第六专题 药物代谢酶

决定是否药物 的相互作用大 到需要对其合 并使用的药物 剂量进行调整
决定是否药 物相互作用 要求给予额 外治疗监测。
目的与用途
代谢性药物－药物相互作用研究的用途
1. 充分评价药物的安全性和有效性 2. 探究试验药物是否会显著影响已经上市药物的代谢消除 3. 是否已经上市的药物可能会影响到试验药物的代谢消除
前言
1.药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相 互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、 代谢、排泄4个阶段, 其中代谢性相互作用发生率最高, 约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。 2.药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或 先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或 产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。
FDA建议使用最大剂量以及最短的给药间隔。但有时候出于安 全性考虑，底物的使用剂量宜小于临床使用剂量。 对于底物（试验药物或已批准药物）以及相互作用药物（试验药物 或已批准药物），试验的设计应最大可能地了解药物相互作用 对于相互作用药物（即抑制剂或诱导剂），应使用其最大计划或 批准剂量，以及最短的给药间隔 出于对底物的安全性，以及底物可能对相互作用药物影响非常 敏感的考虑，可以用小于临床剂量的给药剂量
CYP2E1 CYP2D6
CYP2C
CYP3A
CYP3A
前言 A .代谢作用
肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色 素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如 N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜 的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的 药量。 很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢， 包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影 响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则 可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需 要关注的因素。
研究方法
1
实验设计
2 底物和相互作用药物的选择 3 体内研究 4 5
6
给药途径和剂量选择 体内代谢产物的收集 酶诱导能力的评价
研究方法—实验设计
目的 在药物开发的早期 对潜在的药物－药 物相互作用进行研 究 可根据需要在后期 药物开发中对观察 到的药物相互作用 进行进一步研究
实验设计
比较在相互作用 药物存在和不存 在的情况下，底 物的浓度水平变 化
目的与用途
药物进入体内在受到药酶代谢转化的同时，也可 诱导或抑制某些CYP450同工酶的表达水平和代谢 活性，从而调节自身和其它化合物的代谢转化。 由于CYP450家族庞大，各种同工酶所催化的反应 既有交叉又各具特异性，因而被诱导或抑制后所 产生的生物学效应较为复杂。 因此，了解新药对cYP450的诱导/抑制作用可指 导临床联合用药时对药物剂量的调整，在保证疗 效的同时，避免毒副作用发生。
研究方法——体内代谢产物的收集
代谢产物的收集与研究是药物代谢研究中最经典、 同时也是十分有效的方法之一。 药物最终会通过与母核相关的一种或多种代谢物 排出体外,因此,分离鉴定代谢产物可在一定程度 上了解药物的代谢途径。 近年来,HPLC及GC-MS-MS,LC-MS-MS,LC-NMR及LCMS-NMR等高速、高效、高灵敏度的分析方法已用 于代谢产物的分析,可在检测出极微量代谢产物的 同时鉴定代谢产物的结构。
前言 A .代谢作用 当一个药物，包括前药，代谢成一种或更 多活性代谢产物时，合并用药对肝脏和肠道代 谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下， 药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母 体药物的暴露量，同时还决定于活性代谢产物 的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及 消除有关。
前言 B. 代谢性药物－药物相互作用 药物
诱导或抑制
CYP450
加快或减慢
很多消除代谢途径包括 大多数通过细胞色素P450酶 系代谢的途径，都可被合并 使用的治疗药物所抑制、激 活或诱导。
药物代谢产物
前言 B. 代谢性药物－药物相互作用
已经观察到的由于代谢性药物－药物相互作用 导致的变化可能是很重大的——相对大数量级或以 上的药物或代谢产物在血液和组织的浓度的减少或 增加 可能还包括毒性代谢产物的形成，或增加了毒 性母体药物的暴露量。
前言
建立一种药物及其代谢产物的灵敏和特异性的检 测方法，对于药物代谢和相互作用的研究非常重要。 建立这些检测方法一直是药物开发计划中需要首先考 虑的事情。一旦有了可靠的检测方法，就具备了体外 评价药物代谢和药物-药物相互作用以及解释这些结果 的技术。 代谢作用和药物-药物相互作用应当尽早考虑并在 药物开发过程的后期也应考虑。设计妥当的药代动力 学/I期研究可以得到有关药物代谢、相关代谢产物以 及实际或可能的药物相互作用方面的重要信息。
途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全
性和疗效以及使用说明有很大的影响。
前言
A .代谢作用
肝脏中的细胞色素P450酶在药物代谢过程中起重要作用。
人体内主要CYP450酶的相 对含量
人体内主要CYP450酶在药物 代谢中的相对重要性
CYP2E1 CYP1A2
CYP2D6 其它
CYP1A2 CYP2C
相互作用药物
试验药物已显示 由某种酶代谢，且 该酶的代谢在整个 药物消除过程中起 着实质性的作用
研究方法—体内研究
待测药物为相互作用药物——评价一个药物是否为抑制剂或诱导剂
1.选择单个底物进行实验 如果首次试验结果发现对最敏感底物的影响为阴性，则可以推断对弱敏感底物也没 有影响。若为阳性则用弱敏感底物可进行进一步实验 2. “鸡尾酒”试验 一次试验中让志愿者同时服用一系列CYP酶的底物，可作为体外及体内试验的补充
待测药物为底物——探究试验药的代谢是否会被抑制或诱导
1.首先确认相互作用药物对酶有显著的影响，而后若试验结果为阴性，则可声明不存在 临床上重要的基于代谢途径的药物－药物相互作用 2.如果一个药物被某种代谢酶代谢，且在相应抑制剂的作用下其血浆AUC能增加5倍或者 更多倍，则此药可认为是这种代谢酶的敏感底物；如果一个药物通过某种代谢酶代 谢，且浓度-反应曲线显示合用相应抑制剂时药物浓度的增加可能会导致严重的安全 性问题，则此药可视为“治疗窗较窄的此种代谢酶底物”
利福平 利福平 利福平
利福平 无 乙醇 利福平、卡马西平
2E1 氯唑沙宗 disulfirum 3A4/3A 咪达唑仑、丁螺环酮、 阿扎那韦、克拉霉素、茚地那 5 非洛地平、洛伐他汀、 韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法 依来曲普坦、昔多芬、 唑酮、那非那韦、利托那韦、 辛伐他汀、三唑仑 沙奎那韦、泰利霉素

前言 A .代谢作用
药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与血 药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影
响。
药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、多种有 活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓度的主要调节 因素之一是清除率。代谢是决定清除率的重要因素之一。 药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄
研究方法—体内研究
体内试验（口服给药）常用的CYP酶底物、抑制剂以及诱导剂
CYP
1A2
底物
茶碱、咖啡因
抑制剂
氟伏沙明
诱导剂
比较吸烟者与非吸烟者
2B6 2C8 2C9
2C19 2D6
依法韦仑 瑞格列奈、罗格列酮 吉非贝齐 华法林、甲苯磺丁脲 氟康唑、胺碘酮（比较PM与EM）
奥美拉唑、埃索拉唑、 奥美拉唑、氟伏沙明、吗氯贝 兰索拉唑、泮托拉唑 胺（比较PM与EM） 地昔帕明、右美沙芬、 阿托西汀 帕罗西汀、奎尼丁、氟西汀 （比较PM与EM）
S-美芬妥英 硫利达嗪 阿芬太尼、 阿司咪唑(a)、 西 沙必利(a)、环孢霉素 A、 diergotamine、 麦角胺、芬太 尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫 司、他克莫司、特酚伪麻片(a)
研究方法——给药途径及剂量选择
对于已批准药物，不论是作为底物或相互作用药物，给 药途径将根据其上市的剂型，大多数情况下是口服剂型
前言
应在新药开发过程中确定该药物的代
谢作用，同时探究其与其它药物的相
互作用，作为适当评价安全性和有效 性的一部分。——FDA 2006年FDA发布了针对药品生产厂家的 《FDA关于药物相互作用研究指南( 草稿) 》， 指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律 应该在开发阶段予以考察，新药与其他药物相互 作用也应该在开发阶段进行探讨，这些都将作为 新药安全性和有效性评价资料的一部分。
第六专题 对药物代谢酶活性的影响的评价
第一章节 研究创新药物的代谢相互作用
目录
1 2
前言 目的与用途
3
4
研究方法
实例说明
5
思考与讨论
前言 面临的问题：
前言 如何解决问题： 1. 为避免有害药物代谢性相互作用的发生， 应认识药物代谢的酶学基础，了解药酶的 常见底物、诱导剂和抑制剂，合理选用同 类药品。 2.应在药物研发尽可能早的阶段, 进行药物 代谢和药物相互作用研究, 为药物研发及 临床研究提供有用的信息
前言
建立有关药物代谢和药物相互作用信息包括：
一
发现影响试验药物及其代谢产物的所有 主要代谢途径，包括负责清除的特异性 酶和形成的中间体
二
探讨和预测试验药物对其他药物代谢的 影响以及其他药物对试验药物的影响
目的与用途
代谢性药物－药物相互作用研究的特定目标是：
决定是否药 物的相互作 用大到需要 对药物自身 的剂量进行 调整
研究方法——酶诱导能力的评价
阴性 对照 对照 实验 待测药 物组 阳性对 照的相 对值 阳性 对照 •采用有效的诱导剂 （即浓度<500μM时， 能使催化活性增加2 倍以上的诱导剂） •可解释来源于不同 个体的肝细胞其酶活 性是否存在差异。
因此，如果发现某种新药为某些CYP450酶的底物，即使缺少 具体的数据，也可预期会有某些作用。