乳腺神经内分泌癌的治疗进展
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向目录：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类1.2 神经内分泌肿瘤的发病机制1.3 神经内分泌肿瘤的流行病学特征二、神经内分泌肿瘤的研究现状2.1 临床现状2.2 分子机制研究2.3 影像学技术在神经内分泌肿瘤诊断中的应用三、神经内分泌肿瘤治疗的现状和进展3.1 药物治疗3.2 手术治疗3.3 放射治疗3.4 介入治疗四、神经内分泌肿瘤未来的研究方向4.1 分子靶向治疗研究4.2 分子影像学在神经内分泌肿瘤研究中的应用4.3 遗传因素在神经内分泌肿瘤中的研究4.4 抗肿瘤免疫治疗研究五、神经内分泌肿瘤研究的意义5.1 为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法5.2 为神经内分泌肿瘤患者的治疗与康复提供科学依据和理论基础5.3 为相关学科领域的发展和振兴注入新的活力和动力-------------------------------摘要：本文主要介绍了神经内分泌肿瘤的研究现状和未来的研究方向。
在介绍神经内分泌肿瘤的定义、分类、发病机制及流行病学特征的基础上，重点分析了其临床现状和分子机制研究，以及影像学技术在诊断中的应用。
此外，本文也探讨了神经内分泌肿瘤的治疗现状及其未来发展趋势，包括药物治疗、手术治疗、放射治疗和介入治疗等。
最后，本文提出了未来神经内分泌肿瘤的研究方向，包括分子靶向治疗研究、分子影像学的应用、遗传因素研究和抗肿瘤免疫治疗研究。
本文的研究意义在于为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法，为相关学科领域的发展提供动力。
-------------------------------正文：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。
这些肿瘤具有分泌激素和生物胺的能力，可引起多种功能性综合征和非功能性症状。
乳腺神经内分泌肿瘤
来源： 王彬译（南京市第一医院） 黄文斌（校）乳腺原发性神经内分泌肿瘤（NETs）是乳腺癌一种独特但罕见的亚型。
1963年Feyrte r和Hartmann基于乳腺黏液癌的阳性银染色而首次描述了乳腺癌的神经内分泌分化这一概念。
1977年，Cubilla和Woodruff发表了首个病例系列并将其称为乳腺原发性类癌。
A zzopardi等在1982年基于阳性的改良银染色和电子显微镜下证实有神经内分泌颗粒，而将这些肿瘤称为嗜银性癌。
直到1985年，Bussolati等证明了在这些肿瘤中存在阳性嗜铬素A染色，提供了激素产生的结论性证据。
Sapino等在2001年提出了乳腺NETs的首个诊断标准，建议神经内分泌标记物（特别是嗜铬蛋白和突触素）表达大于肿瘤50%时应归类为乳腺原发性神经内分泌癌。
2003版《乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学及遗传学》WHO分类认可了这一分类并采纳了Sapino等提出的诊断标准。
2003版WHO分类将神经内分泌癌分为实体性神经内分泌癌、小细胞/燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌。
2012版WHO乳腺肿瘤分类将乳腺神经内分泌癌这一术语修订为伴有神经内分泌特征的癌。
此外，人们认识到神经内分泌标记50%阳性这个阈值是武断的，这个标准被删除。
伴有神经内分泌特征的癌被亚分为三组：高分化神经内分泌瘤（WD-NET），这是低级别肿瘤，结构上与其它部位的类癌相似；低分化神经内分泌癌（PD-NEC）或小细胞癌，与肺的同样名称相同；浸润性乳腺癌伴神经内分泌分化（IBC-NED），是通过免疫组化证实有神经内分泌分化的特殊或非特殊型乳腺癌。
组织发生乳腺原发性NETs的组织发生主要有两种理论。
第一种也是比较有争议的理论是这些肿瘤起源于本身的神经内分泌细胞的肿瘤性转化。
虽然有些作者报道了良性乳腺组织中存在神经内分泌细胞，但这些发现一直备受争议和未经证实。
更容易接受的理论是神经内分泌分化起源于肿瘤干细胞在早期癌变过程中分化为上皮和内分泌细胞系。
最新：乳腺癌临床研究年度进展
最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。
激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺癌新靶点药物蛋白激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物（ADC）取得重要研究成果。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合吡咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2 ADC药物再获新突破。
三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。
笔者对2023年度乳腺癌重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。
随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。
新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。
2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。
一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。
Monarch E研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。
与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%［1］。
asco乳腺癌内分泌治疗进展
VS
联合治疗可能涉及不同作用机制的药 物，通过协同作用增强抗肿瘤效果， 同时降低耐药性的发生。
05
ASCO乳腺癌内分泌治疗的挑 战与对策
Chapter
耐药性问题及其解决方案
总结词
耐药性是乳腺癌内分泌治疗面临的重要挑战，患者可能对药物产生抵抗，导致治疗失效。
详细描述
针对耐药性问题，研究者和医生正在探索多种解决方案，包括开发新一代的内分泌药物、联合使用不同作用机制 的药物以及个性化治疗策略。
剂和孕激素类药物。
内分泌治疗在特殊类型乳腺癌中的应用
01
内分泌治疗在特殊类型乳腺癌 中也有广泛应用，如三阴性乳 腺癌、基底细胞样乳腺癌等。
பைடு நூலகம்
02
对于激素受体阳性的特殊类型 乳腺癌患者，内分泌治疗同样 可以延长生存期和提高生活质 量。
03
临床研究正在探索针对特殊类 型乳腺癌的个体化内分泌治疗 方案，以提高治疗效果和减少 副作用。
ASCO乳腺癌内分泌治疗的历史背景
20世纪50年代
乳腺癌内分泌治疗开始起步，主要采用卵巢切除和肾上腺切除术。
20世纪70年代
随着医学研究的深入，人们发现激素受体在乳腺癌发生发展中的重 要作用，内分泌治疗逐渐成为乳腺癌的重要治疗手段。
21世纪
随着靶向药物的研发和应用，乳腺癌内分泌治疗进入新的阶段，疗 效显著提高。
03
ASCO乳腺癌内分泌治疗的临 床研究
Chapter
早期乳腺癌的内分泌治疗
早期乳腺癌的内分泌治疗是重要的辅助 治疗手段，主要通过抑制激素水平来降 低肿瘤复发风险。
常用的内分泌药物包括抗雌激素药物（如他 莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿 那曲唑）和黄体生成素释放激素类似物（如 戈舍瑞林）。
第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇
第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇乳腺神经内分泌肿瘤是一种常见的恶性肿瘤类型，其临床特点与治疗策略在第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇中进行了详细描述。
本文将就该篇章内容进行解读，着重讨论其分类、病理特征、临床表现和治疗建议等方面。
一、分类第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇对乳腺神经内分泌肿瘤进行了细致的分类，将其分为五个亚型，包括小管状乳头状内分泌肿瘤、壮观恶性乳头状瘤、纯性黏液肿瘤、囊性胶样内分泌肿瘤和微小囊腺瘤。
二、病理特征各亚型乳腺内分泌肿瘤具有不同的病理特征。
小管状乳头状内分泌肿瘤通常为良性肿瘤，与原发性乳腺癌不同，其病理学特征是肿瘤细胞在合适的病例中才出现。
壮观恶性乳头状瘤则往往具有明显的良性病理学特征，如有明显的乳头状增生以及高度内分泌活性。
纯性黏液肿瘤主要由纯黏液类型的肿瘤细胞组成，其在乳腺组织细胞学分析中没有多大应用。
囊性胶样内分泌肿瘤则以伴有卫星伴行的胶样内分泌乳头状增生的构建为主。
微小囊腺瘤则以乳头状增生和简单囊腺瘤的肿瘤构建为特征。
三、临床表现乳腺神经内分泌肿瘤在临床上的表现各异，具体情况取决于其亚型和肿瘤大小。
通常，乳腺内分泌肿瘤的早期症状包括无痛性肿块以及自觉触及的乳头状增生。
这些症状在肿瘤进一步生长发展后可能会引起疼痛、乳汁分泌异常等不适症状。
然而，乳腺神经内分泌肿瘤与一般的乳腺癌不同，其生长速度较慢，恶性程度较低。
因此，早期发现并诊断乳腺内分泌肿瘤对于预后和治疗效果尤为重要。
四、治疗建议对于乳腺神经内分泌肿瘤，根据其亚型和病理特征制定相应的治疗方案。
对于良性肿瘤，手术切除通常是首选治疗方法。
对于恶性肿瘤，可以考虑采用手术切除或辅助放疗等综合治疗方式。
辅助治疗包括内分泌治疗、放疗和化疗等，可以根据患者的具体情况进行选择。
综上所述，乳腺神经内分泌肿瘤作为一种常见的恶性肿瘤类型，在第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇中得到了详细的描述。
通过对其分类、病理特征、临床表现和治疗建议的解读和讨论，我们可以更好地认识和理解该肿瘤的特点，以便提供更准确和有效的诊断和治疗方案。
神经内分泌肿瘤概述和治疗
神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤(Neuroendocrineneoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。
NENs包括分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumours，NETs)以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas，NECs)。
该指南主要关注点为散发性小肠NENs (smallintestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的诊治，因为这是晚期胃肠胰(gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。
肿瘤的增殖活性、生长抑素受体(somatostatinreceptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素。
诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。
病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA)和突触素(Syn) 等免疫组化染色。
根据临床需要选择行SSTR或肽类激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。
分期和风险评估TNM(tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。
CT及MRI是最常用的影像学评估手段。
而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。
内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。
SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。
68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。
乳腺癌的内分泌治疗进展
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
第五版 乳腺WHO 神经内分泌肿瘤篇
第五版乳腺WHO 神经内分泌篇神经内分泌肿瘤：总论1963年，Feyter和Hartmann首次在粘液性癌中描述了乳腺癌的神经内分泌分化，基于银染色阳性而判断这是一种形态类似于肠道类癌的浸润性癌。
1977年发表了第一例题目为“乳腺原发类癌”的系列报道。
且电子显微镜和改良银染色证实神经内分泌颗粒的存在，这些病例被称为嗜银性癌【98】。
随后，在1985年证实了嗜铬粒蛋白A（CgA）染色阳性【257】，这些为乳腺癌产生神经多肽提供了证据。
第三版（2003年卷《乳腺和女性生殖器官肿瘤的病理学和遗传学》中认为乳腺神经内分泌癌是一种独特的实体，并根据Sapino等人【1824】的标准定义。
乳腺神经内分泌肿瘤（NETs）被定义为上皮源性肿瘤，形态类似胃肠道和肺的NETs，在至少50%的侵袭性肿瘤细胞群中表达神经内分泌标记（特别是Syn及CgA）。
在2012年第四版乳腺WHO分类中，神经内分泌癌（NECs）被归类为具有“神经内分泌癌特征的癌”，其组织学形态与胃肠道和肺的NETs相似，且表达不同程度的神经内分泌标记。
在第四版WHO分类中，乳腺NETs主要分为两大类：（1）NETs，分化较好，包括低级别和中级别肿瘤。
（2）NECs，差分化/小细胞癌，基于描述，这些肿瘤包括小细胞癌NEC（SCNEC）而不包括大细胞NEC（LCNEC）。
这种分类也承认了第三类乳腺癌的存在，包括一系列有组织学及免疫组织化学特征的乳腺癌伴神经内分泌分化的乳腺癌子集，还包括非特殊型（no special type，NST）乳腺癌、实性乳头状癌以及粘液腺癌富于细胞型。
所以，在区分1级或2级乳腺癌伴神经内分泌分化与NETs标准不甚清楚。
在国际癌症研究机构（IARC）和WHO的一份专家共识声明中【1764】，建议采用“神经内分泌肿瘤（NEN）”一词，涵盖所有具有主要神经内分泌分化的肿瘤类别，包括分化好及分化差形态。
形态学以及神经内分泌分化标记物的表达被认为是关键特征。