有机阴离子转运多肽介导的药物相互作用研究进展
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
转运体与药物研究
小肠上皮细胞;
肝细胞胆管侧; 肾近曲小管上皮细胞;
中枢神经系统血管内皮细胞.
分布于这些部位的 P-gp可减少其底物的口服吸 收、增加肝脏与肾脏的排泄，并限制其底物在 某些关键部位（如脑、胎盘 /胎儿）的分布；
1.转运体的分类
质子 /多肽转运体(POT)
hPepT1 hPepT2 寡肽转运体1 寡肽转运体2 A A Intestine Intestine
BL: 细胞基底膜 ; A: 细胞顶侧 ; H：肝细胞； B：脑； U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、 脾、小肠）； He：心； M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；K： 肾
＋ ＋ ＋ ＋ ＋
3.2 ABC转运体的底物（人）
Substrates Chemotherapeutics
Vinblastine ＋ ＋ MDR1 BSEP MDR3 ABCA1
Vincristine Daunorubicin
Doxorubicin
＋ ＋
＋
Idarubicin Eparubicin Etoposide Paclitaxel Topotecan Bisanthrene Mitoxanthrone
体内过程的体外快速评价。
4.2 寡肽转运体(PepT1)底物的构动关系研究
PepT1在其口服吸收中起着极为重要的 作用。 PepT1的底物: 小分子多肽及结构类似的一系列化合物； 某些具有肽键的类似结构的药物(“类肽 药物 ”) , 如 β-内酰氨类抗生素、血管紧 张素转化酶（ACE）抑制剂等；
药物透膜方式：
被动转运 (Passive transport)
载体介导转运 (Carrier-mediated transport)
《药物相互作用研究技术指导原则(征求意见稿)》
药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）2020年9月目录一、概述 (1)二、药物相互作用体外评估 (4)（一）研究的主要内容 (4)（二）代谢酶介导的药物相互作用 (5)（三）转运体介导的药物相互作用 (13)（四）代谢产物相互作用的评估 (23)三、药物相互作用临床研究 (26)（一）药物相互作用临床研究类型 (26)（二）前瞻性临床药物相互作用研究 (28)（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑 (39)（四）数学模型临床试验特殊考虑 (39)（五）其他临床研究设计考虑问题 (40)（六）DDI临床研究结果的报告和解释 (45)四、说明书起草建议 (53)附录1. 代谢酶和转运体介导的DDI研究策略图 (55)附录2. 基于模型预测药物间的相互作用 (57)附录3. 体外评估代谢酶介导的药物相互作用 (65)附录4. 体外评估转运体介导的药物相互作用 (74)附录5. 用于评估药物相互作用的药物清单 (79)参考文献 (87)药物相互作用研究技术指导原则12一、概述3在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可4能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对DDI 56发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估，并依据评估7结果对给药方案作出调整建议，并在说明书中对临床用药给出8建议。
药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、9转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分10为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而药效动力学11相互作用又分为加和、拮抗和协同作用。
12在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累13基础研究数据，并根据情况进行综合评价。
DDI整体研究应兼14具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。
15最初开展体外试验是为了全面了解在研药物16（Investigational drug）药代动力学（Pharmacokinetics，PK）17特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的18严重程度，并支持DDI临床研究时机的确定。
肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展
肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展傅超;刘洋【摘要】To introduce the function,distribution,and substrate characteristics of drug transporters in the liver and the effect on the treatment of drug in human body disposal process. Based on the liver drug delivery system,and the disposal of the influence in the body to classifyand summarize. Liver as an important organ for the metabolism and excretion of endoge-nous and exogenous(drug),except for hepatic enzymes,played an role in the process of metabolism and excretion of the drugs. The efficacy and safety of the drugs would be changed when the function of the transporters was affected.%介绍肝脏的药物转运体的功能、分布、底物特征及其对药物的体内处置过程的影响。
按照肝脏药物转运体系统、体内处置的影响进行分类归纳总结。
肝脏作为机体对内源物和外源物（药物）的代谢和排泄的重要器官，除了药物代谢酶外，肝脏转运体在其中也发挥着一定的作用。
当药物转运体的功能受到影响时，往往会使其底物性药物的有效性和安全性发生改变。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】4页(P731-733,743)【关键词】转运体;肝脏;药物相互作用【作者】傅超;刘洋【作者单位】青岛市食品药品检验研究院，山东青岛 266071;昆泰企业管理上海有限公司，上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R969.1肝脏是参与药物代谢和排泄最重要的器官。
有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展
有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展杨宇秀;刘建明【摘要】有机阴离子转运多肽(OATPs)是一类跨膜转运蛋白,介导着众多钠离子非依赖的物质跨膜转运.OATPs具有12个跨膜片段,拥有许多保守的结构区域.这些结构对其功能具有重要调控作用.OATPs广泛分布在人体的各类组织细胞及肿瘤细胞,其表达量各不同,且对人体的生理活动及癌细胞发生与发展有着重要影响.因此,OATPs的功能与性质的研究对疾病的预防、治疗和诊断可能具有巨大的推动作用.本文将OATPs在正常细胞及肿瘤细胞中的性质、表达及功能做一综述.【期刊名称】《实用临床医学》【年(卷),期】2017(018)005【总页数】4页(P96-98,107)【关键词】有机阴离子转运多肽;性质;表达;功能【作者】杨宇秀;刘建明【作者单位】江西医学高等专科学校药学系,江西上饶 334000;江西医学高等专科学校药学系,江西上饶 334000【正文语种】中文【中图分类】R962有机阴离子转运多肽(OATPs)属于溶质载体家族中的重要一员，是人和动物体内重要的跨膜转运体。
它介导着多种内源性及外源性的底物转运，且对药物的吸收、分布、排泄过程也有着重要的作用[1]。
在人类的基因组中，编码OATPs的基因被称为SLCO基因。
根据基因编码的氨基酸序列的相似性可将其分为6个亚家族，分别为OATP1(OATP1A2、OATP1B1)；OATP2(OATP2A1、OATP2B1)；OATP3(OATP3A1)；OATP4(OATP4A1、OATP4C1)；OATP5(OATP5A1)；OATP6(OATP6A1)。
OATPs在人体中分布在胃肠道、肝脏、肾脏、心脏、肺及大脑等正常的组织细胞中。
有些亚型的OATPs是广泛表达，有些亚型却是选择性的表达在某一种组织细胞中。
在多种肿瘤细胞中，OATPs呈上调或下调性表达，这种现象可能预示肿瘤的形成与OATPs有关[2]。
众多底物可与OATPs结合，包括内源性的胆盐、胆红素、葡萄糖醛酸苷类、甲状腺激素、类固醇结合物等；以及外源性的药物及毒物等[3]。
转运体介导的药物相互作用与临床安全用药
转运体介导的药物相互作用与临床安全用药刘克辛【摘要】药物转运体是存在于机体几乎所有器官的跨膜转运蛋白,其功能是主动转运药物.药物转运体的功能变化直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄.在临床上,很多药物联合用药时发生药物相互作用的靶点就是药物转运体.药物转运体介导的药物相互作用与药物疗效、药代动力学及临床安全用药休戚相关.%Drug transporters are proteins of transmembrane transportation in all organs of human. Active transport is its major function. The change in function of transporters affects directly the processes of drug absorption, distribution, metabolism and excretion. The transporters on cell membrane are the target sites of drug - drug interaction. Transporter - mediated drug - drug interaction is related to drug therapy, pharmacokinetics and safe medication in clinic.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2012(034)001【总页数】8页(P1-8)【关键词】转运体;药物相互作用;药代动力学【作者】刘克辛【作者单位】大连医科大学药学院临床药理学教研室,辽宁大连 116044【正文语种】中文【中图分类】R92001年8月8日，拜耳公司宣布在全球停止销售抗高血脂药物西立伐他汀(Cerivastatin)［1-3］。
这是因为西立伐他汀与贝特类抗高血脂药物吉非贝齐(Gemfibrozil)联合应用后可发生严重的转运体介导的药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)，导致肌病 /横纹肌溶解的危险性增加，甚至使多名用药者死亡［4］。
OATP基因多态性
OATP转运及其对肠道吸收和药物的肝处置阻碍的遗传多态性。
摘要：有令人信服的证听说明，许多有机阴离子转运多肽转运阻碍药代动力学和它们的底物药物的药理功效。
每一个OATP家族成员都有一个组织散布，底物特异性和基因表达机制的独特组合。
在它们当中OATP1B1,OATP1B3和OATP2B1被以为是多种临床上重要药物的药代动力学的关键分子的决定性因素。
OATP1B1和OATP1B3的肝特异性表达有助于来自门静脉的药物的肝摄取，而且OATP2B1可能会改变他们的肠道吸收和肝脏提取。
从而，这三个OATP 的功能和表达的转变可能由于基因多态性致使药理作用改变，包括降低药物的疗效和增加不良反映的风险。
OATP基因的基因多态性和底物药物药代动力学性质的转变的关联已经被报导；但是，在不同临床环境中所报导的结果之间还存在必然程度的误差。
为了更好的明白得OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1基因多态性的临床意义，这次研究的重点是这些OATP基因型和体外活性转变的关系和底物药物在体内的临床结果。
介绍众所周知药物的理化性质，如分子量，亲脂性，电荷和PKA，和氢键的能力，阻碍细胞膜的通透性，不论穿过细胞膜药物转运的机制，在物理化学特性，因为这两个简单扩散和载体介导的运输可能会一样受到这些因素的阻碍。
过去二十年积存的证听说明，转运蛋白参与了许多临床利用药物的吸收、处置和排除，参与药物转运穿过肠、肾和肺上皮细胞、肝细胞、脑毛细血管内皮细胞和癌细胞的细胞膜(1-4)。
最近Kell等人的一篇文章假定所有药物在体内的膜渗透要紧是占了运输的奉献，非特异性被动扩散的奉献微乎其微(5)。
因此，重要的是要知道在体外细胞培育中测得的转运蛋白介导的转运特性的药物，如何与药代动力学性质关联，如肠道吸收，组织散布和排泄，即便药物运输是不太可能的唯一决定因素的体内药代动力学性质。
另外，也有在转运曲线和特点的显著物种不同，因此实验数据外推到人类是困难的。
有机阴离子转运多肽1B1 521T〉C基因多态性与高脂血症发病的相关性
（（ ） ：０５ ５ Ｐ ＞００ ） Ｔ ｅ ｅｅ ｎ ｉ ｅｅ ｃ ｓｉ ｅｆ ｑ ｅ ｃｅ ｆ Ａ Ｐ Ｂ ２Ｔ＞Ｃ ｍｕｏ ｒ Ｄ Ｖ。 ． ， ７ ．５ ． ｈ ｒ ｗ ｒ ｏ ｄ ｆ ｎ ｅ ｔ ｅ ｕ ｎ ｉ ｏ Ｔ １ １５ Ｉ ｅ ｆｒ ｎ ｈ ｒ ｓ ０ ｔｎｆ Ｌ ｏＬ
脂 血 症 的 发 病 率之 间 可 能 无 相 关性
关 键 词 高 脂 血 症 ： Ｏ Ｔ １ １ ２ Ｔ＞Ｃ； 基 因 ； 多 态 性 ： Ａ Ｐ Ｂ １ ５
Ｔ ｅ ｏ ｒ ｌｔ ｎｏ ＡＴ １ １５ １ ＞ ｅ ｅｉ ｐ ｌｍｏ ｐ ｉ ｗｉ ｙ ｅ ｌ ｉｅ ａ Ｙ ｉ ｉ Ｚ Ａ０ Ｓ ｕ ｉ ， ｈ ｒｅ ｉ ｆ ｃ ａｏ Ｏ Ｐ Ｂ ２ Ｔ Ｃ ｇ ｎ ｔ ｏｙ ｒ ｈｓ ｃ ｍ ｔ ｈ ｐ ｒｉ ｄ ｍｉ ｈ ｐ Ｅ Ｌ — ， Ｈ ｈ － ｎ ｌ ｊ
著相 关性 （ Ｐ＞００ ） ． 。结论 ：Ｌ Ｏ１ １的 ５ １ ５ ＳＣ Ｂ ２ Ｔ＞Ｃ突 变为 中国原发 性 高脂 血症人 群 中的常见 突变 ， 在 中国 但 原发 性 高脂血 症人群和健 康人群之 间的分布 差异无 统计 学意 义 ， 示 Ｓ Ｃ １ １的 ５ Ｉ 提 Ｌ ＯＢ ２Ｔ＞Ｃ突 变与原 发性 高
Ｃ ｒ ｓｏｄｎ ｕ ｅ ： Ｉ ｊａ Ｅ ｍ ｉ：ｘｎ ＠ ａｏ．ｎ ｏｒ ｐ ｎ ｉ ａｔ ｒ Ｑ Ｕ ｉｎ ｅ ｇ ｈ — ａｌｘｇｋ ｙ ｈｏｃ
【 ｓｒｃ 】 Ａｂｔａｔ
Ｏｂｅｔ ｅ Ｔ ｘ ｌ ｅ ｔｅ ａｓｃ ｔ ｎ ｏ Ａ Ｐ Ｂ ２ Ｔ＞ Ｃ ｇｎｔ ｏ ｍ ｒｈｓ ｉ ｊｃｉ ｏｅｐｏ ｈ ｓｏｉ ｉ ｆＯ Ｔ １ １５ １ ｖ ｒ ａｏ ｅ ｅｃ ｐｌ ｏｐ ｉ ｗｔ ｉ ｙ ｍ ｈ
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类 ，可见 大多 数人类 的 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ家族 成员 的蛋 白结 构
和啮齿类动物 （ 大 鼠 和小 鼠 ）均 有 着 直 接 的 同源 性 。 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ多肽链 的长度集 中在 ６ ４ ３ ８ ４ ８个 氨基 酸
之间， 是 一 类典 型 的跨 膜蛋 白 ， 包含有 １ ２个 跨 膜 区 域（ 图２ ） ， 在 结构 上有 ３个 显 著特 征［ ５ ］ ： （ １ ） 在第 ９和
转运蛋白． 能 摄取 大 量结 构 各异 的体 内外 化合 物 进 入 细胞 。 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ属 于溶 质载 体超 家族 ， 是动 物及人 体 内重 要 的膜 转运 蛋 白 ． 广泛 分 布于 胃肠 道 、 肝脏、 肾 脏 、血 脑屏 障等 处 。Ｏ Ａ Ｔ Ｐ的药物 底物 广 泛 ，包 括 ＨＭＧ — Ｃ ｏ Ａ还 原酶 抑 制剂 （ 他 汀类药 物 ） 、 抗生素、 抗
Ｏ Ａ Ｔ Ｐ超 家族 的显 著特 征 ，在 细胞 外 环 １ 、 ３ 、 ５和 细
胞 内环 １ 、 ２ 、 ４ 、 ５发 现 了大量 的保守 氨基 酸 。
癌 药 和 强 心 苷类 等 ， 而 内源 性 物质 包 括 胆 盐 、 类 固
醇 以及 类 固醇 结 合 物 、 甲状腺 激 素 和 阴离 子 寡 肽 等【 １ ］ 。本 文 就近 年 来对 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ的最新 研 究 进展 进 行 综述 ． 介 绍 人类 已知 的 １ １ 种Ｏ Ａ Ｔ Ｐ的 组织 分 布 、 结
展 ，人们 对 药物 转 运体 的研 究 取得 了飞速 的进 步 ，
转 运体介 导 的 Ｄ Ｄ Ｉ 也逐渐 被重 视起 来 。 有 机 阴离子 转 运 多肽 （ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｉ ｃ ａ ｎ ｉ ｏ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｏ ｒ ｔ ．
ｉ ｎ ｇ ｐ ｏ ｌ ｙ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ｓ ． Ｏ Ａ Ｔ Ｐ ）是 一 类 重要 的细胞 膜 吸 收
１ ０跨膜 区 域之 间有 一个 环状 结 构 ， 这 个 环状 结构 含 有许 多 保守 的半胱 氨 酸 ，形 成类 似 于 Ｄ Ｎ Ａ与 蛋 白 结合 的锌指 结 构 ； （ ２ ） 在 细胞 外 环 ２ 、 ５存在 Ｎ 一 糖 基
化位点 ； （ ３ ）在 细胞 外 环 ３和 跨 膜 结 构 ６边 缘 有
后 ，与 其相 关 的转 运 蛋 白均被 发 现 和鉴 定 出来 ， 至
今有 超 过 ４ ０多 个 来 源 于大 鼠 、小 鼠和 人类 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ ／
化 性质 及药代 动力 学或 药效 动力 学发生 改变 。绝 大 多数药 物在肝 脏 中经过 细胞 色素 Ｐ ４ ５ ０（ Ｃ Ｙ Ｐ酶 系 ）
Ｐ Ｔ ２ ０ １ ４ ＹＫ０ ０ ７ ６ ）
肾内表 达 ， Ｏ Ａ Ｔ Ｐ ６ Ａ１ 在 睾 丸 内表 达 ， Ｏ Ａ Ｔ Ｐ １ Ｃ１ 在 脑
和 睾丸 中表达 ，而有 些则 在 人体 组 织 内广 泛 表达 ，
以及其介 导的 药物相 互作 用的 最新研 究进展 。
关 键词
有机 阴 离子转 运 多肽 ： 药物 转运体 ： 药物 相 互作 用
Ｒ ９ ６ ９ ． ２ 文献 标志 码 Ａ 文章编 号 １ ６ ７ ３ — ７ ８ ０ ６（ ２ ０ １ ４ ） ０ ３ — ２ ５ ７ — ０ ５
构特点 以及 其介 导 的 Ｄ Ｄ Ｉ 。
１ Ｏ Ａ Ｔ Ｐ 的结 构 特 点
大鼠 Ｏ ａ ｔ ｐ ｌ ａ ｌ为第一 个被 发现 的 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ ／ Ｏ ａ ｔ ｐ家
基 金项目 国 家 自然 科 学 基 金 （ ８ １ ３ ０ ３ ３ ０ １ ） ； 中 国 药 科 大 学 中央 高 校 基本 科研 业务 费专项 资金 资助 （ Ｐ Ｙ ２ ０ １ ４ Ｙｗ ０ ０ １ ６ ，
中图分 类号
药 物相 互 作 用 （ ｄ ｒ ｕ ｇ — ｄ ｒ ｕ ｇ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｄ Ｄ Ｉ ） 是 指 几 种 药 物 同时 或前 后 序 贯 应 用 时 药 物 原 有 的 理
族成 员 ， 于１ ９ ９ ４年 被 Ｊ ａ ｃ ｑ ｕ ｅ ｍ ｉ ｎ等克 隆发 现 ［ ２ １ 。随
明 药物 转运 体对 药物 的吸 收 、 分 布和排 出有 着 重要 的作 用。 有机 阴离子转运 多肽 是一 类 药物摄 取
转运 体 。 其 表 达分 布 广泛 。 转运 的 内源性 和 外 源性 的底 物众 多 ， 一 些 药物 因抑 制 有机 阴 离子 转 运 体 而导致 药物相 互作 用 。本 文 综述 了有机 阴离子转运 多肽 家族 不 同成 员的组 织分 布 、结 构特 点
２ ＯＡ Ｔ Ｐ的 组 织 分 布
目前 为止 人 类 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ家族 已有 １ １ 个 成 员 被 鉴 定 ，其 中 一 些 成 员 只 在 特 定 的 组 织 中 表 达 ， 如
Ｏ Ａ Ｔ Ｐ １ Ｂ １和 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ １ Ｂ ３在肝 脏 内表 达 ， Ｏ Ａ Ｔ Ｐ ４ Ｃ １在
代谢 ， 相对 于代 谢 酶 介 导 的 Ｄ Ｄ Ｉ 来说 ， 转 运 体 介 导 的Ｄ Ｄ Ｉ 较 少 报 道 ，但 近 年 来 随着 分 子 生 物 学 的发
Ｏ ａ ｔ ｐ家族 成 员 已经被 发现 ［ ３ １ ， 图 ｌ展 示 了人 类 和 啮 齿类动物 的 Ｏ Ａ Ｔ Ｐ ／ Ｏ ａ ｔ ｐ 家 族 基 因 的 演 化 发 展 分
…
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一
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童 翟 ｄ 囝
有机阴离子转运多肽介导的药物相互作用研究进展
肖 熠 ， 黄 鑫 ，பைடு நூலகம்江振 洲 ， 陈 丁 丁
中国药科大学 药学院； 新药筛选 中心， 南京 ２ ｌ ０ ０ ０ ９
摘 要 药物 转运 体介 导 的药物相 互作 用 正 日益 受 到人们 的 关 注和 重视 。近年 来的研 究表