中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药临床研究一般原则
中药新药临床研究一般原则随着科技的发展和医学的进步，中药新药的临床研究日益受到人们的。
确保中药新药的临床研究遵循科学、合理、严谨的原则，不仅关系到药品的安全性，也关系到其疗效的可靠性。
因此，本文将探讨中药新药临床研究的一般原则。
第一，科学性原则。
中药新药的临床研究必须建立在充分的科学依据之上。
这包括对药物的成分、药理作用、毒理作用、药物代谢等方面的深入了解。
同时，应采用现代医学理论和方法，结合传统中医药理论，设计合理的临床试验方案，以确药物的安全性和有效性。
第二，伦理性原则。
伦理性原则是所有药物临床研究的基础。
这包括尊重患者的权利和利益，确保患者知情同意，以及在任何情况下都不损害患者的身心安全。
在中药新药的临床研究中，伦理性原则同样需要得到严格遵守，所有的实验步骤和操作都应该符合医学伦理。
第三，规范性原则。
中药新药的临床研究应遵守国家和国际相关的法律法规和规范。
这包括药品注册管理办法、GLP（良好实验室规范）、GCP（药品临床试验管理规范）等。
规范的实验操作和数据的管理，不仅可以保证实验结果的准确性和可靠性，还可以保护患者的安全和隐私。
第四，安全性原则。
中药新药的临床研究必须以安全为首要考虑。
在实验过程中，应采取必要的预防措施，确保药物的使用不会给患者带来不可接受的伤害。
同时，应进行充分的安全性评估，包括对药物不良反应的监测和报告。
第五，有效性原则。
有效性是中药新药临床研究的另一个重要原则。
在确保安全的前提下，新药的临床研究应着眼于验证药物的疗效。
这需要设计科学、严谨的实验方法，并严格按照实验方案进行操作，以确保实验结果的可靠性。
中药新药的临床研究需要遵循科学性、伦理性、规范性、安全性和有效性的原则。
只有在这些原则的指导下，我们才能进行严谨、公正、负责任的临床研究，从而为患者提供安全、有效的治疗药物。
中药新药临床研究是中医药研究的重要组成部分，对于推动中医药的发展和创新具有重要意义。
本文将解读中药新药临床研究的一般原则，并说明起草情况，以期为相关研究提供参考和指导。
中药药理学 第六章 中药新药药效学和毒理学研究
理 24 *
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资
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第二节 中药新药药效学研究
一、新药药效研究的意义 中药新药的基本要求：有效、安全、可控和稳定。 有效性评价：实验部分（主要药效学研究）、临
２、给药途径和容积
小鼠禁食（12-16小时）不禁水按体重计算，灌胃不 超过0.4ml/10g体重，注射给药不超过1ml/只。大鼠禁食 （12-16小时）不禁水，灌胃不超过3ml/只；腹腔注射不 超过1.5ml/只，静脉、皮下注射不超过1ml/只。
3、观察时间
不同药物的中毒症状出现早晚不同，如为代谢产物 引起的毒性，出现时间可能较晚，因此，急性毒性试验 观察时间至少1周，如遇迟发性或进行性反应时，还要适 当延长。在此期间应特别注意动物的饲养和管理，以排 除非药物因素引起的死亡。
3、呼吸系统
采用多道生理记录仪在麻醉猫或犬身上观察并 记录给药前、后呼吸频率和深度的变化。如在有效 剂量下出现明显的呼吸兴奋或抑制时应进一步作呼 吸中枢抑制实验，肺溢流实验，初步分析对呼吸系 统的作用部位。
4、其他
根据不同药物药理作用特点。可再适当增加观 察其他系统的指标。
第三节 中药新药毒理学研究
药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用 物质。
第四类：药材新的药用部位及其制剂。 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位
及其制剂。
第五类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等 物质中提取的有效部位及其制剂。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
国家药监局药审中心关于发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2020.11.02•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第37号•【施行日期】2020.11.02•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2020年第37号国家药监局药审中心关于发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的通告在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月2日附件中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）一、概述中药新药研究是一项涉及药学、药理毒理、临床等多学科研究的系统工程。
药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性等研究内容。
中药新药研究应在中医药理论指导下，根据中药特点、新药研发的一般规律及不同研究阶段的主要目的，开展针对性研究，落实药品全生命周期管理，促进中药传承与创新，保证药品安全、有效、质量可控。
本指导原则主要针对中药新药申请临床试验、Ⅲ期临床试验前、申请上市许可及上市后研究各阶段需要完成的药学主要研究内容提出基本要求，为中药新药研究提供参考。
对于具体产品不必拘泥于本指导原则提出的分阶段要求，应根据产品特点，科学合理安排研究内容。
二、一般原则（一）遵循中医药理论指导中药新药药学研究应在中医药理论指导下，尊重传统经验和临床实践，鼓励采用现代科学技术进行研究创新。
（二）符合中药特点及研发规律应根据中药的特点及新药研发的一般规律，充分认识中药的复杂性、新药研发的渐进性及不同阶段的主要研究目的，分阶段开展相应的研究工作，体现质量源于设计理念，注重研究的整体性和系统性，提高新药的研发质量和效率，促进中药传承和创新发展。
中药单体及有效部位新药研发的思路、
周 俊
（中国科学院昆明植物研究所） 二ΟΟ六年九月
一、广义中药（传统中药、民族药、 民间药）单体的研发
(一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物
或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的
二、广义中药有效部位的研发
（一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历 史或药效成分组研发有效部位。
1. 总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必
分有效部位。我研究过三七和人参皂苷，我从不认为非皂苷部位
为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。
2. 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有 效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。
（二） 有效部位研发思路
1．用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的 血塞通。 2．用有效部位组成复方，根据古方或验方组 成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。 有效复方的二次开发。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物 质专利单体的新复方，使复方有专利。
（三）
技术要求
1．有效部位所含化合物要含有多少？这是有 争议的问题，我认为视情况而定。 2．传统中药或法定药物应从宽要求，不应要 求大白鼠和长毒。 3．增加禁忌症或慎用疾病。 4.有效部位以HPLC测定较好。
2．创新药物思路 （1）发现先导化合物，认真研究作用机理， 组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈， 不断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2）提升候选化合物至先导化合物和药物 也有潜力。
（3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成 更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国 际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发 第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。 植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用近三十年， 无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进 行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家 重视我的建议。
中药制剂的药理、毒理学实验技术要求
中药制剂的药理、毒理学实验技术要求一、概述（一）安全性评价目的安全、有效是药物制剂必要具备的两大要素，因此正确评价药物的安全性和有效性，具有同等重要的意义。
毒理学研究是保证药物安全性评价的重要一环，是药物开发研究中以实验数据客观地反映其安全性的科学方法，符合临床需要。
中药制剂毒理学研究的目的，在于揭示药物固有的毒性，认识毒性的性质及程度，了解毒性反映的靶器官（特别是首先出现毒性的靶器官）及毒性反应的可逆性。
它一方面为临床安全用药提供导向，如药物的毒性大小，中药的先兆症状是什么？如何监测？毒性产生后的可逆程度及恢复时间等；另一方面为确定临床治疗剂量提供依据，如通过对动物的最小致死量（或最大耐受量）与药效学有效剂量的比值，估算出药物的安全范围，为临床用药的可变动范围提供重要参考；最后，它为确定药物临床禁忌症提供参考。
（二）安全性评价必要性1、由于历史条件的限制，绝大多数中药或传统成方制剂没有进行过系统的现代毒理学研究。
2、药用有效组分或单体成分中药制剂的研制，其安全性不容忽视。
3、采用新的给药途径的中药制剂，如中药注射剂或气雾剂，更应注意进行安全性评价。
4、新资源的开发，如人工制剂、代用品等，也需进行安全性评价。
（三）安全性评价的范围除新药五类制剂外，所有新药都应该作毒性试验。
毒性试验分急毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验三大类。
其中新药药材一类和新药制剂一类需进行上述三项试验，药材和制剂二、四类仅需作前两项毒性试验。
此外还有一些特殊规定，如：中药注射剂应进行必要的制剂安全性试验（如热原试验、刺激性试验、过敏试验、溶血试验等）；新药制剂四类仅改变剂型及制剂工艺，提取工艺未改变者，可视情况免作毒性试验。
（四）安全性评价的基本要求《中药新药研究指南》（药学、药理学、毒理学）中，规定了中药新药毒理学研究的基本要求，包括以下几方面内容：（1）试验人员及承担科研单位应符合规定条件；（2）受试物的稳定与临床用药的一致性；（3）实验动物从业人员应具资格，持证上岗，实验动物应符合国家规定的等级动物要求；（4）实验条件设施及组织管理应基本上符合规范化要求；（5）试验设计要有针对性；（6）试验记录应采用先进、科学、可靠的仪器，标准统一，并注意原始资料的保存；（7）资料整理及符合形式审查要点。
中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则
中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则【Z 】 G P T 2 - 1 指导原则编号：中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO 四年三月十八日目录一、概述 (1)二、急性毒性试验的原则要求 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)三、急性毒性试验的基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）实验动物 (2)（三）试验分组 (3)（四）给药途径 (3)（五）给药容量 (3)（六）观察期限 (3)（七）观察指标 (3)（八）结果处理及分析 (3)四、不同情况的中药、天然药物急毒试验的一般要求 (4)五、附录 (6)附录Ⅰ (6)急毒试验的一般研究方法附录Ⅱ (7)急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的器官、组织、系统六、参考文献 (9)七、起草说明 (9)八、著者 (12)中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性是指动物一次或24 小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在短期内出现的毒性反应。
其目的是为新药的研发提供参考信息。
中华人民共和国卫生部于1993 年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局1999 年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
多数中药、天然药物作用温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。
多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。
但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。
因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。
本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。
中药注册技术要求及申报资料整理
contents
目录
• 总体要求与流程 • 药学研究技术要求 • 药理毒理研究技术要求 • 临床研究技术要求 • 生产现场检查与GMP认证要求 • 申报资料整理技巧与注意事项
01 总体要求与流程
中药注册法规背景
《药品注册管理办法》
01
规定了中药注册的法规要求、程序和管理。
《中药注册分类及申报资料要求》
02
明确了中药注册的分类和各类别的申报资料要求。
相关指导原则
03
如《中药新药研究技术要求》、《中药新药临床研究指导原则》
等，为中药研发提供技术指导。
技术要求概述
01
02
03
药学研究
包括原料、辅料、制剂工 艺、质量标准、稳定性等 方面的研究，确保药物的 安全性和有效性。
整改措施
针对发现的问题，制定详细的整改计 划，明确整改责任人和整改时限，确 保问题得到彻底解决。
持续改进与风险管理
持续改进
建立持续改进机制，对生产现场管理和化工作流 程和标准。
风险管理
对生产过程中可能出现的风险进行识别、评估和控制，确保产品质量和生产安全。同时，建立应急预 案，对突发事件进行快速响应和处理。
代谢和排泄过程。
药物依赖性评价
药物成瘾性评价
观察药物是否具有成瘾性，评 估其对精神神经系统的影响。
药物戒断反应评价
研究药物停用后是否出现戒断 症状，分析其产生机制和影响 因素。
药物滥用潜力评估
综合药效学、毒理学和临床使 用情况，评估药物的滥用潜力 。
依赖性试验设计
根据药物特性和研究目的，设 计合理的依赖性试验方案。
05 生产现场检查与GMP认 证要求
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中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求
（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究
（一）试验方法的选择
1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标
应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物
根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径
1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组
主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要应设一个或多个剂量组。
(六) 中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度和时效关系等。
三、一般药理研究
设2-3个剂量，低剂量应相当于药效学的有效剂量，给药途径应与主要药效试验相同，至少应观察以下三个方面：
(一) 神经系统：观察给药后动物的活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。
(二) 心血管系统：观察给药后对动物心电图及血压等的影响。
(三) 呼吸系统：观察给药后对动物呼吸频率、节律及幅度的影响。
根据药物作用特点，应再选择其他相关检测指标。
四、药代动力学研究
有效成分明确的一类新药，可参照化学药品的药代动力学研究方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。
五、毒理研究
(一)急性毒性试验
主要观察给药后，动物毒性反应出现的情况。
根据药物毒性特点，可选择以下方法进行急性毒性试验：
1. 最大给药量试验：如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（ LD50）时，可做最大给药量试验。
试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内2-3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。
2．LD 50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。
给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。
对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。
3. 其它急性毒性试验方法：如近似致死量试验，固定剂量法试验等。
（二）长期毒性试验
长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。
1．动物：应用两种动物（啮齿类和非啮齿类），雌雄各半，啮齿类常用大白鼠，每组20-40只（视试验周期长短而定）；非啮齿类常用狗或猴等，每组至少6只。
2．剂量：一般应设三个剂量组。
原则上，低剂量应略高于主要药效研究的有效剂量，此剂量下动物应不出现毒性反应，高剂量力求部分动物出现明显毒性反应。
3．给药途径与方法：给药途径应与推荐临床试验的途径相一致。
口服药应采用灌胃法。
非啮齿类动物也可用掺食法。
应每天定时给药，如试验周期在90天以上者，可每周给药6天。
4．试验周期：三、四类中药制剂，如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给药剂量大于20g生药/kg，临床用药期为一周以内者可免做长期毒性试验；给药期1周以上者应为临床试验用药期的两倍以上。
对需长期反复应用的药物，应按最长试验周期要求执行。
上述制剂可选用大白鼠进行长期毒性试验。
一、二类药及含有毒药材、非法定标准药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药，应做两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长期毒性试验，试验周期应为临床疗程的3-4倍。
啮齿类一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。
此种情况也可先提交3个月的长期毒性试验报告,申请临床研究，在临床研究期间继续完成试验的全过程。
（三）三、四类外用药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的，一般可不做长期毒性试验。
但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。
（四）可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验。