药物代谢酶细胞色素P450 2D6的遗传多态性研究进展

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万方数据
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药物代谢酶细胞色素Ｐ４５０ ２１３６的遗传多态性研究进展徐田雪等
ＣＹＰａｌｌｅｌｅｓ／列出了当前的６３种等位基因以及总数达 １０７种不同的变异。其中最常见的ＣＹＰ２Ｄ６变异等位 基因包括有ＣＹＰ２Ｄ６水４、ＣｙＰ２肺木５、ＣｙＰ２１）６宰１０、 ＣＹＰ２Ｄ６水１７和ＣＹＰ２１９６木２×Ｎ，它们分布于不同的种 族当中（表１）。 １．２基因多态性
四分之一左右，因此ＣＹＰ２Ｄ６是ＣＹＰ酶系中一种非常 重要的药物代谢酶。 １遗传多态性 １．１ ＣＹＰ２Ｄ６等位基因的频发率
人ＣＹＰ２Ｄ位点位于第２２号染色体长臂上，由具 有活性的基因ＣＹＰ２Ｄ６、上游无活性的假基因 ＣＹＰ２Ｄ８Ｐ和无活性同系序列ＣＹＰ２Ｄ７串联而成，包含 有９个外显子和８个内含子。ＣＹＰ２Ｄ８Ｐ和ＣＹＰ２Ｄ７ 基因在人体组织中无表达。只有ＣＹＰ２Ｄ６在肝脏或其 它组织（如肠、肾和脑）中表达活性酶，其基因位于染 色体２２ｑ１３．１。
变引起ＰｒｏＮＳｅｒ变化，它是Ｃ凇Ｄ６术１０的功能性优
势突变，可能也是ＣＹＰ２Ｄ６，ｌｃ ３６和Ｃｙ尸２嘶禾３７的功
能性优势突变。对酵母表达ｐ ｏ以及杆状病毒表达的 ＣｙＰ２历丰１０重组蛋白的研究和对人肝脏旧一１的调查 揭示细胞色素Ｐ４５０水平下降ｆ且是仍有残余的酶活性， 这样就解释了为什么ＣＹＰ２Ｄ６半１０基凶型的纯合子个 体或者携带ＣＹＰ２Ｄ６丰１０／术０基冈型的个体在表型上 是ＩＭ而不是弱代谢（ｐｏｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＰＭ）表型。在 白人中ＣＹＰ２Ｄ６木１０等位基因的频发率大约是２％， 占ＩＭ表型个体的１０％～２０％。在东方人群中
通过广泛的基因型一表型关系的研究，ＣＹＰ２Ｄ６木 ９和ＣＹＰ２Ｄ６串１０在白人ＩＭ人群中共同所占的比例 大约不超过２０％。Ｒａｉｍｕｎｄｏ等”。尝试阐明在大部分 人群中ＩＭ表型的分子基础，他们进行了系统的突变 分析。最初一共有６个ＳＮＰｓ在ＣＹＰ２Ｄ６启动子区域 被确定，其中一个（一１５８４Ｃ＞Ｇ）显示与术２等位基因的 功能多态性有关联。在一项家族研究中，ＣＹＰ２Ｄ６，ｌｃ ２． １５８４Ｇ等位基因与司巴丁强代谢（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｔａｂｌｉｚｅｒ， ＥＭ）表型共分离，而ＣＹＰ２Ｄ６牢２［．１５８４Ｃ］与ＩＭ表型 共分离怕Ｊ。在此之后ＣＹＰ２Ｄ６木２［－１５８４Ｃ］等位基因 被重命名为ＣＹＰ２Ｄ６，一ｃ４１。后来通过对表型分型已经 确定的７６个人的肝活组织切片进行检查，并进行基因 型一表犁相关性分析，在该分析中发现ＣＹＰ２Ｄ６水４１／ 幸０基因型携带者同ＣＹＰ２Ｄ６晕１／术０或ＣＹＰ２Ｄ６宰２／ 木０基因犁相比，其ＣＹＰ２Ｄ６蛋白和酶活性都显著下 降¨１。然而，表达的差别并不能简单地用．１５８４Ｃ＞Ｇ 多态性来解释，因为事实上这个低活性的等位基因具
中国抗生素杂志２００９年７月第３４卷第７期
·３８５· 文章编号：１００１－８６８９（２００９ ｌ ０７－０３８５－０７
药物代谢酶细胞色素Ｐ４５０ ２１）６的遗传多态性研究进展
徐田雪１ 杨信怡１ 赵昆１ 张喜川２ 游雪甫¨ （１中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所， 北京１０００５０； ２凌源市第一人民医院， 凌源１２２５００）
摘要： ＣＹＰ２Ｄ６是肝脏中重要的药物代谢酶，其代谢的药物占Ｉ临床应用药物的２０％一２５％。其遗传多态性对依赖ＣＹＰ２Ｄ６代 谢的药物具有重要的影响。本文综述了ＣＹＰ２Ｄ６在遗传多态性方面的研究进展及其临床意义。
关键词：ＣＹＰ２Ｄ６；药物代谢；遗传多态性 中多态性的ＣＹＰ２Ｄ６等位基因对药物代谢产生 的影响包括导致药物代谢丧失、性质改变及药物代谢 率下降或增强。图１说明其基本分子机制。图２显示 等位基因的分子详图和它们的蛋白产物，以及当前已 经获得的有关这些产物的表型信息。
（１）导致药物代谢能力减弱的常见等位基因 ＣＹＰ２Ｄ６牛９是在一个具有中强代谢（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＩＭ）表型的家族中辨别出来的等位基因， 最初是从一个肝标本中发现的，表达的是一种少量的 变异ＣＹＰ２Ｄ６蛋白。该等位基因显示出缺少第２８１位 的密码子，并且发现它具有酶促功能。将此突变酶 ２１３６．９（ＡＫ２８１）在昆虫细胞中由莺组杆状病毒表达，其 亚铁血红素的含鼍较低，与野生型蛋白相比其对（＋）． 丁呋洛尔的体内清除率（ＣＬｉ。。）也下降。这解释了它 与ＩＭ表型的联系∞Ｊ。ＣＹＰ２Ｄ６木９等位基因在白人中 的频发率大约是１％一２％。
有野生型的序列。在后来一项分析中发现在内含子６ 中一个额外的多态性（２９８８Ｇ＞Ａ）与ＣＹＰ２Ｄ６：Ｉｃ ４１有 关联，这样就可以直接确认这个等位基因。对于导致 等位基因ＣＹＰ２Ｄ６串４１蛋白表达水平明显下降的确切 机制仍需详细阐明。近来有证据显示这町能与选择性 拼接有关。ＣＹＰ２Ｄ６水４１在整个人群中的频发率接近 ８％，并且町以确定所有属于ＩＭ表剖的白人中有超过 一半以卜的是ＣＹＰ２Ｄ６，ｌｃ ４１／木０基冈型。这样，连同 上面讨论过的ＣＹＰ２Ｄ６拳９和ＣＹＰ２Ｄ６木１０等位基因， 现在能在遗传卜．预测大部分的ＩＭ个体。
ＣＹＰ２Ｄ６，一ｃ １０的频发率超过５０％，这使得异喹彬司巴
丁的平均代谢比值（ＭＲ）向更高的值转变，同时使得 在这个人群中ＣＹＰ２Ｄ６代跚清除药物的平均代谢清除 率比白人低。
在非洲黑人和美国黑人中频发率最高的ＣＹＰ２Ｄ６ 等位基因变异是ＣＹＰ２Ｄ６书１７，它的频发率大约是 ３０％，但是这一等位基冈实际｝：在欧洲白人中足缺乏 的，这明显解释了为什么非洲黑人的ＭＲ平均值更高。 它产生的酶对可待因和Ｂ．肾卜腺受体拈抗剂丁呋洛 尔的体外表观Ｋ。比野牛型酶高５倍，该等ｆ矗基因的 携带者也显示出药物代谢能力的下降。ＣＹＰ２Ｄ６串１７ 等ｆ长基因与ＣＹＰ２Ｄ６霉２一样具有两个非同义突变并 且还有一个额外的突变能导致Ｔ１０ ７Ｉ改变。
图２ 功能性和非功能性ＣＹＰ２Ｄ６等位基因结构图
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药物代谢酶细胞色素Ｐ４５０ ２Ｉ）６的遗传多态性研究进展徐田雪等
在中国人群中最常见的ＣＹＰ２Ｄ６等位基因是 ＣＹＰ２Ｄ６木１０，其在靠近氨基末端的脯氨酸富集区 （ＰＰＧＰ）存在Ｐｒ０３４Ｓｅｒ取代。这会使得产物酶折叠能 力受损并且功能酶的表达也凶此严莺减少。Ｃ１００Ｔ突
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图中只显示了携带可利用的表型信息的等位基因。９个外显子用方框表示，ＤＮＡ的多态性在其上方表示（ｄｅｉ表示 缺失，ｉｎｓ表示插入）。下方标明的是翻译终止密码子（ｔｅｒ）和推测的氨基酸改变。开放阅读框架用阴影方框表示。 没有显示静默突变和一些启动子和内含子的多态性，及功能不确定的等位基因。
ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２ １９６（ＣＹＰ２ Ｄ６）ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｗｈｉｃｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｓ
ａｂｏｕｔ ２０％～２５％ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ａｎｄ ｔｈｅｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｄ６ ａｒｅ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅｌｙ ｂｙ ｉｔｓ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．Ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ａｒｔｉｃｌｅ，ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ＣＹＰ２Ｄ６ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．
表１
主要的人ＣＹＰ２Ｄ６变异等位基因及其分布…
图中产生正常酶和代谢的转录·翻译途径用粗箭头表示，细箭头表示遗传变异途径。图底部显示的例子是产
生相应药物代谢改变的ＣＹＰ２Ｄ６变异等位摹冈。黑色垂直线表示基因界限，从ＡＡ表示ｐｏｌｙ（Ａ）尾。 图ｌ ＣＹＰ２Ｄ６变异等位基因影响人体药物代谢的主要分子机制
（２）导致超强代谢（ｕｌｔｒａ—ｒａｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＵＭ）的 等位基因去甲替林超强代谢患者的ＣＹＰ２Ｄ６位点的 分子特征揭示了具有多重副本的等位基因，这些副本 明显是功能性ＣＹＰ２Ｄ６从头到尾方向的融合。 ＣＹＰ２Ｄ６×Ｎ等位基因（Ｎ包括木Ｊ，水２，水３５）在北欧 人群中的频发率大约是１％～２％，然而在埃塞俄比亚 和沙特阿拉伯人中观察到更高的频发率（１０％一 １６％），在西班牙人群中发现介于二者之间的频发率。 对于人类肝脏来说，在一个ＵＭ型个体（司巴丁的ＭＲ 值为０．０７）的肝组织活检中，其基因型是ＣＹＰ２Ｄ６丰１／ 术２×２旧１，发现ＣＹＰ２Ｄ６蛋白和酶活性水平明显升高。 然而，把基因拷贝数日增加作为等位基因复制的结果 只能预测所有ＵＭ表型个体中的一部分，大约不超过 ２０％。ＬＯｖｌｉｅ等【６１尝试进一步揭示与不寻常的低ＭＲ 值有关的多态性，他们选择了无多重副本等位基因的 ＵＭ受试者，并且检测了大约２ｋｂ的ＣＹＰ２Ｄ６启动子 序列包括外显子１和内含子ｌ。这次筛选结果中有两 个最有趣的变异，即外显子ｌ的３ｌ Ｇ＞Ａ（Ｖａｌ¨Ｍｅｔ，木 ３５）和ｆ：述提及的一１５８４Ｃ＞Ｇ启动子多态性，这两者都 在ＵＭ个体中过多地出现。值得注意的是一１５８４Ｃ＞ Ｇ启动子多态性是通过两种不同的方法发现的，这些 方法主要针对ｌＭ表型”。和ＵＭ表型怕Ｊ，说明它可能 对两种表型都有作用。
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