中药新药治疗中风临床研究技术指导原则

附件3

中药新药治疗中风临床研究技术指导原则

一、概述

中医的中风是指以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言语不利、偏身麻木为主要临床表现的病症，病轻者可无昏仆及不醒人事而仅见半身不遂、口舌歪斜等症状，相当于现代医学的急性脑卒中。根据疾病的性质分为缺血性中风和出血性中风。分别相当于现代医学的脑梗死和脑出血。本指导原则主要是中药新药治疗中风临床试验计划与方案的设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则。

虽然用于缺血性中风和出血性中风的临床试验设计、实施和总结中的一般要求和原则相近，但由于两者发病机制、临床特点、治疗原则和预后等有所不同，因此两者的临床试验应分别设计与观察，试验结果应分别统计和总结。本指导原则重点阐述缺血性中风临床试验的技术要求，也简要介绍了出血性中风临床试验中需要关注的问题。

本指导原则的内容只是技术审评部门对该问题目前较为一致的看法和认识，除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，具体实践中如果有与本指导原则不一致的地方，只要有

充分的科学证据说明其临床试验的科学性、合理性，也是完全可以被接受的。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新，因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订。

本指导原则中未讨论临床试验设计或统计分析中的一般原则问题，这些内容的相关要求参见相关法规性文件和技术指导原则。

需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点和试验目的的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的特点和临床试验目的，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案并严格按方案实施。

二、缺血性中风（脑梗死）临床试验要点

新药临床试验的主要目的是通过临床试验探索或者确证新药对目标适应症人群的有效性和安全性。在缺血性中风临床试验中，尤其需要关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标与评价量表、疗效比较与效应分析、安全性研究与评价要求等问题。

（一）临床试验定位与目的

根据药物的临床试验定位与目的，针对缺血性中风的药物主要分为两大类，一类为用于一、二级预防的药物，即预防缺血性中风发生或预防缺血性中风患者再次发生缺血性中风的药物；另一类主要为针对缺血性中风发生后出现的相关症状体征等方面治疗的药物。目前，申请临床试验的药物基本都属于后者，而其中，又以用于改善缺血性中风后神经功能缺损引起的人体生理功能减退以及与之相关的活动能力、生活能力、社会参与能力下降为主要试验目的的药物为主。因此，本指导原则临床试验的要求主要是针对该试验定位与目的的中药新药，不适用于药物对该类疾病的一级预防和二级预防临床试验的要求，也不适用于以治疗和改善缺血性中风后抑郁、认知功能障碍等精神系统以及其他并发症等为主要目的的临床试验要求。如果是针对其他的临床试验定位与目的，根据其临床试验定位与目的，设计具有针对性的、符合科学规范及相关新药临床试验设计要求的临床试验，也是完全可能被接受的。

（二）诊断标准

1．现代医学疾病诊断和分型：

应该有明确的现代医学疾病诊断和必要的分型。疾病诊断和临床分型应该选用国内外现行较为公认的标准，如缺血性中风诊断可参考最新版的中国急性缺血性脑卒中诊治指南。其诊断一般根据其发病年龄、急性起病病史、典型的神经功能缺失

等症状体征、明确的影像学证据、排除相关的疾病等，基本可以作出疾病的诊断。

由于该疾病的不同分类、分型、分期（病程）和病情等对药物的有效性响应不同，对疾病的预后影响较大，为了减少对药物临床有效性和安全性评价干扰的因素的影响，提高药物临床试验效能，需要根据药物的作用特点、临床试验目的与定位，合理限定疾病的分类、分期（病程）、分型、病情等，以排除、减少和限定可能影响药物评价的相关因素。

2．中医疾病诊断和证候分型：

中医疾病诊断需要注意中风中医疾病分类中的中经络和中脏腑的区别，中经络一般是指无神志（意识）障碍的患者，病情偏轻；中脏腑是指有神志（意识）障碍的患者，病情偏重（详见附录1）。

现阶段中风中医证候分型和证候评价主要有两种模式，一种为传统的病证结合模式下的证候分型和疗效评价，如气虚血瘀证，直接列出其相关中医症状体征；一种为按中风证候要素组合的方式进行证候分型和疗效评价。中药新药治疗中风临床试验中可以选择其中之一。但无论使用哪种方法，应该尽量选用有一定的研究基础、公认的方法或量表进行证候分型诊断和评价，并注意证候分型诊断和证候评价的不同。

（三）受试者的选择

新药临床试验的纳入人群需要根据药物的临床试验目的与

定位确定，而药物的临床试验目的与定位需要根据药物的特点，如作用机制、药物活性、中医证候、给药途径和剂型等，并需要结合临床试验中患者的风险受益情况，科学合理地设定，以保证能够充分发挥药效和保障临床试验受试者的安全，并通过临床试验结果说明药物对患者的受益和风险。药物治疗一般应尽量定位在疾病的发病早期。

1．纳入标准

除了中药新药临床试验中一般的共性要求外，对于缺血性中风，还应该重点注意以下问题：

（1）年龄：Ⅱ期临床试验作为探索性研究，年龄上限可以考虑在65岁，或根据疾病特点适当延长到70岁左右，值得注意的是，与老年患者相比，年轻的缺血性中风患者获得有利结果的可能性较大，如果年轻患者例数的组间失衡就有可能导致结果偏差。为了保证试验人群尽可能接近上市后治疗的目标人群，在临床前相关试验数据支持的前提下，Ⅲ期临床试验的年龄上限可以适当提高到75～80岁，并应考虑到此类人群的安全性评价。

（2）病程：根据疾病的特点，中风的药物治疗主要是在发病的早期，多数研究表明，恢复期和后遗症期药物往往难以起到较好的治疗效果，因此，建议药物干预的时间尽可能早，原则上应选择急性期。如果是口服制剂有充分依据，选择恢复期也应以恢复早期为主，应该考虑到病程对疗效评价的影响。同

时，需要注意根据药物的剂型、给药途径、作用机制、药物活性、中医证候等特点合理选定其纳入的疾病病程。

（3）病情限定：由于病情较轻的中风患者自我恢复的可能性高，应排除这类患者，通常要求排除美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）（详见附录2）得分小于6～8分者；由于严重的中风患者临床治疗较为复杂，且多伴有意识障碍，严重影响结局性疗效指标的评价，因此，一般排除该类特别严重患者也是合理的；还需要注意严重合并症和并发症等对药物评价的影响；纳入疾病的病情也需要考虑到药物的剂型、给药途径、作用特点、风险大小等因素。

（4）诊断依据：纳入临床试验的患者在入选前，应根据相关诊疗指南的诊断流程，通过病史、体检、神经系统检查、影像学检查等足够的诊断程序予以确诊，一般除了典型的病史和临床症状体征的要求外，还需要有明确的影像学证据的支持，如CT、MRI的诊断，以保证缺血性中风诊断的准确性。同时，需要根据药物的作用特点、临床试验目的与定位等，合理限定疾病的分类和分型等，以减少可能影响药物评价的相关因素。

（5）首次中风与复发性中风：为了更好地评价药物疗效，建议在探索性试验中仅纳入首次中风的患者；在临床确证性试验中，可以纳入复发性中风的患者，但为了不影响有效性评价，纳入的复发性中风的患者应该是在本次疾病发作前已经完全或

基本完全恢复正常的患者，如包括mRS评分为0～1分的要求等。

（6）由于血管再通（如溶栓、取栓和支架成形术等）治疗以及其他相关康复治疗对预后可能有明显的影响，因此患者纳入临床试验前的用药及治疗史应该有明确的规定，特别是血管再通等治疗的使用与否应该作为纳入标准中的一个重要因素去考虑。同时，注意患者纳入前筛选期的要求，以尽量排除和减少对药物有效性和安全性评价的影响。

2．排除标准的考虑

作为治疗缺血性中风药物临床试验受试人群选择，还应该注意排除以下人群：

（1）缺少明确的影像学如CT、MRI等诊断证据者或影像学诊断证据不充分，无法明确诊断者。

（2）病情较轻的患者：轻微中风或轻度神经功能缺损者，非致残或者症状迅速改善的短暂性脑缺血发作者等。

病情较重，出现昏迷影响疗效评价者一般也考虑排除。

（3）合并严重高血压病或糖尿病等疾病，经治疗疾病仍未能控制者。

（4）合并有其他影响肢体活动功能的疾病者，治疗前合并有跛行、骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎等引起的肢体活动功能障碍可能影响神经功能检查者。

（5）本次疾病前因为各种疾病和体质虚弱造成不能独立完

成日常活动等严重影响疗效评价者。

（6）伴有影响药物评价的其他合并症和并发症者：包括严重心功能不全、肾功能不全、严重精神疾病、中风后的抑郁、痴呆，脑梗死后并发脑出血等。

（四）临床试验设计与给药方法

1．临床试验设计的要求和类型：中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候、剂量探索等研究，应采取最新、公认的中医证候研究设计方法，为Ⅲ期确证性研究提供依据。在符合医学伦理的基础上，确证性临床试验至少应包括安慰剂对照。

2．盲法：盲法是保证结果测定客观真实的重要方法，临床试验设计和执行中应该坚持双盲设计和盲法操作。

3．基础治疗和用药的规定：药物治疗仅仅是中风临床治疗的一部分，临床试验可以在适当基础治疗和康复措施的基础上进行，但应当尽量减少基础用药和其他措施对药物的有效性和安全性评价的影响，并应该注意基础治疗措施与药物的临床试验目的、药物作用特点的相关性。同时，基础用药也要考虑到疾病诊疗指南中规定必须使用的药物的要求。

（五）疗程及疗效指标观测时点

1．疗程：疗程的设定应该与疾病特点相一致，应该与评价药物的有效性和安全性的试验目的一致，药物临床试验的疗程应根据制剂的处方组成、功效特点、证候特点、疾病转归、药物的临床试验目的与定位确定，一般应该与拟上市后的用法用

量相一致。作为中药制剂，其临床试验的疗程设计还应考虑中医证候变化等因素。

2．用于治疗缺血性中风，目的是改善神经损害引起的相关功能缺失的临床试验，由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物的肯定疗效，了解药物对神经功能损害恢复的影响，确证性试验一般观察随访的时间较长，主要疗效指标观测的终点访视时间一般应该为发病后的3～6个月，但需要注意纳入病程和用药疗程等相关因素的影响。

由于主要疗效指标观测多数是在临床试验用药疗程结束后某一时点，因此，应该注意临床试验用药结束后可能会影响试验结果的所有基础治疗和康复措施的规定和要求，并记录至最后一次访视点。

次要疗效指标观测的主要终点访视时间可以根据药物特点和具体指标确定。

（六）疗效观测指标与评价量表

1．疗效评价指标：由于尚无单一的指标可以全面评价中风的疾病变化，因此，目前临床上使用多个观测量表对中风后的不同方面进行评价，主要包括：反映疾病最终结局的病死率、复发率；反映参与水平（残障）的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS，详见附录2）；反映活动水平（残疾）的日常生活能力的巴氏指数（Bathel-Index，BI）；反映功能水平的神经功能缺损量表，如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）

等；反映中风患者与健康相关的生活质量的卒中专门生存质量量表(Stroke-specific Quality of Life，SS-QOL)以及反映结构水平的神经影像学变化等。

2．药物评价的主要终点指标应该根据药物的临床试验目的与定位确定，临床确证性试验一般应以发病后3～6个月时患者的参与、活动水平（残障、残疾）评价为主要终点指标；功能水平评价作为疗效评价的重要补充。

其他的评价指标如卒中专门生存质量量表(SS-QOL)、神经影像学变化等有时也可以作为次要疗效指标。

反映疾病最终结局的病死率和复发率也应作为疗效指标进行评价。

3．中医证候疗效的评价：一般中医证候的疗效可以作为次要指标，如果中医证候作为主要疗效指标，应该提供其充分的科学依据。

应该注意证候疗效评价指标与证候分型指标不完全相同,证候疗效评价指标应该以能够反映证候特征的动态变化性指标（症状体征、舌象等）为主要评价依据。

4．由于单一评价指标和量表的局限性，一般需要上述几个方面同时进行评价，各方面互为补充，互相印证。如采用参与、活动水平（残障、残疾）的指标作为主要疗效指标，主要疗效指标均应取得有统计学意义和临床意义的改善，其他与其变化关系较为密切的疗效评价指标一般也应取得一致性结果。

（七）疗效比较与效应分析

1．根据目前国内外较为普遍的认识，在药物治疗结局评价中，一般多以改良Rankin量表（mRS）、巴氏指数（BI）等为主要疗效评价指标，但由于以上指标信息量有限，容易遗漏较多信息，因此，神经功能缺损量表（如NIHSS等）也应同时作为重要的疗效评价补充指标。

对以上疗效评价指标，可根据其反映的活动、功能改善水平确定一个界值，以此界值为分界，按试验结束时的记分对患者进行二分法归类，按二分类资料进行统计比较分析。根据药物风险受益评估的原则，其界值的确定需要考虑到药物的临床定位、纳入病情、药物的作用特点（如剂型、给药途径、风险大小）等因素，并参考国内外当时较为公认的界值。

建议中药新药治疗中风的临床试验采用以下标准进行有效性分析和评价：

（1）改良的Rankin量表（mRS）评价终点可设计为：（发病3～6个月）mRS为0～1分为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好，mRS >1分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或mRS≤2分为相对独立，mRS >2分以上为明显残障或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。

（2）巴氏指数（BI）评价终点可设计为：（发病后3～6个月）BI评分为100～95分为临床完全恢复或基本完全恢复，

临床结局良好，<95分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或BI评分≥75分为相对独立，<75为明显残疾或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。

（3）NIHSS评价终点可设计为：如NIHSS减分≥5～7分为有效，或治疗后NIHSS总积分≤1分为临床恢复良好，比较治疗组和对照组有效或临床恢复良好的比例；但由于总积分变化以评分界值分为有效或恢复是否良好的评价可能损失较多信息，因此，还需要同时进行反映药物效应的NIHSS量表的其他方面的比较，特别是主要肢体活动功能改善的比较。

需要注意的是：无论是mRS评分、还是BI评分界定，或NIHSS量表及其分项评价减分值的确定，均应在制定临床试验方案时就已经确定好，而不是临床试验开展后再确定。

2．其他相关量表的次要疗效指标，也应制定符合量表特点的疗效评价标准，但也需在临床试验前的临床试验方案和统计计划书中预先确定。

3．中医证候和症状疗效评价：针对中医证候疗效评价可以在用药结束时评价为主，中医证候的疗效评价使用分级资料还是计量资料需要根据其标准确定，但一般不主张使用太多分级的疗效评价方法。

4．除了对参与、活动、功能等水平的改善进行评价外，还需要对病死率和复发率进行单独分析或说明。

5．所有使用评价量表的使用者均应事先进行充分的培训并

考核，以保证量表评价的一致性。

（八）安全性研究与评价

作为治疗中风的药物，除了中药新药临床试验中安全性观察的一般要求外，应特别关注下述情况：

1．由于该类适应症的中药制剂多数对出凝血、血小板等血液系统有一定的影响，因此，临床试验中需要观察出凝血、血小板等血液系统等相关指标，对临床出血事件也应重点关注。

2．如果药物的临床试验疗程较长或临床可能长期使用，应该根据药物的作用特点，进行较长疗程使用中的安全性研究与观察，并在临床试验期间适当增加安全性检查的次数。

3．注意针对药物组方中含有的相关安全性隐忧成份的药物进行有针对性的安全性观察；注意非临床安全性研究发现毒性反应或潜在的安全性问题的观察。

三、出血性中风（脑出血）临床试验需要关注的问题

出血性中风临床试验中需要特别关注的问题是疾病的诊断、分型、分类以及纳入疾病的病情、疾病分期、药物作用特点、合并基础治疗措施等因素。

药物治疗一般应该限定在原发性脑内出血患者，同时，需要注意其出血部位、出血量等与药物治疗效应和疾病预后密切相关因素的限定；与缺血性中风不同，由于手术治疗在出血性中风治疗中占有重要地位，因此，药物治疗主要是针对不需要手术的轻型患者。关于合并基础治疗问题，由于出血性中风与

缺血性中风的基础治疗有所不同，并且不同的治疗措施对药物的有效性评价影响有所不同，因此，需要限定好治疗前以及治疗期间的合并治疗措施，以减少对药物有效性和安全性评价的影响。

四、附录

附录1

中风中医诊断与分类标准

一、疾病诊断

1．以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩或不语、偏身麻木，或不经昏仆而仅以半身不遂、口舌歪斜、言语不利为主症；

2．急性起病，发展迅速，与自然界的“风”的特点相似；

3．症状和体征持续24小时以上；

4．多发于年龄在40岁以上者。

MRI或CT显示有脑缺血或脑出血责任病灶以及脑脊液、眼底检查有助于本病的诊断。

二、病类诊断

中经络：符合中医中风诊断标准，但无神智障碍者；

中脏腑：符合中医中风诊断标准，但有神智障碍者；

三、疾病分期

临床上根据病程长短分为急性期、恢复期和后遗症期。急性期指发病后2周以内，中脏腑可至1个月；恢复期指发病2周至半年以内；后遗症期指发病半年以上。

附录2

中风常用临床评价量表

一、改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）

改良Rankin量表是用来衡量患者脑卒中后的功能恢复的结果。量表共分六级，下面黑体字显示了每一级别的正式定义。斜体字则给予了进一步指导，以期减少不同观察者间可能产生的误差，但对面谈的架构没有要求。请注意仅考虑自脑卒中以后发生的症状。假如患者无须外界帮助，可在某些辅助装置的帮助下行走，则被视为能够独立行走。

如果两个级别对患者似乎同样适用，并且进一步提问亦不太可能做出绝对正确的选择，则应选择较为严重的一级。

0级：完全没有症状

尽管可能会有轻微症状，但患者自脑卒中后，没有察觉到任何新发生的功能受限和症状。

1级：尽管有症状，但末见明显残疾：能完成所有经常从事的职责和活动。

患者有由脑卒中引起的某些症状，无论是身体上或是认知上的(比如影响到讲话、读书、写字；或身体运动；或感觉；或视觉；或吞咽；或情感)，但可继续从事所有脑卒中以前从事的工作、社会和休闲活动。用于区分级别1和2（见下）的关键问题可以是，“是否有些事情你过去经常做，但直到脑卒中以后你

不能再做？”。频率超过每月一次的活动被认为是经常活动。

2级：轻度残疾：不能完成所有以前的活动，但能处理个人事务不需要帮助。

某些脑卒中以前可以完成的活动（如开车、跳舞、读书或工作），脑卒中后患者不能再从事，但仍能够每日照顾自己而不需他人协助。患者能够不需别人的帮助穿衣服、行走、吃饭、去卫生间、准备简单的食物、购物、本地出行等。患者生活无需监督。设想这一级别的患者可在无人照顾的情况下单独居家一周或更长的时间。

3级：中度残疾：需要一些协助，但行走不需要协助。

在这一级别，患者可以独立的行走（可借助辅助行走的机械）能够独立穿衣、去卫生间、吃饭等，但是更复杂的任务需要在别人协助下完成。例如，需要他人代替完成购物、做饭或打扫卫生的工作，和一周不止一次看望患者以确保完成上述活动。需要协助的不仅是照顾身体，更多的是给予建议：比如，在这一级别的患者将需要监督或鼓励来处理财务。

4级：重度残疾：离开他人协助不能行走，以及不能照顾自己的身体需要。

患者需要其他人帮助订理日常生活，无论是行走、穿衣、去卫生间或吃饭。患者需要每天照看至少一次、通常是二次或更多次，或必须和看护者住得很近。为区分级别4和5（见下），考虑患者是否能够在一天当中，常规单独生活适当的时间。

5级：严重残疾：卧床不起、大小便失禁、须持续护理和照顾。

虽然不需要受过培训的护士，但需要有人整个白天和夜间数次照看。

优点/缺点

优点包括容易应用，修订的Rankin量表可有神经科医生或其他卫生护理人员进行检查完成。缺点主要是每个分级间的界限模糊不清。

二、日常生活能力量表巴氏指数（Bathel-Index，BI）

Barthel指数普遍用于检查功能预后，不仅用于卒中而且用于多种神经系统疾病。

概述

Barthel 指数从1955 年开始就在美国Maryland 州的部分医院中使用，主要针对一些慢性患者的ADL 能力进行评定，

1965 年，美国学者Mahoney 和Barthel 正式发表。因其评定简单、可信度及灵敏度高，而且可用于预测治疗效果、住院时间和预后，在康复医学中被广泛使用。BI指数包括10个项目，检查进食、洗浴、修饰行为、着装、大便功能、小便功能、上卫生间、椅子转换、行走和上楼。正常是100分。

改良Barthel 指数评定量表（modified Barthel index, MBI）是由Shah等于1989 年在BI的基础上改良而来，但有多个版本，其中，由Shah, Vanclay和Cooper（1989）等改良的MBI和BI 一样，具有良好的信度和效度，并且比BI分级计分标准更细，客观性和准确性更强，临床也可作为主要功能评价量表使用。

管理

任何卫生护理人员均可进行Barthel指数检查。大约需要5分钟。

效度

人们已经深入研究了Barthel指数，有很高的结构效度。除了独立生活的机会，量表也显示住院时间长度。从电话问诊获得的Barthel指数分数，与从直接检查获得的分数有很高的相关性。也显示评定者间有很高的可靠性。

优点/缺点

优点包括容易应用，检查和评价时间短。缺点包括仅能检查以运动为主的非常基本的功能。患者有明显的认知功能损害和部分残疾，但Barthel指数仍可以是100分，本量表存在天花板效应。

总结

Barthel指数是广泛应用的ADL量表，有很高的可靠性和结构效度。在许多临床治疗试验中普遍用作主要终点。

Barthel指数

中药新药临床研究一般原则

附件1 中药新药临床研究一般原则一、概述依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,

以降低研发风险。本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。二、伦理学及受试者的保护尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。（一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。（二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。（三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。（四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。一、证候类中药新药的处方来源及基本要求证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。二、证候类中药新药的临床定位证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。三、证候类中药新药的证候诊断拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计（一）基本研究思路证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿）二OO 五年三月 1 目录一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。二、已有国家标准药品研究的基本原则在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。（一）安全、有效和质量可控原则无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于，可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。二、临床试验基本原则（一）受试者保护 1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。（二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则

脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、范围本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动

血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。二、基本要求制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；

中药新药申报资料要求

附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。一、注册分类及说明（一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。（二）说明注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。二、临床研究的总体考虑抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)

关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告（2015年第14号）为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。特此通告。附件：医疗器械临床评价技术指导原则食品药品监管总局 2015年5月19日附件医疗器械临床评价技术指导原则一、编制目的医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。二、法规依据（一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）；（二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）；（三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。三、适用范围本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。四、基本原则临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下：（一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；（二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。第二章职责要求第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。第三章实施条件第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。（一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则

附件中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则一、概述流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—

床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—

冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理

2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/3月空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

治疗呼吸机临床评价技术指导原则

治疗呼吸机临床评价技术指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、范围本指导原则适用于治疗呼吸机。治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。

治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。二、临床试验的基本要求治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不

中药新药临床研究的技术要求

中药新药临床研究的技术要求来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。中药新药临床研究的技术要求中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。一、临床试验（一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。（1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。（2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。（3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面

仿制药的晶型研究技术指导原则

目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................

超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则(征求意见稿)

超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则（征求意见稿）一、目的为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。三、基本原则注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10

若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。四、同品种临床评价（一）同品种对比要求如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10

注册申报资料技术指导原则

流行性感冒病毒抗原检测试剂注册申报资料技术指导原则（征求意见稿）一、前言本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。二、范围流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。三、注册申报要求（一）综述资料流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。