抑制物
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凝血因子Ⅷ抑制物实验室检测
Southern Medical University
立即封板，37 ℃ 2h
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ID
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1A
106
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100
2B
80.6
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定量检测性能评价
阳性率：61.19%，Bethesda方法为64.31% 经配对卡方检验：P＝0.144 一致性检验：Kappa=0.715， P＝0.000 灵敏度：87.22% 特异度：85.71% 阴性预测值：78.83% 阳性预测值：91.67% 诊断符合率：86.69%
160.0BU/mL
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指标性能评价(n=261)：
定性检测性能评价
经ROC曲线分析(0.939)，APTTD（APTT2-APTT1）CUT-OFF值为1.6sec
APTTCI纠正指数CUT-OFF值为0.55(APTTCI=APTT*APTT1*APTT2* APTTD3/106)
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FⅧ抑制物自动化筛查的方法学研究
1. 以SYSMEX CA1500为检测平台 2. 以凝固法为检测原理 3. 分别设定即刻纠正试验（APTT1）及孵育后纠正
试验（APTT2）程序 4. 所有试剂均为商品化试剂 5. FⅧ抑制物筛查所需时间小于20min
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FVIII抑制物检测SOP
图 剩余因子 VIII 和抑制物浓度关系图
Betheda法
一、原理 Bethesda单位的定义为，在37℃中孵育2小时后，抑制物中和加入因子VIII量的50%为一
个单位。 未肯定存在抑制物的患者：
1.患者血浆(0.2ml)和正常人血浆(0.2ml)等比混合 2.对照为正常人混合血浆0.2ml加缓冲液0.2ml 3.37℃孵育2h，用测VIII:C的方法，检测各管VIII:C水平 体内存在抑制物的患者 1. 首先用FVIII分析缓冲液稀释患者血浆，在实验中设置多个稀释度更可取。孵育2h
Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, Boezeman J, van den Berg M,MauserBunschoten E.The Nijmegan modification of the Bethesda Assay for factor VIII:C Inhibitors: improved specificity and reliability. Thrombosis & Haemostasis 1995 73: 247-251. (For the Nijmegenmodification.)
以 APTT 测定为基础的凝血因子抑制物的筛查
一、原理 凝血因子抑制物对APTT可能产生即刻或时间依赖性的影响。待测血浆中含有即刻反应抑
制物时，加入正常血浆，只能很小程度上纠正凝血时间或不能纠正。当待测血浆中含有时间 依赖性抑制物时，则需要与正常血浆孵育一段时间后才能检测到抑制物。
正常血浆、待测血浆和二者作1：1的混合血浆分别置37oC孵育60分钟，然后检测正常血 浆、待测血浆、已孵育的混合血浆及分别孵育后的正常血浆和待测血浆等体积混合后的APTT， 最后比较两种混合血浆的APTT被纠正程度。
Betheda法
一、原理 Bethesda单位的定义为，在37℃中孵育2小时后，抑制物中和加入因子VIII量的50%为一
个单位。 未肯定存在抑制物的患者：
1.患者血浆(0.2ml)和正常人血浆(0.2ml)等比混合 2.对照为正常人混合血浆0.2ml加缓冲液0.2ml 3.37℃孵育2h，用测VIII:C的方法，检测各管VIII:C水平 体内存在抑制物的患者 1. 首先用FVIII分析缓冲液稀释患者血浆，在实验中设置多个稀释度更可取。孵育2h
Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, Boezeman J, van den Berg M,MauserBunschoten E.The Nijmegan modification of the Bethesda Assay for factor VIII:C Inhibitors: improved specificity and reliability. Thrombosis & Haemostasis 1995 73: 247-251. (For the Nijmegenmodification.)
以 APTT 测定为基础的凝血因子抑制物的筛查
一、原理 凝血因子抑制物对APTT可能产生即刻或时间依赖性的影响。待测血浆中含有即刻反应抑
制物时，加入正常血浆，只能很小程度上纠正凝血时间或不能纠正。当待测血浆中含有时间 依赖性抑制物时，则需要与正常血浆孵育一段时间后才能检测到抑制物。
正常血浆、待测血浆和二者作1：1的混合血浆分别置37oC孵育60分钟，然后检测正常血 浆、待测血浆、已孵育的混合血浆及分别孵育后的正常血浆和待测血浆等体积混合后的APTT， 最后比较两种混合血浆的APTT被纠正程度。
常见的PCR反应抑制物一览
临床PCR常见问题
1、假阳性问题
方法学问题：靶基因序列特异性、引物错配、非特异性扩增污染问题：样本污染、产物污染、产物污染解决办法：严格区分试验区域及人员培训，使用UNG技术
2、假阴性问题
问题来源：试剂因素、操作因素、仪器因素、标本因素解决办法：设置阳性对照监测试剂问题降低操作难度，提高操作人员水平室内质控、室间质控监控使用抗干扰能力强的试剂提取样本
体系外部因素
SDS:离子去污剂，0.01%即可完全抑制PCR反应，0.005%可显著降低产量苯酚:0.5%即可完全抑制PCR反应，0.2%可显著降低产量乙醇:大于1%的浓度可抑制PCR反应，但在某些体系里又能增加产量异丙醇:抑制作用比乙醇稍强乙酸钠:大于5mM时抑制PCR反应氯化钠:大于25mM时抑制PCR反应（生理盐水无影响）EDTA:0.5mM可使PCR产物减少，1mM完全没有PCR产物血红素（heme）-来源：血液，大于1mg/ml抑制PCR反应氯高铁血红素（hemin）：大于0.1ng/μl抑制PCR反应丹宁酸（tannic acids）：大于0.1ng/μl抑制PCR反应肝素：大于0.15IU/ml抑制PCR反应尿素-来源：尿，大于20mM时产生抑制腐殖质-来源：土壤，植物材料，自然界水植物多糖-来源：粪便，植物多糖聚苯乙烯，聚丙烯-来源：紫外线照射塑料管胆酸盐-来源：粪便胶原质-来源：组织靛青染料-来源：粗斜纹棉布，牛仔裤蛋白酶-来源：牛奶钙离子-来源：牛奶，骨头铁离子-来源：血液二甲苯胺溴酚兰胆红素（bilirubin）其他抑制剂除上述抑制剂外，还存在一定的PCR增强剂，比如甜菜碱、二甲基亚砜、甲酰胺、甘油、PEG、亚精胺和单链DNA结合蛋白等，但是在高浓度情况下，也会对PCR产生抑制，因此如何采用增强剂消除抑制剂的影响，采用多少的浓对结果都存在很大的影响。
1、假阳性问题
方法学问题：靶基因序列特异性、引物错配、非特异性扩增污染问题：样本污染、产物污染、产物污染解决办法：严格区分试验区域及人员培训，使用UNG技术
2、假阴性问题
问题来源：试剂因素、操作因素、仪器因素、标本因素解决办法：设置阳性对照监测试剂问题降低操作难度，提高操作人员水平室内质控、室间质控监控使用抗干扰能力强的试剂提取样本
体系外部因素
SDS:离子去污剂，0.01%即可完全抑制PCR反应，0.005%可显著降低产量苯酚:0.5%即可完全抑制PCR反应，0.2%可显著降低产量乙醇:大于1%的浓度可抑制PCR反应，但在某些体系里又能增加产量异丙醇:抑制作用比乙醇稍强乙酸钠:大于5mM时抑制PCR反应氯化钠:大于25mM时抑制PCR反应（生理盐水无影响）EDTA:0.5mM可使PCR产物减少，1mM完全没有PCR产物血红素（heme）-来源：血液，大于1mg/ml抑制PCR反应氯高铁血红素（hemin）：大于0.1ng/μl抑制PCR反应丹宁酸（tannic acids）：大于0.1ng/μl抑制PCR反应肝素：大于0.15IU/ml抑制PCR反应尿素-来源：尿，大于20mM时产生抑制腐殖质-来源：土壤，植物材料，自然界水植物多糖-来源：粪便，植物多糖聚苯乙烯，聚丙烯-来源：紫外线照射塑料管胆酸盐-来源：粪便胶原质-来源：组织靛青染料-来源：粗斜纹棉布，牛仔裤蛋白酶-来源：牛奶钙离子-来源：牛奶，骨头铁离子-来源：血液二甲苯胺溴酚兰胆红素（bilirubin）其他抑制剂除上述抑制剂外，还存在一定的PCR增强剂，比如甜菜碱、二甲基亚砜、甲酰胺、甘油、PEG、亚精胺和单链DNA结合蛋白等，但是在高浓度情况下，也会对PCR产生抑制，因此如何采用增强剂消除抑制剂的影响，采用多少的浓对结果都存在很大的影响。
纤溶酶原激活剂抑制物PAI检测介绍
HD-Nva-CHA-Lys-pNA ⎯纤⎯溶⎯酶→ HD-Nva-CHA-Lys-OH+p-硝基苯胺
样本
为了获得血浆，小心混合 1 份枸橼酸钠（0.11mol/l）和 9 份静脉全血，避免产生泡沫。立即
离心，不小于 1500×g，至少 Nhomakorabea0 分钟。
标本的稳定性：
≤-20℃
1 个月
+2～+8℃
8 小时
注释 1. 加倍或减半对计算值或实验室-内部因子没有影响。 2. 采用不稀释的血浆。如果样本中 PAI 活性超过标准液 S2 的范围，样本必须以标准血浆
S1 预先稀释（例如 1：1），然后重测，结果应按照稀释度校正。 3. 每次更换设备、新批号 PAI 试剂和新测量系统时，必须重测标准液 S1 和标准液 S2，并
试验原理
PAI 可使样本中的尿激酶失活。通过纤溶酶原转化为纤溶酶试验可检测残余尿激酶的活性。 生成的纤溶酶与底物反应，在 405nm 波长测定吸光度。干扰物α2-抗纤溶酶能被氯胺 T 氧 化而灭活。 PAI+尿激酶 → [PAI –尿激酶]+尿激酶（残余）
纤溶酶原 ⎯尿⎯激⎯酶（⎯剩⎯余）→ 纤溶酶
纤溶酶原激活剂抑制物 PAI 检测介绍
用途
用于测定人体血浆中 PAI 的活性。
概要和说明
尿激酶（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA）活化纤溶酶原，形成具有活化纤维蛋白酶 的纤溶酶。这些激活物受到纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）的调节。I 型抑制物(PAI-1) 在循 环中发挥着重要生理作用，能溶解新形成的血栓，具有非常迅速的作用。在急性肺栓塞、败 血症、恶性疾病、术后和妊娠患者的血浆中 PAI 活性可升高。PAI 水平升高与心肌梗塞、再 梗死和术后深静脉血栓有关；脓毒性休克患者若 PAI 活性升高，表示预后不良。
样本
为了获得血浆，小心混合 1 份枸橼酸钠（0.11mol/l）和 9 份静脉全血，避免产生泡沫。立即
离心，不小于 1500×g，至少 Nhomakorabea0 分钟。
标本的稳定性：
≤-20℃
1 个月
+2～+8℃
8 小时
注释 1. 加倍或减半对计算值或实验室-内部因子没有影响。 2. 采用不稀释的血浆。如果样本中 PAI 活性超过标准液 S2 的范围，样本必须以标准血浆
S1 预先稀释（例如 1：1），然后重测，结果应按照稀释度校正。 3. 每次更换设备、新批号 PAI 试剂和新测量系统时，必须重测标准液 S1 和标准液 S2，并
试验原理
PAI 可使样本中的尿激酶失活。通过纤溶酶原转化为纤溶酶试验可检测残余尿激酶的活性。 生成的纤溶酶与底物反应，在 405nm 波长测定吸光度。干扰物α2-抗纤溶酶能被氯胺 T 氧 化而灭活。 PAI+尿激酶 → [PAI –尿激酶]+尿激酶（残余）
纤溶酶原 ⎯尿⎯激⎯酶（⎯剩⎯余）→ 纤溶酶
纤溶酶原激活剂抑制物 PAI 检测介绍
用途
用于测定人体血浆中 PAI 的活性。
概要和说明
尿激酶（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA）活化纤溶酶原，形成具有活化纤维蛋白酶 的纤溶酶。这些激活物受到纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）的调节。I 型抑制物(PAI-1) 在循 环中发挥着重要生理作用，能溶解新形成的血栓，具有非常迅速的作用。在急性肺栓塞、败 血症、恶性疾病、术后和妊娠患者的血浆中 PAI 活性可升高。PAI 水平升高与心肌梗塞、再 梗死和术后深静脉血栓有关；脓毒性休克患者若 PAI 活性升高，表示预后不良。
血友病抑制物的产生与防治策略
抑制物分类
抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量 ，产生抑制物的患者按照其敏感程度 分为高滴度和低滴度
• 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答) • 高滴度: > 5 BU (有免疫应答)
抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的
CH-MA中-华20医1学20会3血2液2-分00会1血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981
同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次 • 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0
Van Creveld protocol
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
-*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量 -剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
血友病抑制物的产生与防治策略
杨仁池 中国医学科学院血液病医院 国家血友病病例信息管理中心
CH-MA-20120322-001
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
何为抑制物？
血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成 凝血因子治疗无效。
CH-MHAa-e2m0o1p2h0ili3a2220-0060; 112(Suppl. 6): 1–7.
For Internal use only!
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低
血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(2023年版)解读PPT课件
THANKS
分型
根据凝血因子缺乏的种类，血友病可分为血友病A（缺乏FⅧ）、血友病B（缺 乏FⅨ）和血友病C（缺乏FⅪ）。抑制物可分为高反应性和低反应性两类。
实验室检查方法
凝血因子活性测定
通过测定凝血因子活性，了解凝血因子缺乏程度和类型。
抑制物检测
采用Bethesda法或Nijmegen法检测抑制物，确定抑制物的存 在和滴度。
关节病变处理
对于关节病变，可采取物理治疗、药物治疗或手术治疗等方法。物理治疗包括冷敷、热敷 、理疗等；药物治疗可使用非甾体抗炎药、止痛药等；手术治疗主要针对严重关节病变患 者，如关节置换术等。
抑制物处理
对于产生抑制物的患者，可采取免疫抑制剂治疗、血浆置换等方法。同时，应调整凝血因 子替代治疗方案，如增加剂量、改变给药途径等。
预防措施建议
01
避免外伤
血友病患者应尽量避免外伤，如 避免剧烈运动、使用锐利工具等 。
02
03
定期输注凝血因子
疫苗接种
对于重型或中型血友病患者，定 期输注凝血因子可有效预防出血 和关节病变。
血友病患者可接种相关疫苗，如 流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以 预防感染。
处理方法介绍
出血处理
对于急性出血，应立即给予凝血因子替代治疗，同时采取局部止血措施。对于严重出血或 危及生命的情况，应及时就医并采取相应治疗措施。
社会资源整合及政策支持
社会资源整合
整合社会资源，为患者提供医疗 、教育、就业等方面的支持，减 轻患者的经济负担，提高患者的 生活质量。
政策支持
倡导政府加大对血友病合并抑制 物患者的关注和支持力度，推动 相关政策的制定和实施，为患者 提供更多的保障和救助。
05 并发症预防与处理
血友病伴抑制物的解读及处理
七、抑制物实验室诊断
（参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长，PT，TT正常， 2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；
FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ： 4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育
同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物) 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体
血友病患者接受凝血因子(未接触过外源性蛋白)治疗后体内免疫反 应产生的特异性抗体-中和或抑制FVIII/FIX活性，引起FVIII/FIX降低， 导致临床难以控制的出血，对以往的治疗无效。
应对并发症 立足关节保护 -处理好紧急与重要
应对并发症：
紧急
抑制物、关节手术、理疗、急性出 血事件等一系列临床问题
重要
立足于关节保护的预防治疗
1、重要：预防治疗是减少血友病 应急事件发生的有效方法；
2、定期对患者进行评估（结构、 功能和参与度）
血友病伴抑制物解读及处理
安徽省立医院血液科
.
.
吴竞生
一. FVIII抑制物定义
（一）患者相关因素
种族区别 非洲裔、拉丁裔美国人50%＞白种美国人25% 可能rFVIII产品基因型与黑人患者基因型不匹配有关
家族、兄弟 兄弟50% ＞远亲10%
Malmo 兄弟研究 RR 3.2 较年轻的兄弟易受累
1、遗传因素
2、抑制物产生的时间与暴露天数
• Median exposure 9-36 days
组织因子途径抑制物的研究进展
组织因子途径抑制物的研究进展组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)是一种存在于血液中的天然抗凝物质，通过作用于外源性凝血途径对体内凝血系统起调节作用。
近年研究发现，TFPI在血友病、脓毒症、抗磷脂综合征、静脉血栓栓塞等疾病中起重要作用，随着对TFP1.功能机制、检测方法及其与疾病的关系研究的深入，有助于探索TFP1.的潜在诊疗作用。
一、TFPI的基本特征TFPI基因位于染色体2q31-2q32,属于KUnitZ型蛋白酶抑制剂家族蛋白，具有三个串联功能区，从带负电荷的酸性氮基端到带正电荷的碱性较基端，分别为K1、K2、K3,如图1所示，通过与体内多种蛋白酶结合从而发挥生理功能。
TFPI主要由内皮细胞合成，也广泛在多种细胞与组织中表达。
在合成后TFP1.存在于内皮细胞、血浆和血小板中。
在血浆中，与脂蛋白结合的TFP1.约占80%；20%的TFP1.以游离形式循环于血液中。
研究证实与脂蛋白结合的TFP1.由于缺乏疑基末端而无抗凝活性，从而为游离的TFP1.起主要抗凝活性提供依据。
图1TFPI的mRNA结构(框代表外显子，连接线代表内含子，框内显示由每个外显子编码的TFP1.区域，C-Term为C末端，K为KUnitZ结构域，1.为连接区域，N-Terrn为N末端）二、TFPI的多重抗凝调控机制TFPI作为天然抗凝物质主要发挥抗凝功能，研究者分别对其结构域和抗凝机制进行了一系列的研究，发现TFP1.的主要抗凝方式是以FXa依赖的方式使TF-FVIIa复合物失活，通过外源性凝血途径抑制凝血的起始阶段。
该过程需要两步完成：TFPI通过K2与FXa 结合形成TFPI-FXa复合物，抑制FXa活性；TFPI-FXa复合物中TFPI 通过K1.与TF-FVIIa复合物中的FVIIa活性部位结合，形成稳定TF-FVIIa-TFPI-FXa四联体复合物，而后被单核细胞等吞噬清除，从而实现对TF-FVIIa复合物的抑制［1］o蛋白S作为TFP1.的辅因子在上述的抗凝过程中起协同作用已被研究证实，蛋白S通过与TFPI的K3上的Arg199和G1.u226结合，降低TFP1.的受体亲和力，增强TFP1.FXa复合物的形成，减少凝血酶生成。
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报告的抑制物发生率与研究时间与检测频率有关
最近的meta 分析显示:考虑到抑制物检测的频率与研究时间的原因， 血源性与重组两类凝血因子Ⅷ 抑制物发生率的差异会消失。
•越是近年的研究，抑制物的检测越频繁，报告的抑制物发生率越高。
•近年的研究，大多是初治患者应用rFⅧ的研究。
Testing frequency(month/per)
念。
PTPs (预先治疗组) 该组患者至少有一次VIII 因子类产品暴露 史。
CH-MA-20120322-001
产生抑制物的危险因素
疾病严重程度与类型
20-30%重度甲型血友病(短暂或长期存在) 5%轻中度甲型血友病(短暂或长期存在) 2-5%乙型血友病(短暂或长期存在)
遗传基因
抑制物家族史 种族
For Internal use only!
Bonn 方案(高剂量方案)
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度
• 同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次
• 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml • 在伯恩大学使用该方法治疗60例患者，52例(86．7％)患者获得成功， 治疗时间为14．1～39．9个月。 • 目前该方案并未在各国推广使用，主要是因为输注频繁且治疗费用极为
C. E. Ettingshausen. Why immune tolerance induction is important ? 21st Annual EHC Conference, Dublin, September 12th, 2008
CH-MA-20120322-001
For Internal use only!
定性检测：
• APTT纠正试验
高滴度抑制物 (>5 BU)
定量检测：
• 高滴度抑制物 (>5 BU) • 低滴度抑制物 (≤5 BU)
低滴度抑制物 (≤5 BU)
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抑制物的监测
儿童患者
– 20个暴露日之前，每五个暴露日检测一次 – 21-50个暴露日， 每10个暴露日检测一次 – 之后一年至少检测两次，直至第150个暴露日
Massimo Franchini et al. Hematology 81 (2012) 82–93
CH-MA-20120322-001
药物因素
pdFⅧ与rFⅧ转换后新生抑制物的发生率无差异
一项对5项临床试验的汇总分析，共研究了307例曾接受过pdFⅧ的甲型血友病经治患者换用 rFⅧ后新生抑制物的产生率。
Van-Creveld 方案 (低剂量方案)
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量
剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
• 研究显示使用该方案治疗24例初始抗体滴度低于10 BU／ml患者， 21例(87%)患者获得成功。该方案患者易接受而且性价比高。
昂贵。
C. E. Ettingshausen. Why immune tolerance induction is important ? 21st Annual EHC Conference, Dublin, September 12th, 2008
CH-MA-20120322-001 For Internal use only!
Study period(calendar year)
Iorio et al.J Thromb CH-MA-20120322-001
Haemost 2010; 8: 1256–65.
抑 制 物 有 哪 些 症 兆？
出血更频繁，更严重
常用剂量的凝血因子的疗效变差
CH-MA-20120322-001
如 何 确 诊？
原因：机体排斥异体蛋白
CH-MA-20120322-001
产生抑制物的危险因素
暴露天数 大量输注
治疗方案 非遗传性因素
药物因素
主要与机体如何适应异体蛋白有关
CH-MA-20120322-001
FVIII因子抑制物相关风险 前50个暴露日，抑制物发生率最高
50%
45%
25%
患 者 百 分 比
ITI治疗失败或不适 合ITI治疗
ITI是免疫系统的脱敏技术，目的 是清除同种抗体抑制物
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ITI 治疗
高剂量方案
Bonn protocol
低剂量方案
Van Creveld protocol Malmö Protocol
CH-MA-20120322-001
临床研究 Schwartz, et al. 1990 Aygoren-Pursun et al. 1997 Berntorp, 1997 White et al. 1997
总病例数 86 39 87 69
患者新生 抑制物数 1 0 0 0
Abshire et al. 2000
总和
26
307
0
1
Scharrer I and Ehrlich HJ. Haemophilia 2001; 7(4): 346 – 348.
C. E. Ettingshausen. Why immune tolerance induction is important ? 21st Annual EHC Conference, Dublin, September 12th, 2008
CH-MA-20120322-001
For Internal use only!
Malmö 方案(中剂量方案)
• 初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴 度低于10BU／ml后开始ITI治疗
• 口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg/kg/d，共2d，以后2~3
mg/kg/d，共8～10 d • 同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，共5 d • 给予大剂量输注FⅧ，2～3周维持体内FⅧ浓度40％-100％，然后每周 2～3次预防性输注FⅧ治疗 • 该方案治疗的16例患者中10例(62．5％)获得成功
CH-MA-20120322-001
发生抑制物患者急性出血的处理
抑制物 高滴度
暂时性的
低滴度
提高凝血因子的 用量
开始治疗时 低滴度
开始治疗时 高滴度 免疫吸附
免疫耐受 诱导
From Astermark J. Semin Thromb Hemost. 2003;29:77-85
CH-MA-20120322-001 For Internal use only!
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药物因素
其他FVIII转为百因止后抑制物发生风险低
新生抑制物出现情况 良好 96例无抑制物病史患者中， 出现新生抑制物患者1 例
一项爱尔兰研究，累积113例均由其它FVIII（包括血源性及重组）换用百因止治疗的患者，其 中85%接受百因止给药达到或超过100天，监测并分析抑制物的出现情况。
大于150个暴露日的成年患者
– 6–12个月检测一次
– 从前用适量因子浓缩物替代治疗有反应，而现在不出现反应的患者，有必要做抑制
物评估
de Moerloose P, Fischer K, Lambert T et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients
Bacon CL,Singleton E,Brady B, et al. Low risk of inhibitor formation in haemophilia A patients following en masse switch in treatment to a third generation full length plasma and albumin-free recombinant factor VIII product. Haemophilia 17(3): 407-411. 2011
Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.
CH-MA-20120322-001
药物因素
血源性与重组FⅧ抑制物的发生率无显著差异
95% CI, 8–25
95% CI, 13–20
一项对25篇前瞻性研究的meta分析，共收集了800名甲型血友病患者的信息，363名应用血源性 FⅧ，437名应用重组FⅧ，评价初治患者应用两类FⅧ的抑制物发生情况。
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治疗方案
预防治疗可能较按需治疗的抑制物发生风险低
一项对316例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs
累 积 抑 制 物 发 生 率
30
Cum incidence inhibitors
按需治疗
Crude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8) Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9)
暴露日
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大量输注
手术 一次性大量输注 凝血因子浓缩物 危重出血
CH-MA-20120322-001
药物因素
虽然不同研究显示药物的抑制物发生风险有不同，但目前学术 界的主要观点是：药物之间免疫原性没有显著差异。
一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子 产品的抑制物发生率
20
预防治疗