新药药理毒理研究要点与申报要求王念
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新药研发中药理毒理研究内容与要求
出血性休克 横纹肌溶解/致死
第二十四页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
12.非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性
② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量管理
规范）
第二十五页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
13.非临床安全性评价全过程 质量管理
4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
第十四页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
2、临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验）
重复给药毒性试验（长期毒性试验）
遗传毒性试验
生殖毒性试验
安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验
特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine baychlor
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
磺 胺 酏： 肝肾损害
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血 死亡500人
碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多 死亡5000人
异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
第十页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例 （1990-）
第二十四页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
12.非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性
② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量管理
规范）
第二十五页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
13.非临床安全性评价全过程 质量管理
4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
第十四页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
2、临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验）
重复给药毒性试验（长期毒性试验）
遗传毒性试验
生殖毒性试验
安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验
特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine baychlor
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
磺 胺 酏： 肝肾损害
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血 死亡500人
碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多 死亡5000人
异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
第十页，编辑于星期日：二十一点 十六分。
4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例 （1990-）
新药研发中药理毒理研究内容与要求
7、药物临床安全性再评价主要内容
药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究
解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动 物模型评价药物的毒性作用
药物毒性作用机制
解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物 模型不良反应药物的毒性作用
联合用药的作用机制筛选研究
解决临床上由于联合用药而发生的不良反应
1992 Temafloxacin替马沙星 1998 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 1999 Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield 2000 Renzulin Propulsid Lotonex 2001 Phenylpropanolamine baychlor
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Supply Practice GLP-Good Laboratary Practice GUP-Good Using Practice GCP-Good Clinical Practice
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
3、新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用
5、安全性因素对药物研发的影响
撤出的百分率
39
临床缺乏疗效
动物毒性试验 人体副作用
新药药理毒理研究要点与申报要求--王念
主要药效学
检测指标的选择：反应药效学作用的药理本质； 指标要客观，尽量有图像或电子记录；指标要 灵敏。 剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找出有 效剂量范围，至少要三个剂量组，能反应量效 关系。 对照组设计：阳性对照、模型对照、正常对照、 特殊溶媒对照。 阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药 典上记载的药理作用机制相同的药物。 结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。
新药研究相关新政
新注册分类1、2的药品，按照《药品注册管理 办法》新药的程序申报；新注册分类3、4的药 品，按照《药品注册管理办法》仿制药的程序 申报；新注册分类5的药品，按照《药品注册 管理办法》进口药品的程序申报。 申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》 开展化学药品的药物研发工作，根据化学药品 新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料 要求》（附件）提交申报资料。
新药研究相关新政
CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体 现出药理毒理专业在新药技术评价中的重 要性，对于建立良好的审评制度、科学的 审评模式和合理的新药风险控制机制都具 有重要意义。 在非临床有效性方面，难以用统一的指导 原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有 效性研究，根据国际惯例，在有效性方面 不应建立过多的技术指南而限制药物创新。
新药研究相关新政
药物临床前研究应当执行有关管理规定， 其中安全性评价研究必须执行《药物非临 床研究质量管理规范》，并在获得《药物 非临床研究质量管理规范》认证的机构进 行。 药物研究机构应当具有与试验研究项目相 适应的人员、场地、设备、仪器和管理制 度，并保证所有试验数据和资料的真实性; 所用实验动物、试剂和原材料应当符合国 家有关规定和要求。
新药研发中药理毒理研究的技术要求
毒理- 致癌性
致癌试验
• 检测受试药物对动物的潜在致瘤性 • 药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定
人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。 如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用
毒理试验
毒理试验设计要点
毒理研究
毒理研究范围
急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、
药物依赖性等试验）
毒理研究-共性问题
受试药物
化学药品：原料、制剂 生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏
试验动物
动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一种相关动物
• 设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关 系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆 程度等
• 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定 防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临 床可能的风险
• 为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 基本原则
• 一类药需要提供实验资料
毒理- 生殖毒性
生殖毒性试验
• 评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性 • 研究分为三段
I段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发 育影响，评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和 着床的影响 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药， 评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响 III段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生 前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺 乳、胚胎、胎仔发育的影响。 • 根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验 • 创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验 • 对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复 给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合 适。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
新药申报与审评技术
中药新药申报资料中长期毒性试验需关注的问题王停，韩玲，朱家谷，宁可永（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）【摘要】通过分析目前中药新药长期毒性试验申报资料中存在的问题，分别从试验设计、信息采集、指标检测、组织病理学检查以及结果分析等方面阐述了研发者需关注的问题。
【关键词】新药开发；申报资料；长期毒性试验【中图分类号】 R95 【文献标志码】 C 【文章编号】1003-3734Problems in submission of chronic toxicity study about the new traditionalChinese medicineWang Ting，Han Ling，Zhu Jia-gu，Ning Ke-yong（Center for Drug Evaluation，State Food and Drug Administration，Beijing 100038，China ）【Abstract】The Problems in application data of chronic toxicity study about the new traditional Chinese medicine (TCM) were analyzed.We explained what the researcher should pay attention to,such as design of experiment，collection of information,detection of index and histopathology,analysis of result for chronic toxicity study.【Key words】research and development of new drugs；submission；chronic toxicity study【作者简介】王停，男，中药学博士，副主任药师，高级审评员，主要从事中药新药的审评工作。
新药研发的药理毒理研究的操作要点
指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大 剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相 关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂 量 动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物20只；大动物4只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理 检查
药理-药代动力学
药代动力学研究内容
• 药代动力学的数学模型 • 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面 积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度 （Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、 表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除 速度（Ke）等 • 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 • 蛋白结合或药物的相互影响 • 口服制剂 - 生物利用度研究
毒理- 致癌性
致癌试验
• • 检测受试药物对动物的潜在致瘤性 药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定 人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。 如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于6个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平
药理-药代动力学
考虑要点
动物： • 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少 一种动物与药效、毒性试验一致 • 尽量在清醒状态下试验 • 口服给药不宜用兔等食草动物 • 有些情况可考虑使用一种动物
药理-药代动力学
药代动力学研究内容
• 药代动力学的数学模型 • 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面 积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度 （Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、 表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除 速度（Ke）等 • 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 • 蛋白结合或药物的相互影响 • 口服制剂 - 生物利用度研究
毒理- 致癌性
致癌试验
• • 检测受试药物对动物的潜在致瘤性 药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定 人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。 如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于6个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平
药理-药代动力学
考虑要点
动物： • 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少 一种动物与药效、毒性试验一致 • 尽量在清醒状态下试验 • 口服给药不宜用兔等食草动物 • 有些情况可考虑使用一种动物
新药研发的药理毒理研究的操作要点
• 药理与毒理
药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量
二、 技术要求
• 药理试验设计要点 • 毒理试验设计要点
药理试验设计要点
非临床药理学研究涉及的内容
• 主要药效学（含作用机制） • 一般（安全）药理学 • 药代动力学
药理-主要药效
受试药物 来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存 试验动物
l
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 给药方案
• 给药时间 • 临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，
按最长给药时间，即啮齿- 6月；非啮齿-9月 周期短 - 每天给药；>1个月- 6天/周 - 每天给药时间应一致 - 保证动物摄入量的准确性 中药如给药体积大，可将药物分成 2次/日 - 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 给药方案
• 给药剂量 一般3个给药剂量组 高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（<20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 或者按急毒结果： LD50法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法 (1, 1/3, 1/10)
药理-主要药效
试验方案
观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文药理源自 一般药理一般药理基本要求
目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察 技术要求：基本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物
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确定后的工艺设备，一般应为中试或中试 以上规模的样品，否则应有充分的理由。
动物及模型选择：主要药效学试验应当用
体内、体外两种以上方法获得证明，一类
新药必须有两种以上方法确证其疗效，即
两种动物的同一模型或两种动物不同模型。
考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对
2020/11/14
11
主要药效学
模型建立的基本原则 1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反
2020/11/14
8
新药的药理研究
2020/11/14
9
2020/11/14
10
主要药效学
（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药 评价中心）
供试品：正式药效学试验最好采用能充分 代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量 的样品。应采用工艺路线及关键技术参数
2020/11/14
21
长毒试验研究
动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠） ≤3个月长毒，每组至少30只动物，＞3个月 长毒，每组至少40只，非啮齿类每组至少 10只动物。
给药途径：一般等同于临床用药途径，特 殊情况下可以更改途径，但必须尽可能暴 露毒性，而且要有药代数据支持。
心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究 对犬呼吸、血压和心电的影响。
一般药理学的研究必须采用制剂进行。
2020/11/14
18
急毒试验研究
半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实 验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定 的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组， 每组10只动物，给药一次后观察动物的死 亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法 统计出LD50.
近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用 此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，
每个剂量给予一只动物，间隔剂量给药，
测出最低致死剂量和最高非致死剂量，用
二者之间剂量给一只动物，求出近似致死
2020/11/14
20
长毒试验研究
动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用 小鼠、小型猪、新西兰兔。
剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、 中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复 方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显 毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效 剂量。
2015年10月14日，《改革化学药品注册分
类试点方案》，将新药定义为未在中国境
内外上市销售的药品，根据物质基础的原
创性和新颖性，新药分为创新药和改良型
新药。
2020/11/14
4
新药研发上市流程
2020/11/14研究 药理毒理研究 1、药代动力学：ADME过程 2、药效学：药物作用范围和作用强度 3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围
2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线 下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血 药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半 衰期（t1/2）等。
3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。
4、蛋白结合或药物的相互影响。
5、口服制剂生物利用度研究。
2020/11/14
14
药代动力学
受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动 物，至少一种动物与药学、毒性试验一致； 尽量在清醒状态下试验。
2020/11/14
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药理毒理在新药研究中的地 位
为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一
2020/11/14
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药理毒理与其他研究的关 系
药理毒理与药学：建立在药学研究基础上， 影响因素有纯度、理化特性、剂型等
药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解 拟临床用药情况，为临床研究提供必不可 少的依据，可依据临床需要，随时配合进 行研究
2020/11/14
判断药物重 复给药的毒 性靶器官或 靶组织，为 临床不良反 应监测及防 治提供参考
统计计算 LD50或者观 察急性毒性 反应，为临 床提供参考 或进一步提 供剂量设计 依据
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致癌性、遗 传毒性、生 殖毒性、局 部耐受性、 过敏、依赖 性、免疫毒 性等
一般/安全药理研究
中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主 活动、协调运动和催眠试验。
结果与分析：详述方法学；提供数学模型 和主要药代动力学参数、药代动力学试验 中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研 究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对 临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等 方案提出建议。
2020/11/14
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新药的安全性评价
2020/11/14
16
在治疗范围 内或治疗范 围以上剂量， 观察药物对 中枢神经系 统、心血管 系统及呼吸 系统的影响
最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最 大给药体积仍然不引起动物死亡。
2020/11/14
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急毒试验研究
限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和 FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验 动物，是最多用5只动物进行的序列试验， 试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使 用5000mg/kg.
新药药理毒理研究要点与申报要 求王念
主要内容
新药研究概述
新药的药理研究
新药的安全性评价
新药研究相关新政
新药研究相关指导原则
新药研究申报资料撰写及现场
2020/11/14
2
新药研究概述
2020/11/14
3
新药：
根据《药品管理法》及2007年10月1日开始 执行的新《新药品注册管理办法》，新药 是指未在中国境内上市销售的药品。对已 上市药品改变剂型、改变给药途径、增加 新适应症的药品亦属于新药范畴。
应和技能类似的动物，不同动物模型选择 不同的动物。 2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模 型。 3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理 反应之间的差别。 4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可 2020/11/14多采用自发性病变动1物2 模型。
主要药效学
检测指标的选择：反应药效学作用的药理 本质；指标要客观，尽量有图像或电子记 录；指标要灵敏。
剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找 出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能 反应量效关系。
对照组设计：阳性对照、模型对照、正常 对照、特殊溶媒对照。
阳性药选择：选用公认的，已批准上市的 2020/11/14或药典上记载的药理1作3 用机制相同的药物。
药代动力学
研究内容
1、药代动力学的数学模型。
动物及模型选择：主要药效学试验应当用
体内、体外两种以上方法获得证明，一类
新药必须有两种以上方法确证其疗效，即
两种动物的同一模型或两种动物不同模型。
考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对
2020/11/14
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主要药效学
模型建立的基本原则 1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反
2020/11/14
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新药的药理研究
2020/11/14
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2020/11/14
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主要药效学
（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药 评价中心）
供试品：正式药效学试验最好采用能充分 代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量 的样品。应采用工艺路线及关键技术参数
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长毒试验研究
动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠） ≤3个月长毒，每组至少30只动物，＞3个月 长毒，每组至少40只，非啮齿类每组至少 10只动物。
给药途径：一般等同于临床用药途径，特 殊情况下可以更改途径，但必须尽可能暴 露毒性，而且要有药代数据支持。
心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究 对犬呼吸、血压和心电的影响。
一般药理学的研究必须采用制剂进行。
2020/11/14
18
急毒试验研究
半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实 验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定 的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组， 每组10只动物，给药一次后观察动物的死 亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法 统计出LD50.
近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用 此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，
每个剂量给予一只动物，间隔剂量给药，
测出最低致死剂量和最高非致死剂量，用
二者之间剂量给一只动物，求出近似致死
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长毒试验研究
动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用 小鼠、小型猪、新西兰兔。
剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、 中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复 方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显 毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效 剂量。
2015年10月14日，《改革化学药品注册分
类试点方案》，将新药定义为未在中国境
内外上市销售的药品，根据物质基础的原
创性和新颖性，新药分为创新药和改良型
新药。
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新药研发上市流程
2020/11/14研究 药理毒理研究 1、药代动力学：ADME过程 2、药效学：药物作用范围和作用强度 3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围
2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线 下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血 药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半 衰期（t1/2）等。
3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。
4、蛋白结合或药物的相互影响。
5、口服制剂生物利用度研究。
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药代动力学
受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动 物，至少一种动物与药学、毒性试验一致； 尽量在清醒状态下试验。
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药理毒理在新药研究中的地 位
为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一
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药理毒理与其他研究的关 系
药理毒理与药学：建立在药学研究基础上， 影响因素有纯度、理化特性、剂型等
药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解 拟临床用药情况，为临床研究提供必不可 少的依据，可依据临床需要，随时配合进 行研究
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判断药物重 复给药的毒 性靶器官或 靶组织，为 临床不良反 应监测及防 治提供参考
统计计算 LD50或者观 察急性毒性 反应，为临 床提供参考 或进一步提 供剂量设计 依据
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致癌性、遗 传毒性、生 殖毒性、局 部耐受性、 过敏、依赖 性、免疫毒 性等
一般/安全药理研究
中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主 活动、协调运动和催眠试验。
结果与分析：详述方法学；提供数学模型 和主要药代动力学参数、药代动力学试验 中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研 究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对 临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等 方案提出建议。
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新药的安全性评价
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在治疗范围 内或治疗范 围以上剂量， 观察药物对 中枢神经系 统、心血管 系统及呼吸 系统的影响
最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最 大给药体积仍然不引起动物死亡。
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急毒试验研究
限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和 FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验 动物，是最多用5只动物进行的序列试验， 试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使 用5000mg/kg.
新药药理毒理研究要点与申报要 求王念
主要内容
新药研究概述
新药的药理研究
新药的安全性评价
新药研究相关新政
新药研究相关指导原则
新药研究申报资料撰写及现场
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新药研究概述
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新药：
根据《药品管理法》及2007年10月1日开始 执行的新《新药品注册管理办法》，新药 是指未在中国境内上市销售的药品。对已 上市药品改变剂型、改变给药途径、增加 新适应症的药品亦属于新药范畴。
应和技能类似的动物，不同动物模型选择 不同的动物。 2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模 型。 3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理 反应之间的差别。 4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可 2020/11/14多采用自发性病变动1物2 模型。
主要药效学
检测指标的选择：反应药效学作用的药理 本质；指标要客观，尽量有图像或电子记 录；指标要灵敏。
剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找 出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能 反应量效关系。
对照组设计：阳性对照、模型对照、正常 对照、特殊溶媒对照。
阳性药选择：选用公认的，已批准上市的 2020/11/14或药典上记载的药理1作3 用机制相同的药物。
药代动力学
研究内容
1、药代动力学的数学模型。