基因多态性及其生物学作用和医学意义
基因多态性及其生物学作用和医学意义
一、基因多态性：
多态性（polymorphism）是指处于随机婚配的群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因型。在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因（DNA）的多态性(gene
polymorphism)。这种多态性可以分为两类，即DNA位点多态性(site polymorphism)和长度多态性 (longth polymorphism)。
1.位点多态性：是由于等位基因之间在特定的位点上DNA序列存在差异，也就是基因组中散在的碱基的不同，包括点突变（转换和颠换），单个碱基的置换、缺失和插入。突变是基因多态性的一种特殊形式，单个碱基的置换又称为单核苷酸多态性(single nucleotide
polymorphism, SNP), SNP通常是一种二等位基因（biallelic）或二态的变异。据估计，单碱基变异的频率在1/1000-2/1000。SNP在基因组中数量巨大，分布频密，检测易于自动化和批量化，被认为是新一代的遗传标记。
2. 长度多态性：一类为可变数目***重复序列（variable number of tandem repeats, VNTRS），它是由于相同的重复顺序重复次数不同所致，它决定了小卫星DNA（minisatellite）长度的多态性。小卫星是由15-65 bp的基本单位***而成，总长通常不超过20bp，重复次数在人群中是高度变异的。另一类长度多态性是由于基因的某一片段的缺失或插入所致，如微卫星DNA（microsatellite），它们是由重复序列***构成，基本序列只有1-8bp,如(TA)n及(CGG)n等，通常重复10-60次。长度多态性是按照孟德尔方式遗传的，它们在基因定位、DNA指纹分析，遗传病的分析和诊断中广泛地应用。
造成基因多态性的原因：1复等位基因（multiple allele）位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）。由于群体中的突变，同一座位的基因系列称为复等位基因。某些复合体基因的每一座位都存在为数众多的复等位基因，这是某些复合体（HLA）高度多态性的最主要原因。2共显性（condominance）一对等位基因同为显性，称为共显性，某些复合体中如HLA每一对等位基因匀为共显性。共显性大大增加了人群中某些基因表型的多样化。基因的多态性显示了遗传背景的多样性和复杂性。它可能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现，对维持种群的生存与延续具有重要的生物学意义。
二、基因多态性的生物学作用：
1．遗传密码的改变：如果基因多态性的碱基的取代、缺失、插入引编码序列的核苷酸顺序改变，在转录和翻译合成蛋白质的过程中，有的对多肽链中氨基酸的排列顺序产生影响，有的不产生影响。可分为：错义突变(missense mutation)指DNA分子中碱基对的取代，使得mRNA的某一密码子发生变化，由他所编码的氨基酸就变成另一种不同的氨基酸，使得多肽链中氨基酸的顺序也相应地发生改变。无义突变(nonsense mutation)指由于碱基取代使原来可翻译某种氨基酸的密码子变成了终止密码子。例如UAU（氨酸）颠换成UAA（终止密码子）使多肽链的合成到此终止，形成一条不完整的多肽链，使蛋白质的生物活性和功能改变。转换也可引起无义突变。同义突变(same sense mutation)指碱基的取代并不都是引起错义突变和翻译终止，也就是虽然碱基被取代了，但蛋白质水平上没有引起变化，氨基酸没有被取代。移码突变 (frame-shifting mutation)指在编码序列中单个碱基、数个碱基的缺失或插入，片段的缺失或插入可使突变位点之后的三联体密码子阅读框发生改变，不能编码原来的正常蛋白质。
2．对mRNA剪接的影响：如果点突变发生内含子的剪切位点，可以产生两种影响：一是原有的剪接位点消失，二是产生新的剪切位点。无论是那一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA，最终产生异常的表达产物，数个碱基的缺失、片段缺失等匀有可能造成剪接位点的缺失。
3．蛋白质肽链中的片段缺失：无义突变和DNA片段的缺失都可以导致肽链中的片段缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。移码突变不仅翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片段缺失。
4．启动子的突变及非转录区的突变：可以使基因的转录水平或活性的增强或降低。
5．基因多态性的基因型频率分布：在人群中符合Hardy-Wenberg平衡。
三、基因多态性的医学意义：
人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性（clinical
phenotype diversity），以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。临床上早期有关基因多态性的研究是从HLA基因开始的，分析基因型在疾病发生易感性方面的作用，如HLA-B27等位基因与强直性脊椎炎发生率的密切关联，可作为诊断的依据。通过基因多态性的研究，可从基因水平揭示人类不同个体间生物活性物质的功能及效应存在着差异的本质。通过对基因多态性与疾病的易感性的联系研究，如P53抑癌基因多态性与肿瘤发生及转移的关系研究，可阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性，不仅为临床医学也为预防医学的发展带来新的领域。
疾病基因多态性与临床表型多样性的联系已受到重视，如肿瘤等多基因病的临床表型往往多样化，阐明基因型（genotype ）与表型(phenotype)之间的联系在认识疾病的发生机理、预测疾病的转归等方面也有重要的作用。药物代谢基因多态性可以影响药物的代谢过程及清除率，从而影响治疗效果。致病基因的多态性使同一疾病不同个体其体内生物活性物质的功能及效应出现差异，导致治疗反应性上悬殊，按照基因多态性的特点用药，将会使临床治疗符合个体化的要求。在疾病基因多态性研究的引导下，临床医生将有可能预断不同的个体在同样的致病条件下会出现什么样的病理反应和临床表现，即临床表型。如高血压的治疗将根据基因多态性的研究选择更具针对性的药物，调整其剂量，而不是不加选择地使用ACEI、钙拮抗剂或交感神经受体阻断剂。合并症的防治也会更个体化，更具针对性。
基因多态性的研究对于遗传病具有双重意义，一方面，基因的有害突变，不论是经典的点突变，还是动态突变，其本身就可能是遗传病的病因，另一方面,众多的多态性位点又是很好的遗传标记，可以在遗传病的研究和临床诊断中发挥重要的作用。1.多态性作为遗传病的病因：点突变引起的疾病：从镰刀状细胞贫血开始，突变引起各种遗传病的例子愈来愈多，遗传性肿瘤也逐渐被认识。重复序列多态性作为遗传病的病因：如CCG，CTG和CAG这样的三核苷酸重复序列，当其拷贝数过度增高时可以引起强直性肌营养不良等。三核苷酸拷贝数的扩增或突变发生在世代传递过程中，由于拷贝数在世代间的改变，它被称为动态突变。
目前动态突变疾病大多是些神经系统的退行性疾病，也有少数肿瘤。动态突变疾病的发现提示序列拷贝数的多态性能够成为遗传病的病因。2.多态性作为遗传标记的应用：绝大多数DNA多态性并不引起遗传病，但可作为遗传标记来使用。例如：上述提到的各种多态性标记，包括RFLP位点，微卫星和小卫星DNA标记都已广泛用于遗传病的连锁诊断。利用各条染色体上位置已知的众多的多态性标记，通过患病家系的连锁分析，可以找到多基因病的致病基因或相关基因的位置，并为他们的分离克隆提供依据。此外，在疾病的关联分析和病因学研究方面，通过比较患病群体和正常群体，可以发现两组间多态性位点的特定等位基因频率有显著差别，则表明该位点与该疾病相关联。使用多态性标记的关联分析既可以提示相关基因存在的位置，也有助于发病机理的阐明。基因多态性还可以用于疾病的分型与治疗，即根据患者疾病多态性的基因型来解释疾病的病因和临床表现。
在预防医学方面，基因多态性的研究涉及的范围广泛，包括基因多态性与病因未知的疾病关系的研究，也包括对已知特定环境因素致病易感基因的筛选。由于基因多态性有明显的种族差异，因此在基因-环境交互作用模式上，不同的种族之间有可能不同。所以，开展我国人群的基因多态性与环境的作用关系的研究具有重要的意义。而基因多态性的研究在职业病医学中则更具有实际的意义。对易感基因和易感性生物标志物的分析，将某些携带敏感基因型的人甄别开来，采取针对性预防措施，提高预防职业性危害工作的效率。对特定的污染物易感人群和耐受人群的基因多态性研究，有助于阐明环境因素的致病机制，也推动了遗传易感性标志物的研究。
四、基因多态性的检测方法：
1．限制性片段长度多态性（Restriction Fragment Length Polymorphism，RFLP）：由DNA 的多态性，致使DNA 分子的限制酶切位点及数目发生改变，用限制酶切割基因组时，所产生的片段数目和每个片段的长度就不同，即所谓的限制性片段长度多态性，导致限制片段长度发生改变的酶切位点，又称为多态性位点。最早是用Southern Blot/RFLP方法检测，后来采用聚合酶链反应（PCR）与限制酶酶切相结合的方法。现在多采用PCR-RFLP法进行研究基因的限制性片段长度多态性。
2．单链构象多态性（SSCP）：是一种基于单链DNA构象差别的点突变检测方法。相同长度的单链DNA如果顺序不同，甚至单个碱基不同，就会形成不同的构象。在电泳时泳动的速度不同。将PCR产物经变性后，进行单链DNA凝胶电泳时，靶DNA中若发生单个碱基替换等改变时，就会出现泳动变位（mobility shift），多用于鉴定是否存在突变及诊断未知突变。
3．PCR-ASO探针法（PCR-allele specific oligonucleotide, ASO）：即等位基因特异性寡核苷酸探针法。在PCR扩增DNA片段后，直接与相应的寡核苷酸探杂交，即可明确诊断是否有突变及突变是纯合子还是杂合子。其原理是：用PCR扩增后，产物进行斑点杂交或狭缝杂交，针对每种突变分别合成一对寡核苷酸片段作为探针，其中一个具有正常序列，另一个则具有突变碱基。突变碱基及对应的正常碱基匀位于寡核苷酸片段的中央，严格控制杂交及洗脱条件，使只有与探针序列完全互补的等位基因片段才显示杂交信号，而与探针中央碱基不同的等位基因片段不显示杂交信号，如果正常和突变探针都可杂交，说明突变基因是杂合子，如只有突变探针可以杂交，说明突变基因为纯合子，若不能与含有突变序列的寡核苷探针杂交，但能与相应的正常的寡核苷探针杂交，则表示受检者不存在这种突变基因。若与已知的突变基因的寡核苷探针匀不能杂交，提示可能为一种新的突变类型。
4. PCR-SSO法：SSO技术即是顺序特异寡核苷酸法（Sequence Specific Oligonucleotide, SSO）。原理是PCR基因片段扩增后利用序列特异性寡核苷酸探针，通过杂交的方法进行扩增片段的分析鉴定。探针与PCR产物在一定条件下杂交具有高度的特异性，严格遵循碱基互补的原则。探针可用放射性同位素标记，通过放射自显影的方法检测，也可以用非放射性标记如地高辛、生物素、过氧化物酶等进行相应的标记物检测。
基因组多态性_单核苷酸多态性和_国际人类基因组单倍型图谱计划__cropped
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“?医学生物信息学专题杂志”专栏?
基因组多态性 、单核苷酸多态性和“国际人类基因组单倍型图谱计划”
随着人类基因组测序计划的完成 ,人们进一步利用基因组测序的研究成果 ,深入地了解生命的基因现 象 . 其中人类疾病基因组研究是一重要课题 ,并已取得了成果. 复杂性疾病是多个微效基因作用累加 ,个体 对疾病的易感性并在特定的环境因素下诱发发病 . 这些基因的 SNPs 及其特定组合是研究疾病基因组的重 要内容.
() 个体基因组差别称为基因组多态性 gene polymorphism个体差异必须从不同个体 DNA 序列的差异上 阐明人类基因的多态性 ,才能真正了解与疾病特别是多基因疾病有关的遗传机制 ,同时深入了解人类起 源 、进化和迁徙过程中的 DNA
序列变化. 任意两个人之间的 DNA 核苷酸差异约占基因组的 0 . 01 %. 按人 类基因组共有 30 亿对碱基计算 ,将有 300 万核苷酸位点的不同. 就是这基因组中万分之一的差异 ,决定了 人类的遗传多样性.
基因的多态性 ,又可分为正常型和异常型 ,当存在异常型时 ,可直接导致疾病 ,成为容易患病的危险因 子 ,或者影响对药物敏感性 ,不同个体对药物产生不同的反应. 基因变异存在的事实 ,且数量之多 ,其研究
重点是 :弄清楚基因变体的生物学功能及其对生命 、健康和疾病的意义. 如对癌症 、心血管病等的易感基因
还不清楚了解 ,希望从对基因变异功能的研究去提高对上述疾病发病机理的认识. 基因多样性是整个生物医学研究中的组成部分 ,对复杂疾病的发生发展过程的基因定位 、疾病发生的 分子遗传机理 、环境因子易感基因的检出 、药物设计和用药均有极重要的意义. 基因组多样性研究是免疫
基因组学 、药物基因组学 、环境基因组学和预防医学等的主要内容之一.
药物代谢酶的基因多态性与个体对于特定药物的反应性研究
药物代谢酶的基因多态性与个体对于特定药物的反应性研究
随着现代医学的发展，药物治疗已成为许多疾病的重要手段。然而，不同个体对于同一种药物的反应性却存在着差异，这无疑给临床实践带来了巨大的挑战。药物代谢酶是影响个体药物代谢能力的主要因素之一，而其基因多态性则成为了影响个体对于特定药物反应性的关键因素之一。本文将从药物代谢酶的概念、基因多态性、影响因素以及临床应用等方面来阐述药物代谢酶的基因多态性与个体对于特定药物的反应性研究特点。
一、药物代谢酶的概念及类别
药物代谢酶（drug metabolizing enzyme）是指将药物分解、代谢或激活的酶类，是影响个体对于药物代谢能力的主要因素之一。根据其作用位置和药物代谢类型的不同，药物代谢酶可以分为肝细胞内和肝细胞外药物代谢酶两大类，其中肝细胞内主要包括细胞色素P450酶（CYP）、UDP酰转移酶（UGT）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，而肝细胞外则包括氨基酸类酶、酯酶、酰胺酶等。不同类型的药物代谢酶在不同程度上影响着特定药物在人体内的代谢过程。
二、药物代谢酶的基因多态性
药物代谢酶的基因多态性（genetic polymorphism）是指由于基因结构上的变异导致药物代谢酶活性和药物代谢能力不同的现象。基因多态性是环境因素和遗传因素共同作用的结果，人类不同种群的基因多态性存在差异。目前较为常见的药物代谢酶基因多态性包括CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、UGT1A1等，其中以CYP2D6、CYP2C19多态性的研究较为深入，并在临床实践中得到了广泛的应用。
三、药物代谢酶基因多态性的影响因素 药物代谢酶基因多态性的影响因素较为广泛，包括生物学、环境、药物本身等多个方面。生物学因素主要包括种族、遗传、性别等，环境因素包括饮食、药物相互作用、生活环境、健康状况等，而药物本身的化学结构、生理效应、药代动力学等均是影响药物代谢酶基因多态性的因素之一。不同因素之间的交互作用和影响关系，也是影响药物代谢酶基因多态性的重要因素。
单核苷酸多态性的研究及其生物学意义
单核苷酸多态性的研究及其生物学意义
单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）指的是基因组中存在的单个核苷酸的碱基变异，这种突变通常在不同个体之间产生区别，是人类基因组的主要遗传变异形式。SNPs在人类遗传学研究中发挥着重要作用，并具有广泛的生物学意义。
SNPs的研究对于揭示人类基因型与表型之间的关系具有重要意义。通过对SNPs的分析和比较，可以确定在特定基因型的个体中是否存在患病风险或疾病的易感性。比如，有些SNPs与罕见疾病或普遍疾病（如心血管疾病、癌症、肥胖等）的发生有关。这些SNPs被用作早期诊断和预测个体风险的生物标志。
此外，SNPs也可以用于遗传学研究中的群体遗传结构分析。通过对SNPs的分析可以确定个体间的遗传关系、不同种群的遗传特征以及人类种群的起源、迁移和演化历史。这对于了解人类基因的起源、遗传多样性的形成机制以及种群遗传学的基本规律具有重要意义。
SNPs的研究还有助于药物治疗的个体化。不同个体对药物反应存在差异，这与SNPs的存在和不同个体的基因型有关。药物疗效和药物代谢酶的活性受SNPs的影响，因此个体基因型对于药物疗效和安全性具有重要影响。比如，药物代谢酶基因的SNPs可以解释药物的代谢差异，从而影响药物在体内的水平和暴露时间。了解个体SNPs的信息，可以为药物的剂量调整和个体化治疗提供依据，提高治疗效果和降低药物不良反应的发生。
SNPs的研究方法包括基因组测序、基因芯片和PCR等分子生物学实验技术。随着高通量测序技术的发展，大规模SNPs的筛查和定量已成为可能。此外，利用函数预测和生物信息学分析方法，可以对SNPs进行进一步的功能研究和功能注释。这有助于深入理解SNPs的生物学意义，揭示SNPs与基因表达调控、蛋白质结构和功能以及病理生理过程之间的关系。
综上所述，SNPs的研究在生物学中具有广泛的意义。通过分析和研究SNPs，我们可以揭示个体的遗传特征、疾病易感性以及个体对药物的反应差异。同时，SNPs的研究也有助于深入理解人类基因组的多样性、群体遗传结构以及人类起源和演化历史。随着技术的不断进步，SNPs的研究将为精确医学、个体化治疗和疾病预防等领域的发展提供更多的基础和支持。
单核苷酸多态性的研究及其生物学意义_康静婷
2012年第47卷第3期生物学通报15
1单核苷酸多态性及其生物学意义单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorph－ism，SNP）是指相同或不同物种个体的基因组DNA序列同一位置上的单个核苷酸存在差别的现象。其中多态性（polymorphism）指的是形态多样性和状态（选择）多样性，在这里是基因水平上的多态性，指一个基因座位上存在多个等位基因（allele），它是基因组中发生频率最高的点突变（pointmutation），在已知DNA的多态性中占了大约90%［1］。同时，也发现每1000个碱基中就有一个会发生变异［2］，它在一个种群中的发生率至少在1%水平［3］。因此，具体地说，SNP指的是基因组序列中单核苷酸（A、T、C和G）改变时所发生的DNA序列的多态性变化，即基因组内特定的核苷酸位置上存在2种或更多不同的碱基，其中最少一种在群体中的频率不低于1%。诚然，单就某一个体的某个基因座位（locus）而言，最多只能有2个等位基因，分别来自父母双方的同源染色体。但是，SNP体现了多态性的群体概念特性，即在群体中不同个体在等位基因的拥有状态上所存在的差别，这样，一个座位上可以有多于2个的等位基因。例如，位于6p21.3（6号染色体短臂2区1带3亚带）、有220多个不同功能基因的hla［人类白细胞抗原（HLA）的基因］复合物是人体中多态性最丰富的基因系统，其等位基因的数目有1031个之多，且均为共显性（codominance）基因，如果按随机组合的方式，在人群中的基因型可达1012种之多。可以想见，除了同卵双生之外，任何2个个体间hla相关基因型完全相同的可能性是极其微小的。这样的多态性使得种群能够针对各种病原体产生合适的免疫应答反应，从而能够应付多变的环境因素。另一方面，多态意味着变异多端，其中包含了诸多不同于野生或正常等位基因的致病或异常等位基因信息。现在，在SNP数据库中报道的SNP数量已经超过了9×106个［4］。在人类基因组上的SNP总量大概是3×106个，因而SNP对探究人类基因组的结构和了解很多疾病的病因及病理过程等，具有很重要的指导作用［1］。人体的许多表型差异，以及对药物或疾病的易感性等，都可能与SNP有关。不仅如此，SNP在育种和药物研发等方面也能派上用场。SNP在基础研究中也非常受青睐，例如Y染色体SNP的分析，就在人类进化、人类种群迁徙等领域取得了一系列成果。SNP所涉及的基因多态性一般指单个碱基的变异。虽然SNP既可能是二等位多态性（即很多情况下只涉及区别于野生型等位基因的单一一个单核苷酸突变），也有可能是3个或4个等位多态性，但后两者很少见，基本可以忽略。因此，通常意义上的SNP就是指单个核苷酸在二等位基因单核苷酸多态性的研究及其生物学意义*康静婷梁前进**（北京师范大学生命科学学院北京100875）摘要单核苷酸多态性（SNP）是基因组中发生频率最高的变异种类。目前数据库内的SNP数量已经超过了9000000个，人体的许多表型差异，以及对药物或疾病的易感性等，都可能与SNP有关。研究SNP可促进人们对基因组结构、基因的进化历史及疾病发生根源的了解。SNP是种群遗传分析、疾病发生机理和药物研发等领域的重要研究对象。目前，针对SNP研究所建立的数据库和高效、精确、方便操作的工具，对于展现SNP在引领遗传分析、疾病诊治等领域发展方面的重要性具有很高的利用价值。关键词单核苷酸多态性（SNP）遗传分析疾病诊治分子标记中国图书分类号：Q-31文献标识码：A
LMP基因多态性与疾病相关性的研究现状
【综 述】
LMP基因多态性与疾病相关性的研究现状
王丹妹,莫燕娜,吉丽敏,何佟
【摘 要】 低分子量多肽(LMP)基因定位于MHC2Ⅱ类基因区域内的一个基因组,是内源性抗原加工与呈递颇为重要
的一种基因。LMP基因编码的蛋白LMP2与LMP7组成的二聚体,对于抗原肽的降解有着重要的作用,其酶解产物有着
严格的空间模式。由于LMP基因具有多态性,因此酶解产生的抗原肽具有数量或者空间构相的不同,并具有对抗原肽
选择性转运的现象。体内外多种因素可以调节LMP基因的表达和生物活性,从而影响者病毒的感染过程以及肿瘤的发
生。目前LMPP基因与疾病的相关性,以及其多态性与疾病的遗传易感关联日益受到广泛的关注。本文就这一领域的
研究成果做一综述。
【关键词】 LMP;多态性;相关性
【中图分类号】 R349.6 【文献标识码】 A 【文章编号】 167424152(2010)0821033203
AdvancementofCorrelationbetweenLowMolecularWeightPolypeptideGenePolymorphismandDiseases WANG
Dan2mei,MOYan2na,JILi2min,etal.HumanBodyFunctionalLaboratory,HainanMedicalCollege,Haikou571101,Hainan,Chi2
na
【Abstract】 Lowmolecularweightpolypeptide(LMP)genelocatedintheMHC2Ⅱgenesintheregionofagenegroupisen2
dogenousantigenprocessingandpresentationofaveryimportantgene.LMPgeneencodesaproteindimercomposedofLMP2and
LMP7,thepeptidehasanimportantroleinthedegradationofitshydrolyzatehasastrictspatialpatterns.AstheLMPgenehas
载脂蛋白E及其基因多态性神经、精神疾病中的作用
载脂蛋白Ｅ及其基因多态性神经、精神疾病中的作用
载脂蛋白E (apolipoprotein E，aPoE )是血浆主要载脂蛋白之一，除具有转运胆固醇、调节脂类代谢作用外，对免疫调节、抑制肿瘤细胞增殖、组织修复、阿尔兹海默病(AD)的病理过程都有影响。
1、aPoE的结构和功能
aPoE是一种由299个氨基酸组成的单链多肽，分子量为34.2KDa。aPoE主要由肝脏合成。其次为脑，主要由胶质细胞合成，神经元不合成aPoE，其他如肾上腺、肾等器官也合成少量aPoE。aPoE构成血浆脂蛋白的外层，主要分布于极低密度脂蛋白(Verylow density
lipoprotein， VLDL )、高密度脂蛋白(high density lipoprorein，HDL )、乳糜微粒(Chylomieron，CM)及CM残骸中，正常人血浆aPoE浓度为0.03—0.05mg/ml。aPoE分子可分为有不同功能的两个结构区: N端片段结构稳定、紧密；能与受体结合。C端片段结构松散、伸展，稳定性较低，能与脂蛋白结合，两片段结构由松散的铰链区连接。
2、aPoE的基因多态性
1975年U termann等首先用等电聚焦的方法观察到aPoE基因位点具有多态性。aPoE 基因由3597个核苷酸组成，含有4个外显子和3个内含子。aPoE包括3种亚型: aPoE2、aPoE3和aPoE4，分别有相应的等位基因编码。其中aPoE3最常见占78%，与CM和LDL的代谢有关；aPoE2占8%与HDL代谢有关；而aPoE4占14%则与阿尔茨海默病(AD)有关。3种亚型的基因结构由于碱基序列上的差异，造成aPoE氨基酸顺序发生相应的改变。aPoE3为基本型，其肽链的第112位和158 位上的氨基酸分别为半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg)。aPoE2是在第158位上的Arg被Cys所取代; aPoE4则在第112位上的Cys被Arg所取代。由于这2个位点上的Arg、Cys的多态性，导致了3个a PoE等位基因，即E2、E3和E4。这3个等位基因可组合成3种纯合型( E4 /E4、E3 /E3、E2 /E2，分别占2%、60%和1% )表型和3种杂合型( E3 /E4、E2 /E3和E2 /E4，分别占22%、13%和2% )表型。现在比较一致的认识是: aPoE等位基因频率分布具有年龄、种族和地区等差异性。E3为野生型基因，E2和E4 为突变型基因，而后2种等位基因对血脂有重大影响。
基因多态性数据库与运用
基因多态性数据库与运用
基因多态性是指一种基因有不同的等位基因（alleles）存在于基因组中。基因多态性是人类遗传学的一个重要概念，它与个体之间的差异和种族之间的差异密切相关。基因多态性在各个研究领域中具有广泛的运用和意义。
基因多态性数据库是一个收集和整理基因多态性信息的数据库。它的目的是为研究人员提供一个方便和可靠的资源，用于获取和分析基因多态性相关的数据。基因多态性数据库收集大量的基因多态性信息，包括基因型（genotypes）和表型（phenotypes）数据，同时也包括相关的生理学和疾病信息。
首先，在人类遗传学研究中，基因多态性数据库可以提供大规模基因多态性数据的存储和分析。通过分析不同基因的多态性，在人口遗传学、进化生物学和疾病遗传学等领域提供了重要的信息。例如，通过基因多态性数据库的帮助，科学家可以研究人群中一些特定基因的频率和分布，并确定与该基因多态性相关的生理和疾病特征。
其次，在临床医学中，基因多态性数据库可以帮助医生诊断疾病和制定个体化的治疗方案。通过分析患者的基因多态性，医生可以更准确地了解患者的遗传变异和易感性。例如，一些基因多态性与特定疾病的易感性密切相关，通过基因多态性数据库的数据医生可以判断患者是否有其中一种疾病的患病风险，并采取相应的预防和治疗措施。
另外，基因多态性数据库可以在药物研发和个体化治疗领域发挥重要作用。通过分析不同基因多态性对药物代谢和反应的影响，药物研发人员可以更好地设计和改进药物治疗方案。同时，基因多态性数据库还可以帮助医生选择最佳的药物和剂量，以提高治疗效果和减少不良反应的发生。
最后，基因多态性数据库在种族和个体间差异研究中也具有重要意义。基因多态性是人类的一项重要遗传特征，不同人群间的基因多态性差异对于人类进化和人种起源的研究具有重要意义。通过基因多态性数据库的数据，科学家可以揭示不同族群间基因多态性的差异和进化变化，还可以研究基因多态性与环境因素的相互作用对人类适应性的影响。
基因多态性研究的临床应用及存在的问题
基因多态性研究的临床应用及存在的问题
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医学杂志2000年9茎鲞苤塑』些.型,LL
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基因多态性研究的临床应用及存在的问题
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长期来.临床上就认识到不同的个体对同一
种疾病的易感性存在着差异.而患同一种疾病的患
者其临床表现,对治疗的反应及预后在不同个体问
也存在着显着的差异例如,同样是动脉粥样硬化
患者发生0脑血管合并症的机会悬殊很大;在糖尿
病患者中只有40%左右发生糖尿病肾病;IgA肾病
不仅临床表现多样,而且预后相差悬殊.在对药物
的治疗反应上个体之间也存在很大差异.现在已
经了解,人类基因多态性(genepol~anorphism)在阐明
人体对疾病,毒物的易感性与耐受性,疾病临床表现
的多样性(clinica~phenoh)泓及对药物治.
T~ediversi~
疗的反应性上都起着重要的作用.
一
,研究工作的现状
临床上早期有关基因多态性的研究多从HLA
基因着手,分析基因型在疾病发生易感性方面的作
用,其中有关mAB27等位基因与强直性脊柱炎发
生率之间的密切联系最为人所熟知.1990年,Rig,at
开展有关血管紧张素转换酶(AcE)基因多态性不同
基因型其个体血清ACE活性差异的研究,证实人群
中ACE基因DD型者其血清中ACE活性最高,DI
型次之,而Ⅱ型最低.这项工作首次从基因水平揭
示了人类不同个体间生物活性物质的功能及效应可
能存在着差异的本质,从而为探讨基因多态性与疾
病不同临床表型之间的联系以及对治疗反应性的影
响提供了先例.
近十年来,有关基因多态性在临床医学中的应
用已日益广泛,牵涉到各个领域.包括临床医学的
各个专业,各类疾病,研究的内容可以区分为下列几
个类型.
1与疾病易感性的联系:倒如,凝血因子V基
因多态性与血栓形成的关系;胰岛素基因多态性与
I型糖尿病的关系;I型胶原"1链基因多态性及维
生素D受体基因多态性与骨质疏松的关系;载脂蛋
基因组结构变异的生物学意义与遗传疾病关联发现
基因组结构变异的生物学意义与遗传疾病关联发现
引言：
基因组结构变异是指在基因组水平上染色体和基因序列发生的各种变化和重排现象。这些变异可以是单个核苷酸变异（SNV），包括单核苷酸多态性（SNP）和核苷酸插入/缺失（indel）；也可以是染色体结构变异，如倒位、重复、插入、缺失等。基因组结构变异在生物界普遍存在，对物种的进化、个体的表型特征以及人类疾病的发生发展都具有重要的影响和生物学意义。
一、基因组结构变异的生物学意义
1. 进化和适应性：基因组结构变异是生物进化的基础。某些变异可能导致基因的表达模式发生改变，从而影响生物个体的适应能力。例如，某些基因的副本数变化可能增加或减少特定生物体的适应性，从而在适应新的环境压力方面起到重要的作用。此外，基因组结构变异还是新基因产生和功能创新的重要机制。通过基因重排和混合，新的基因组功能可能会在进化过程中涌现出来。
2. 表型多样性：基因组结构变异是物种内部个体表型多样性的基础。对于同一基因，不同个体之间的基因组结构变异可能导致基因的表达水平和模式的差异。这样的差异可能解释了为什么同一基因在不同个体中会表现出不同的特征或表型。例如，重复序列的异常扩增或缩减与一些复杂性疾病的发生有关，如自闭症、霍普金斯症候群等。
3. 突变积累和疾病发生：基因组结构变异的突变积累可能导致疾病的发生。基因组结构变异在肿瘤的发生和发展中起到重要作用。某些变异类型可导致基因的功能失调、癌基因的激活、抑癌基因的沉默或模式突变，从而导致细胞增殖、凋亡和转移的异常。此外，一些遗传疾病，如唐氏综合症、囊性纤维化等，与染色体结构变异密切相关。
二、基因组结构变异与遗传疾病关联的发现
1. 用于疾病诊断的关联分析：基因组结构变异与遗传疾病之间的关联可以通过关联分析来确定。关联分析是通过比较患病个体和正常个体之间的基因组结构变异差异来确定有关疾病的关键变异。这种方法的突破性应用是利用全基因组关联分析（GWAS）来鉴定与复杂性疾病相关的单核苷酸变异和结构变异。通过GWAS研究，我们已经发现了与多种遗传疾病（如糖尿病、哮喘、自闭症）相关的基因组结构变异。
UGT1A1基因多态性对药物代谢和临床作用影响的进展
UGT1A1基因多态性对药物代谢和临床作用影响的进展
张喆;蔡卫民
【摘 要】UG T1A 1基因是参与人体代谢循环的重要基因,随着药物基因组学的发展,发现其基因多态性与某些药物代谢水平相关,进而影响疾病的发生、发展及治疗等诸多方面.随着研究进展,UG T1A 1的底物在不断扩展,包括胆红素、雌激素、伊立替康及其他一些药物已有研究.研究UG T1A 1基因多态性对药物代谢情况的影响,在临床疾病的诊治、预后判断及药物不良反应等方面有重要的指导意义.
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2018(036)006
【总页数】5页(P488-492)
【关键词】尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1;基因多态性;药物代谢;药物基因组学
【作 者】张喆;蔡卫民
【作者单位】上海复旦大学药学院,上海201203;上海复旦大学药学院,上海201203
【正文语种】中 文
【中图分类】R963
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine-5′-diphosphate glucuronosyl
transferase, UGT)是一种结合在内质网上的膜蛋白，它是许多内源性和外源性物质在生物体内进行Ⅱ相生物转化时一种重要的酶。UGT体外孵育时其活性表现需要孔道蛋白参与; 而CYP450 锚在内质网膜，活性部位朝向胞浆，体外孵育不需要特殊条件，并且大多数药物主要经过Ⅰ相代谢，因此对UGT 的研究落后于Ⅰ相代谢酶CYP450[1]。
在药物代谢中，UGT催化葡萄糖醛酸从UDP-葡萄糖醛酸(UDP-glucuronic acid,
UDPGA) 转移到其他分子(通常是疏水分子)上，使得生成的亲水性代谢物由肾脏及胆汁排泄，其余的疏水性代谢物则由肠道及转运蛋白运输。以上两种排泄方式都会受到UGT基因多态性的影响，即葡萄糖醛酸化低活性导致药物清除率降低，因此药物所需服用的剂量相应减少；相反，如果葡萄糖醛酸化高活性则清除率增高，需要相应调高药物剂量。