于早期胃癌症状不典型，诊断率偏低，进展后极大影响胃癌患者的治疗和生存渭况。
鉴千此，中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组制订《胃癌早诊早治中国专家共识(2023版）》（以下简称共识），旨在提高胃癌早期管理水平，改善患者的预后和生存情况。
胃癌早期筛查、早期诊断是早期管理的关键，早期筛查包括X线钡剂造影检查、内镜检查、血清学检查及幽门螺杆菌感染检测等，早期诊断包括内镜、病理学及影像学分期诊断。
除了传统手术治疗，依据有无淋巴结转移及肿瘤侵犯深度，早期胃癌治疗还包括内镜及术后辅助治疗。
术后应行系统肿瘤监测，尽早识别复发和转移。
该共识旨在为临床医师、医疗机构和患者提供权威、可靠参考。
胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，也是癌症发病率增加和病死率上升的主要原因之一。
近年来，随着生活水平和健康意识的提高，幽门螺杆菌(HP)根除等举措的施行，已使胃癌整体发病率下降，但胃癌仍居癌症发病率第5位癌症相关病死率第4位。
胃癌的发病与多种危险因素有关，早期症状隐匿，多数胃癌患者确诊时已是中晚期，预后较差。
近年来，随着医学不断进步，精准医学理念日益发展，带来新的研究方法和技术，如高通量测序技术和液体活检等为胃癌早期诊断和治疗提供新机会。
通过监测高危人群，早期发现胃癌，及早采取有效的治疗措施，改善患者预后。
—、胃癌的流行病学趋势胃癌作为全世界常见的一种恶性肿瘤，其不良预后对人类健康构成严重挑战。
我国胃癌早期诊断率偏低，极大影响患者的治疗和生存渭况。
因此，应该重视早期筛查在胃癌防治中的重要性，及时发现早期胃癌并进行有效治疗，可延长患者生存时间并提高其生命质量。
推荐意见1:早期诊断和治疗对提高胃癌患者生存率至关重要，建议提高我国胃癌患者早诊早治水平，以改善患者预后，延长生存时间，提高生命质量（强推荐，证据分级：高级L二、胃癌的预防胃癌的发生机制目前尚未完全阐明，可能由多种因素综合作用共同导致，如遗传疾病状态饮食习惯等因素。
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【精华】EGFR基因检测专家共识，推动肺癌精准治疗
来源：中国医学论坛报
近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，针对肺癌的新的驱动基因不断被发现，基于驱动基因的新型靶向药物不断涌现，肺癌精准治疗成为了关注的热点。
在此背景下，《非小细胞肺癌(NSCLC)血液EGFR基因突变检测中国专家共识》于2015年12月8日在中华医学会会刊《中华医学杂志》上发表。
近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，针对肺癌的新的驱动基因不断被发现，基于驱动基因的新型靶向药物不断涌现，肺癌精准治疗成为了关注的热点。
在此背景下，《非小细胞肺癌(NSCLC)血液EGFR基因突变检测中国专家共识》于2015年12月8日在中华医学会会刊《中华医学杂志》上发表。
该共识由笔者及专家小组精心筹备并完稿，也是中国第一个NSCLC血液EGFR基因突变检测专家共识，旨在规范中国肺癌EGFR血检，推动血检在全国范围内的广泛应用，促进中国肺癌的精准治疗。
《NSCLC血液EGFR基因突变检测中国专家共识》的主要内容
近年来，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)等靶向药物已经成为晚期肺癌患者重要的治疗方式之一。
EGFR突变检测是晚期肺癌患者使用EGFR-TKIs治疗的先决条件。
目前包括美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲临床肿瘤学会(ESMO)及中国肺癌EGFR基因突变检测专家共识等指南均一致建议，肺癌患者应常规进行EGFR检测。
然而，我国的EGFR检测在肺癌患者中的受检率相对偏低。
张力等报道，2012年我国肺癌EGFR突变受检率约为20%~30%，明显低于发达国家或地区的受检率。
未进行检测最常见的原因主要
在于缺乏足够的肿瘤组织、病理组织学类型的限制(如鳞癌)和检测周期过长。
如何在我国提高EGFR等基因变异受检率是提升我国肺癌精准诊治的关键因素之一。
研究显示大部分(非全部)晚期NSCLC患者的血液中存在循环游离DNA(cell free DNA，cfDNA)。
cfDNA主要来源于凋亡或坏死的细胞，包括正常细胞和肿瘤细胞，如果来自肿瘤细胞则称为循环肿瘤DNA(ctDNA)。
既往系列研究已在NSCLC患者的血浆或血清样本的ctDNA中发现EGFR突变，初步显示外周血ctDNA EGFR突变检测及对EGFR-TKIs疗效预测的可行性。
IPASS研究通过扩增阻滞突变系统（ARMS）法检测日本亚组人群血清游离DNA的EGFR突变状况与临床疗效的研究数据显示，血清游离DNA EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗后的无进展生存期（PFS）较标准化疗患者显著更长。
IFUM研究也提供了在高加索人群中基于血浆游离DNA 检测（ARMS检测）发现的EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗NSCLC的疗效证据，在肿瘤组织阳性（此组包括血浆阳性与阴性患者）、肿瘤组织和血浆标本均阳性及肿瘤组织阳性而血浆标本阴性三组中，其客观缓解率分别为70%、76.9%和59.5%。
而230例中国晚期NSCLC组织与血浆游离DNA配对分析等研究同样显示，血液标本EGFR突变对于预测靶向药物治疗的临床获益与组织突变者高度一致。
与肿瘤组织相比，ctDNA中EGFR突变检测具有显著的特异度(IPASS、IFUM和IGNITE 研究中的特异度分别为100%、99.8%和97.2%)，但敏感度相对较低(分别为43.1%、65.7%和49.6%)；这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、EGFR检测方法差异等相关。
欧洲药物管理局(EMA)和中国食品药品监督管理总局(CFDA)于2014年9月和2015年2月先后批准对吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者均应接受肿瘤组织EGFR
突变检测的基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA进行评估，尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。
血液EGFR基因突变检测处理
全血中血浆和血清均能分离出ctDNA，但通过和相匹配的血清样本比较后发现，血浆中ctDNA有更高的检出率。
目前，外周血游离DNA的提取有很多种方法，建议采用国家药监部门批准的、大容量血浆游离DNA分离试剂盒来提取游离DNA。
血液EGFR基因突变检测的方法
为了使发生假阴性结果的几率最小化，推荐高敏感度的检测方法应用于ctDNA样本的EGFR 突变检测。
目前，检测基因突变最常用的方法是ARMS法，欧盟批准用于指导吉非替尼治疗的血液检测的方法也是ARMS检测法。
检测必须在具有资质的检测中心进行。
检测方法必须进行严格的验证及质控。
检测试剂须使用经欧盟批准的检测试剂盒。
本共识专家组也推荐EGFR检测应在具有资质的检测中心进行，检测方法必须进行严格的验证及质控，检测试剂须使用经CFDA批准的检测试剂盒。
血液EGFR基因突变检测的报告及周期
检测报告应包括检测结果(包括明确的病理诊断及专业的书写)及对结果的诠释，且能够被肿瘤科医师或其他非病理专业的医师理解。
所有专业化EGFR分子检测实验室，通过建立高效率的分子检测平台，对流程进行优化，从接收标本到发出报告，建议不超过5个工作日，从而及时满足临床的需求。
小结
随着检测技术的发展，在保证现有检测特异性和预测准确性的基础上，不断提高血液EGFR 检测的灵敏度，将有助于整体上提高我国肺癌患者的EGFR基因受检率，从而使更多的患者接受精准的靶向治疗。
本文摘自;《中国医学论坛报》2015年12月17日第A8版作者：吴一龙(广东省人民医院副院长）。