第二章药物的结构与药物作用讲述
第二章药物的结构与药物作用第01讲药物理化性质与药物活性针对如此难的药一我们该怎么办？1.决心——没有啃不下的硬骨头2.技巧——补充基础知识，先记住再说3.杨树的反思——你好我也好[讲义编号NODE70206100020100000101：针对本讲义提问] 化学基础知识-官能团★一、常见官能团[讲义编号NODE70206100020100000102：针对本讲义提问]二、含氧双键[讲义编号NODE70206100020100000103：针对本讲义提问]三、含氮官能团[讲义编号NODE70206100020100000104：针对本讲义提问]四、特殊的含氮官能团[讲义编号NODE70206100020100000105：针对本讲义提问] 化学基础知识-异构体一、顺反异构概念：因共价键旋转受阻而产生的立体异构[讲义编号NODE70206100020100000106：针对本讲义提问]二、旋光异构概念：因分子中手性因素而产生的立体异构手性碳：与四个不同基团相连的碳原子，常用*标记。
（手性N、S、P→手性中心）判断：①饱和碳原子；②四个不同基团手性分子：既没有对称面，又没有对称中心，也没有4重交替对称轴的分子（手性原子不是判断分子手性的依据）[讲义编号NODE70206100020100000107：针对本讲义提问]1.旋光性概念：手性化合物含有一对对映异构体，一个使偏振光右旋，另一个使偏振光左旋，两者的旋光方向相反，但旋光能力相同。
标记方法：A.左旋[l- 或（-）-]；右旋[d- 或（+）-]B.R构型，S构型（绝对构型法）C.D/L（相对构型法）[讲义编号NODE70206100020100000108：针对本讲义提问]2.互为镜像概念：实物与镜象关系，或者说左，右手关系；在立体化学中，不能与镜象叠合的分子叫手性分子。
[讲义编号NODE70206100020100000109：针对本讲义提问][讲义编号NODE70206100020100000110：针对本讲义提问]3.判断R/S构型★规则：将最小基团远离我们，在同一个平面上看其他三个基团，从大到小顺时针旋转的为R构型，逆时针旋转的为S构型。
[讲义编号NODE70206100020100000111：针对本讲义提问][讲义编号NODE70206100020100000112：针对本讲义提问]4.消旋体外消旋体：等量的左旋体与右旋体（或R构型和S构型）的混合物。
无旋光性。
外消旋体用（±）或（RS）或（dl）或DL表示。
内消旋体：分子内部形成对映两半的化合物（有对称平面）。
是非手性分子，无旋光性。
（两个相同取代、构型相反的手性碳原子处于同一个分子中，旋光性抵消）[讲义编号NODE70206100020100000113：针对本讲义提问]三、差向异构概念：在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。
代表药：地塞米松←→倍他米松[讲义编号NODE70206100020100000114：针对本讲义提问]第一节药物理化性质与药物活性第二节药物结构与药物活性第三节药物化学结构与药物代谢[讲义编号NODE70206100020100000115：针对本讲义提问]第一节药物理化性质与药物活性一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响1.溶解度——亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响★①水溶性（亲水性）是药物可口服的前提，药物需要溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环境）；②药物透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。
[讲义编号NODE70206100020100000116：针对本讲义提问]2.脂水分配系数（P）★——药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比药物在非水相或正辛醇中浓度药物在水中浓度【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。
药物结构对P的影响：①水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高（羟基、季铵等）②酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基等）[讲义编号NODE70206100020100000117：针对本讲义提问]3.渗透性药物既具有脂溶性又有水溶性★。
足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。
生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）[讲义编号NODE70206100020100000118：针对本讲义提问]分类体内吸收代表药第I类高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物取决于胃排空速率普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）第Ⅱ类低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物取决于溶解速率双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康第Ⅲ类高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物受渗透效率影响雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔第Ⅳ类低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物体内吸收比较困难特非那定、酮洛芬、呋塞米记忆技巧：普洱普尔、双马匹、你拿啊、特痛苦[讲义编号NODE70206100020100000119：针对本讲义提问]二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化。
★酸性药物：pKa：解离常数；pH：体液的pH★碱性药物：[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度[A-]和[HB+]：解离型酸/碱药物浓度举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，解离／非解离各一半。
【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】[讲义编号NODE70206100020100000120：针对本讲义提问]弱酸性药物胃液中（pH低）呈非解离型，易吸收水杨酸、巴比妥弱碱性药物胃液中（pH低）呈解离型，难吸收奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收极弱碱性酸性中解离少，易吸收咖啡因和茶碱①强碱性②完全离子化胃肠中多离子化，吸收差①胍乙啶②季铵、磺酸改变化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。
（巴比妥类）[讲义编号NODE70206100020100000121：针对本讲义提问]第02讲药物结构与药物活性第二节药物结构与药物活性一、药物的结构与官能团1.药物的主要结构骨架与药效团★【结论】母核和各种基团或结构片段的变化——影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）[讲义编号NODE70206100020200000101：针对本讲义提问]他汀类——母核和取代基的改变[讲义编号NODE70206100020200000102：针对本讲义提问]2.药物典型官能团对生物活性的影响★烃基改变溶解度、解离度、分配系数，位阻↑，稳定性↑环己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解离卤素强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性及作用时间安定作用：氟奋乃静＞奋乃静羟基★增强与受体结合力，水溶性↑，改变活性①脂肪链上：活性和毒性下降②芳环上：酸性、活性和毒性增强③酰化/酯化/成醚：活性降低巯基形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高，更易吸收①解毒药：与重金属形成不溶性硫醇盐★②加成反应、与酶的吡啶环结合醚和硫醚醚类在脂-水交界处定向排布，易通过生物膜不同点：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性↑磺酸、羧酸和酯磺酸基——水溶性解离度↑，不易吸收，仅有磺酸基一般无活性羧酸——水溶性解离度较磺酸小羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收酯类前药：增加吸收，减少刺激酰胺易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力因为：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键胺类N上未共用电子：碱性、氢键接受体（与多种受体结合）①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺②季铵：作用强，水溶性大，难透过生物膜，无中枢作用[讲义编号NODE70206100020200000103：针对本讲义提问]二、药物的化学结构与生物活性（一）结构对药物转运、转运体的影响转运：被动转运、载体媒介转运（转运体）、膜动转运1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）★：介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽三肽类药物。
二肽类：乌苯美司、β内酰胺类、ACEI、伐昔洛韦记忆技巧：乌BA，伐昔三肽类：头孢氨苄★注意：β内酰胺、ACEI——互相之间、同类之间不易合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。
[讲义编号NODE70206100020200000104：针对本讲义提问]★通过结构修饰增加转运体转运：阿昔洛韦+ L-缬氨酸→伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型不识别）。
2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）举例：底物——地高辛；抑制剂——奎尼丁。
奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血药浓度↑★。
[讲义编号NODE70206100020200000105：针对本讲义提问]（二）结构对药物不良反应的影响1.对细胞色素P450的作用（肝药酶）细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。
主要分布于肝脏★。
90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。
（了解）细胞色素P450亚型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）★。
[讲义编号NODE70206100020200000106：针对本讲义提问]（1）CYP抑制剂★类型含有的结构片段代表药可逆性抑制剂咪唑环、吡啶环（与血红素中铁离子螯合）酮康唑不可逆性抑制剂烯烃、炔烃、呋喃、噻吩、肼异烟肼类不可逆抑制剂苯并二噁烷、胺类（转化为亚硝基，与血红素中铁离子螯合）地尔硫（艹卓）、丙咪嗪、尼卡地平（2）CYP诱导剂（机制复杂）：举例——对乙酰氨基酚，经CYP2E1代谢产生氢醌，与谷胱甘肽作用后排泄；乙醇为诱导剂，氢醌↑，谷胱甘肽↓，与生物大分子结合产生毒性。
[讲义编号NODE70206100020200000107：针对本讲义提问]2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响hERG基因编码的快速延迟整流钾电流IKr的α亚基，产生快速延迟整流钾电流在心肌动作电位复极化过程中发挥着重要作用。
（了解）★目前发现，许多作用各异、结构多样的药物对hERGK+通道具有抑制作用，引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。
（上市药撤药主因）此通道抑制剂涵盖范围极广，最常见为心脏用药：抗心律失常、抗心绞痛、强心药等。
执业药师《药学专业知识一》第二章药物的结构与药物作用
天星医考之《药学专业知识一》第二章药物的结构与药物作用（药物化学内容）药物进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性一一药效和毒性。
不同结构的药物具有不同的活性，与肌体的作用不同。
药物一口服一与胃肠道黏膜接触一从一侧透过胃肠道上皮细胞膜一于另一侧从细胞中释放一进入附近毛细血管／滥巴管一血液循环一分布到各组织器官一发挥疗夔第一节药物理化性质与药物活性与活性有关的药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物的溶解度、分配系数对渗透性会产生影响，直接影响药效药物在体内发挥作用的前提是在体内水相和有机相要有一定的溶解度，即要有适宜的亲水性和亲脂性，才能透过生物膜，顺利到达作用部位。
脂水分配系数：用于评价药物亲水性或亲脂性大小的标准。
C。
rg--表示药物在生物非水相的浓度Cw．-表示药物在水中的浓度常用其对数lgP来表示，反映了药物的在两相中溶解情况。
lgp值越大，则药物的脂溶性越高。
药物的体内过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。
即药物要有“适当”的分配系数，也就是有“适度”的亲脂性和亲水性，才能较好发挥药效。
（重要）“适当”或“适度”而不是“越大”或“越小”。
结构非特异性药物，活性与药物的理化性质和脂水分配系数有关（考点）作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性，才能透过血脑屏障，属于结构非特异性药物，如全身麻醉药，最适lgP在2左右，是脂溶性较高的药物（即C。
rg/Cw=100）。
影响药物脂水分配系数的因素——药物分子结构1．分子中引入．OH、-C=O、-NH-、COOH、-S03极性增加，水溶性增大；2．分子中引入烃基、卤素原子、脂环、苯环等非极性基团，脂溶性增大。
二、药物的酸碱陛、解离度和pKa对药效的影响通常药物以非解离（游离状态分子）的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中成解离形式而起作用。
药学专业知识一第二章 药物的结构与药物作用 (1)
第二章药物的结构与药物作用1、已知苯巴比妥的pka约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是（）A、30%B、40%C、50%D、75%E、90%【答案】C【解析】pKa-pH =lg[HA]/[A-]=0,故解离状态与未解离状态比值为1，各占50%。
答案为C。
2、下列不属于第Ⅱ相结合反应的是A、O、N、S和C、的葡萄糖醛苷化B、核苷类药物的磷酸化C、儿苯酚的间位羟基形成甲氧基D、酚羟基的硫酸醣化E、苯甲酸形成马尿酸【答案】B【解析】本题考查药物代谢中结合反应的类型。
马尿酸为苯甲酸与甘氨酸结合的产物，属于第Ⅱ相结合反应；儿茶酚的间位羟基形成甲氧基，为甲基化代谢；酚羟基的硫酸酯化为与硫酸的结合反应；而核苷类药物的磷酸化不属于第Ⅱ相结合反应。
故本题答案应选B。
3、离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于A、胺类化合物B、羰基化合物C、芳香环D、羟基化合物E、巯基化合物【答案】B【解析】离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
4、黄曲霉素B致癌的分子机理是A、本身具毒性B、内酯开环C、氧脱烃化反应D、杂环氧化E、代谢后产生环氧化物，与DNA形成共价键化合物【答案】E5、在药物分子中引入哪种基团可使亲水性增加A、苯基B、卤素C、烃基D、羟基E、酯基【答案】D6、以下胺类药物中活性最低的是A、伯胺B、仲胺C、叔胺D、季铵E、酰胺【答案】C【解析】一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。
季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但口服吸收不好。
7、不属于药物的官能团化反应的是A、醇类的氧化反应B、芳环的羟基化C、胺类的N-脱烷基化反应D、氨基的乙酰化反应E、醚类的O-脱烷基化反应【答案】D【解析】本题考查药物代谢反应的类型。
氨基的乙酰化反应为第Ⅱ相生物结合代谢反应，其他均为药物的官能团化反应（第I相生物转化代谢反应），故本题答案应选D。
8、关于药物的分配系数对药效的影响叙述正确的是A、分配系数适当，药效为好B、分配系数愈小，药效愈好C、分配系数愈大，药效愈好D、分配系数愈小，药效愈低E、分配系数愈大，药效愈低【答案】A【解析】在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
执业西药师考试《药学专业知识一》第二章 药物的结构与药物作用
第二章药物的结构与药物作用第一节药物理化性质与药物活性大纲要求一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 1.药物的脂水分配系数及其影响因素2.药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类3.药物活性与药物的脂水分配系数关系二、药物的酸碱性、解离度、pKa对药效的影响1.药物解离常数（pKa）、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系2.药物的酸碱性、解离度与中枢作用◆药物需要一定的亲水性药物的转运扩散决定药物需要一定的亲水性。
◆药物需要一定的亲脂性药物在通过各种生物膜决定药物需要一定的亲脂性。
总结：药物的吸收、分布、排泄过程是水相和脂相间多次分配实现的，因此任何药物都应该具有一定的亲脂性和亲水性，换句话就是要有适当的脂水分配系数。
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响（一）药物的脂水分配系数及其影响因素1.药物脂水分配系数：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，用P来表示。
C org表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度C w表示药物在水中的浓度P值越大，脂溶性越大，常用其对数lgP来表示2.影响药物脂水分配系数的因素（1）引入极性较大的官能团，亲水性增大。
如：-OH、-COOH、-NH等（2）引入非极性官能团，亲脂性增大。
如：较大的烃基、卤素原子、脂环等（3）官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。
（二）药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类依据：药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合1.第Ⅰ类是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于胃排空速率，如普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）等。
2.第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等。
3.第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。
4.第IV类是低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物，其体内吸收比较困难，如特非那定、酮洛芬、呋塞米等。
第二章 药物的化学结构和药效的关系ppt课件
N
+ H H ONO H ON O
16
苯巴比妥的生物活性
5位双取代后不能转变成芳环结构 ---pKa通常在7.0-8.5间， 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右 以分子型存在，可进入中枢而起作用。
O O
O
苯环
- R - R 1 O H R 1 O H 1 N H N H 5 N R R 2 2 R 2 + + H H ON O O N O ON O H
20
（三）羟基和巯基
引入羟基-OH可增加与受体的结合力； 或可形成氢键，增加水溶性，改变生 物活性。
巯基-SH形成氢键能力比羟基低，引 入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更 易吸收。 例：硫喷妥钠&异戊巴比妥
21
（四）醚和硫醚
醚类化合物由于醚中的氧原子 有孤对电子，能吸引质子，具 有亲水性，碳原子具有亲脂性 ，使醚类化合物在脂－水交界 处定向排布，易于通过生物膜 。 硫醚与醚类化合物的不同点是 前者可氧化成亚砜或砜，它们 的极性强于硫醚，同受体结合 H C O 3 能力以及作用强度因此有很大 的不同。
4
第一节 药物的基本结构与药效的关系
药物 口服给药 胃肠道 吸 收 非胃肠道给药
Absorption
代谢 代谢物
血液
Metabolism
Distribution
组织
分布
Elation
血浆蛋白 排泄
药物的体内过程示意图
5
一、药物产生药效的决定性因素 （一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 该因素与药物的转运(吸收、分布、排泄) 密切相关 理化性质
2药物的结构与药物作用
第二章药物的结构与药物作用高频考点>>药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响>>药物的酸碱性、解离度和pK a值对药效的影响>>药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性>>药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律化学药物是具有一定化学结构的物质。
只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。
化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用第一节药物理化性质与药物活性一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响>>药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。
>>生物膜主要由磷脂组成，药物要具有一定的脂溶性（亲脂性）。
>>中庸平衡。
亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。
脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。
药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。
>>引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。
>>引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加；>>引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。
B 型题【1-2】 A.渗透效率 B.溶解速率 C.胃排空速度 D.解离度 E.酸碱度生物药剂学分类系统，根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合，将药物分为四类 1.阿替洛尔属于第Ⅲ类，是高水溶性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收取决于 2.卡马西平属于第Ⅱ类，是低水溶性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于 『正确答案』A 、B『答案解析』第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等；第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。
第二章 第二节 药物作用机制
第二节药物作用机制药物的作用机制或原理（mechanism of action；principle of action），指药物在何处起作用及如何起作用。
研究药物的作用机制，对提高疗效、防止不良反应及开发新药等都有重要意义。
药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。
图2-5 各种药物作用机制的分布示意图一、药物作用的受体机制受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。
受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的部位。
配体：（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质外源性配体：药物D + R ===== DR →••••••→E【受体类型】根据分布部位1．细胞膜受体2．胞浆受体3．胞核受体根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点1．含离子通道的受体2．G蛋白偶联受体3．具有酪氨酸激酶活性的受体4．调节基因表达的受体【受体命名】药物受体和受体亚型，目前兼用药理学和分子生物学的命名方法。
【受体学说】（一）占领学说（二）备用受体学说（三）速率学说（四）变构学说（五）能动受体学说【药物与受体结合作用的特点】1）高度特异性（specificity）2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。
3）受体占领的饱和性（saturality）4）可逆性（reversibility）复合物解离出药物原形。
5）变异性（multiple-variation）分布、效应、亚型6）亲和力与内在活性（1）亲和力（affinity，亲合力）是指药物与受体结合的能力。
是效价强度的决定因素。
（2）内在活性（intrinsic activity；效应力，efficacy）是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力。
第二章药物的结构与药物作用
第二章 药物的结构与药物作用
药物的手性特征及其对药物作用的影响（例子）
对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别；有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。 1、对映异构体之间具有 等同的药理活性和强度 2、对映异构体之间药理 活性相同，但强弱不同 3、对映异构体中一个有 活性，一个没有活性 此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物。 例子：普罗帕酮、氟卡尼 例子：①氯苯那敏（右旋＞左旋）； ②★芳基烷酸类抗炎药如：萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]，且 R 型 体内可转化为 S 型。 例子：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸 对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起 拮抗剂的作用。 哌西那朵 4、对映异构体之间产生 相反的活性★ 扎考必利 依托唑啉 异丙肾上腺素
药物与作用靶标结合的化学本质（药物与生物大分子）
1.共价键键 合类型★ 2. 非 共 价 键 键合类型★ 不可逆的结合形式。 多发生在化学治疗药物的作用机制上 （比如烷化剂类抗肿瘤药物， 与 DNA 中鸟 嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性） 氢键 ★特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式 ★受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等 药物自身分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢键），用于肌肉疼痛。 对羟基苯甲酸甲酯无，则有抑菌作用。 离子-偶极/ 偶极-偶极 电荷转移复 合物 ★药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸 引，而产生相互作用 ★特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体） 缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转 移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。 ★电子供给体：烯烃、炔烃或芳环，或含弱酸性质子的化合物（某些杂环电子 云密度不均，既是供体又是受体） 举例：氯喹插入到疟原虫 DNA 碱基对间形成 疏水性相互 作用 范德华引力 药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周 围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系 的能量降低 来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子 产生的暂时不对称的电荷分布 ★特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强 ★键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发 挥药理活性
第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物