有机阴离子转动体

MDR3
细胞内浓度
肝脏细胞 小肠细胞
MDR1
OATP2B1
MRP3
OCT2 OAT1 OAT2 OAT3
肾小管细胞
OATP -2B1 OATP OCT4 MDR1 MRP2 MRP4 -1A2
BCRP
CYPs
MRP1 MRP3 MRP2
肝脏摄入
小肠吸收
胆汁分泌
肾脏排泌
药物转运体在药物跨膜转运中的作用
Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693–704
MDR1 2677G>T/A突变携带者治疗卵巢癌效果更好
Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9.
二、 ABCC2
1. ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）； 2. 主要分布于肝细胞的管腔（顶）膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧， 少部分位于肠道，胆囊上皮细胞，胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等 极性细胞的顶膜。ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高，从十 二指肠到结肠，逐渐降低。 3. ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物 从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上 皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。因 此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。
1022CC
Change in mean concentration(0-3h)(mmol/L)
1022CT
1022TT
0Байду номын сангаас
Change in mean concentration(0-3h)(mmol/L)
848CC
848CT
0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4
-0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4
MRP2与Dubin-Johnson综合征
1. Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性 结合胆红素增高Ⅰ型 2. Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆 红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆 红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。
ABCC2与多药耐药
1. ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓
度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。
2. ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗 效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。 3. ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达， 是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一。 4. 肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的 一种方式 。
4. OCT3分布于全身多种组织和器官 ；
5. 有机阳离子OCT转运的临床药物包括抗震颤麻痹药（金刚烷胺）、 口服降糖药（二甲双胍）、抗肿瘤药（奥沙利铂）和组胺2受体激 动药（西米替丁）等。
功能意义研究
848 C>T of OCT1 on the PK of metformin
Plasma metformin concentration (ng/ml)
ABCB1的两种功能：
一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环 摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近 腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。
ABCB1 3435位多态性对药物转运功能的影响
MDR1 3435C>T affects mRNA stability
P=0.047
P=0.041
The plasma glucose-lowering effects of metformin in OGTT were significantly decreased in subjects carrying OCT1 variations than the OCT1 wild genotype.
Class
ABC transporters
Name (gene nomenclature)
P-glycoprotein [P-gp]/multi-drug resistance 1 [MDR1/ABCB1], Multi-drug resistance-associated protein 2
一、 ABCB1
ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药
耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早
在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出 现多药耐药现象。
ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵
作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转 运至胞外。 ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、 血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部 位均有表达。
Drug transporter
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
转运体分类
根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运
体和外排转运体： 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机 阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族 （OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐 药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以 及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。
2500.00 2000.00 1500.00 1000.00 500.00 0.00
848CC n=7 848CT n=6
P=0.038
0
4
8
12
16
20
24
Time(h)
Comparison of changes in mean blood glucose concentration （0-3h) among groups with different OCT1 genotypes.
OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基 因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取 进入肝脏细胞具有重要作用 。 基因名称 染色体 定位 组织分布 底物 抑制剂
SLCO1B1 12p12 窦状隙基底 侧肝细胞膜
甲状腺激素（T4和 吉非罗奇，利福 T3），前列腺素E2， 平，HIV蛋白酶 甲氨喋呤, 普伐他丁, 抑制剂，黄酮类 西伐他汀，匹伐他汀， 罗素他汀，阿托伐他 汀，利福平, 瑞格列奈， 那格列奈，波生坦
ABCC2的基因结构和基因多态性
与野生型相比，Arg723Gln突变对HEK293细胞的半数抑制浓度显著降低， 说明该突变引起抗肿瘤药物长春碱和长春新碱的外排功能减弱，细胞内 药物浓度增加，对细胞杀伤效果显著。
Pharmacogenetics and Genomics 2009, 19:206–216
0.02/0.04
Results of Tests for a Trend in the Association between Myopathy and Each SNP Measured in the Genomewide Association Study. P values are shown for each SNP measured among 85 participants with myopathy and 90 matched controls who were taking 80 mg of simvastatin daily. Analyses are based on 316,184 of the 318,237 SNPs (Illumina). A result above the horizontal red line indicates strong evidence of an association (P<5×10−7).
OATP1B1的单倍型
功能意义研究
五、OCT家族
1. OCT全名有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter，OCT） 包括OCT1，OCT2和OCT3； 2. OCT1主要存在于肝细胞基侧膜，与肝细胞对有机阳离子底物的摄 取有关；其次在肠道上皮细胞也有分布；
3. OCT2则主要位于近端肾小管细胞，与阳离子底物从血中摄取进入 肾上皮细胞有关，是肾脏排泄毒物的主要转运体；
[MRP2/ABCC2]
Breast cancer-resistance protein [BCRP/ ABCG2] Organic anion OATP1A2 [OATP-A]/SLCO1A2 transporting polypeptide OATP1B1 [OATP-C]/SLCO1B1 family OATP1B3 [OATP8]/SLCO1B3 OATP2B1 [OATP-B]/SLCO2B1 Organic anion transporter family Organic cation transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/SLC22A7 OAT3/SLC22A8 OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2
MRP2
三、ABCG2
ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白 （breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运 流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝 细胞胆管侧表达。