农药多晶型的研究进展

多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。

多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。

对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。

具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。

目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。

一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。

然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。

目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。

随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。

寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。

此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。

发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。

01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。

由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。

一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。

选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。

但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。

滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。

因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。

Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。

结果表明，晶型Ⅱ的杀伤力相比于晶型Ⅰ提高了约23%。

此外，研究还发现晶型Ⅱ的热力学稳定性低于晶型Ⅰ。

Yang等在上述研究的基础上开展了新的研究并提出：对于接触性杀虫剂来说，同种农药不同晶型的杀伤力取决于晶型的热力学稳定性。

当一种晶型的稳定性越差，它会更快地发挥药效因而具有更强的杀伤力。

农药林丹（lindane）的2种新晶型（晶型Ⅱ与晶型Ⅲ）被用来论证了假设。

林丹也是一种曾被广泛使用的杀虫剂，是六氯环己烷的γ异构体。

林丹不同晶型室温下的稳定性顺序为晶型Ⅰ＞晶型Ⅱ＞晶型Ⅲ。

果蝇被用来比较各种不同晶型制剂之间的杀伤力，试验中使用各种不同晶型的粉末作用于果蝇，并记录果蝇的击倒时间。

试验结果表明，3种晶型的致死率顺序为晶型Ⅲ＞晶型Ⅱ＞晶型Ⅰ，与热力学稳定性顺序相反，且晶型Ⅲ的杀伤力至少是晶型Ⅰ的3倍（见图1）。

图1 晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的35μg粉末作用下果蝇击倒时间比较显示了各晶型相应的平均击倒时间和击倒中时（KT50）Cheng等采用冷却结晶法制得S-茚虫威的一种新晶型A，并首次获得了其单晶结构；采用熔融法制备得到其无定型形式。

茚虫威（indoxacarb）属噁二嗪类化合物，目前商用的产品是S-茚虫威与R-茚虫威2种异构体的混合物，但只有S-茚虫威具有杀虫活性。

使用制备的S-茚虫威晶型A和无定型，分别配制了与市售产品15%茚虫威悬浮剂[Vatar，有效成分为m（S-茚虫威）∶m（R-茚虫威）=3∶1]相同的剂型SC-1和SC-2。

使用小菜蛾（Plutella xyllostella）检测3种制剂的杀虫活性，结果表明，SC-2活性最高，其次分别是市售产品和SC-1（见图2）。

图2 S-茚虫威不同制剂对小菜蛾的杀虫活性吡虫啉（imidacloprid）是一种新烟碱类杀虫剂，它被广泛用于农业生产。

然而，目前吡虫啉的广泛使用被认为与昆虫生物的减少有关，尤其是与传粉媒介（如蜂群）的减少有关。

Zhu等发现了吡虫啉的另外7种不同于现在广泛使用的2种商用晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的新晶型（晶型Ⅲ-Ⅸ）（见图3）。

其中晶型Ⅸ可以通过熔融结晶方法制备，该晶型作为亚稳晶型能够更快的作用于靶标生物。

相比于商用晶型Ⅰ，其作用速度提高了5.7倍，且在露天状态下能够稳定存在长达6个月。

如使用晶型Ⅸ替代原有的商用晶型，可以显著降低农药用量并减小对环境的不利影响。

图3 吡虫啉9种不同的晶型的制备方法溴氰菊酯（delta-methrin）是一种强效的菊酯类杀虫剂，被广泛用于防治农业害虫及卫生害虫。

Yang等将市售的溴氰菊酯晶体（晶型Ⅰ）加热到约110℃融化后冷却至室温得到了新晶型（晶型Ⅱ）。

晶型Ⅱ在25℃下至少能够保持稳定12个月，在40℃下则至少能够保持稳定6个月。

使用果蝇（Drosophila melanogaster）与蚊子（Aedes aegypti）作为实验载体来评估2种晶型的杀伤力差异。

试验结果表明：晶型Ⅱ对果蝇和蚊子的作用速度要比晶型Ⅰ快得多。

晶型Ⅱ制剂的作用速度大约是目前正在商用的晶型Ⅰ制剂的12倍。

可见，通过使用杀虫剂的另一种晶型，可以增强其接触活性。

在达到相同作用效果条件下，更优晶型的使用实现了农药使用量减少以及对非靶标生物作用减弱，既满足了环境保护要求又满足了农业需求。

1.2 不同晶型对制剂的影响在农药生产过程中，农药的原料药须经一定的加工过程，才能成为可以实际使用的制剂。

制剂的形态对农药的活性有着重要的影响。

对于晶体形态的原料药，不同晶型具有不同的理化性质，包括密度、硬度、化学稳定性、溶解度、溶解速率以及熔点，会影响农药后续的制剂过程。

找到一种具有更好性质以满足加工需要的原料药晶型对于农药的生产过程也有着重要意义。

草铵膦（glufosinate）作为一种广谱且高效的非选择性除草剂目前拥有着广阔的市场前景。

草铵膦有D型和L型2种异构体，但只有L型具有活性。

L型在土壤中不稳定易分解，毒性小。

单异构体精草铵膦除草活性为外消旋混合物草铵膦的2倍，且对非靶标生物的毒性相近，对环境更友好。

目前制备的单异构体精草铵膦是水合物，由于结晶水的存在使得在储存过程中容易结块。

专利CN113234767通过固液分离、脱水浓缩、加醇结晶、调节pH和降温析晶步骤制备了不含有结晶水的L-草铵膦铵盐的晶体。

该方法解决了L-草铵膦铵盐固体粉末不方便储运的问题。

新晶体性质稳定，可直接应用于制剂配制。

嗪虫唑酰胺（dimpropyridaz）为吡唑酰胺类化合物，是巴斯夫公司研发的拥有独特化学结构和新颖作用机理的杀虫剂。

巴斯夫公司最初发现的嗪虫唑酰胺晶型A 有着较强的不稳定性。

由于这种不稳定性，由晶型A制备的制剂稳定性较差且不能够形成均匀的水稀释液。

这对成品农药的药效有着很不利的影响，而新发现的晶型B则克服了晶型A的缺点。

在室温下晶型B热力学稳定性比晶型A更强，且可以实现高纯度晶体制备。

晶型B制备得到的制剂的稳定性也要强于晶型A的。

因此，嗪虫唑酰胺的晶型B是更适合制剂的晶型。

可见，农药更优良的晶型可以确保其在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，对提高企业收益有着重要意义。

02、农药晶型的制备2.1 蒸发结晶蒸发结晶法是使用最多、最简单有效的方法。

将溶质溶解在不同的溶剂中，让溶质随溶剂的缓慢挥发结晶析出。

这一过程通过控制溶剂类型、蒸发速度等因素可以得到不同的晶型。

Zhu等通过蒸发结晶法获得了杀虫剂噻嗪酮（buprofezin）的2种不同晶型和1种溶剂化物。

2.2 冷却结晶若溶质在溶剂中的溶解度随温度变化而产生强烈变化，则可以通过冷却溶液令溶质结晶析出。

不同的冷却速率可能会导致不同晶型的产生。

Wu等使用冷却结晶方法制得除草剂丙炔氟草胺（flumioxazine）的晶体。

2.3 反溶剂结晶反溶剂结晶使用2种可互溶的溶剂，且溶质在2种溶剂中的溶解度存在较大差异。

溶质溶于溶剂中后加入不利于溶解的反溶剂从而使得溶质结晶析出。

通过控制溶剂和反溶剂的类型以及反溶剂的添加速率可以控制不同晶型的形成。

Xue等使用反溶剂结晶法得到了吡虫啉的晶型Ⅱ，还发现吡虫啉在溶析结晶过程中对于溶析剂的含量敏感。

由此开发了一种以水作为反溶剂、甲酸作为溶剂的可有效调节吡虫啉晶型的溶析结晶方法。

结晶过程中，若甲酸与水的比例低于1∶1则吡虫啉将从晶型Ⅱ转变为晶型Ⅰ。

2.4 反应结晶反应结晶是在溶剂中加入多种可溶性反应物，反应生成一种难溶于溶剂的化学物质。

因为溶液中发生化学反应局部过饱和度过高，反应产物结晶析出。

反应结晶过程中混合、杂质、添加剂等因素会对结果产生影响。

Mekala等通过反应结晶制备了氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）晶体。

该方法获得的晶体纯度至少为98%。

反应结晶的使用避免了中间化合物的复杂分离过程，既节省了时间又节约了成本。

2.5 其他方法除上述方法外，还有许多方法也能够用来获得农药的晶型，如熔融结晶法、气相扩散法、研磨转晶法、溶液置换转晶法等。

Liu等通过将除草剂烟嘧磺隆（nicosulfuron）浸泡在多种不同的溶剂中获得了烟嘧磺隆的5种溶剂化物。

Zhu 等通过熔融结晶的方法制得了强效杀虫剂二氟二苯三氯乙烷（DFDT）的晶型Ⅱ。

03、结语农药保证了农产品的产量和质量，是农业生产中必不可少的消耗品。

研究农药多晶型既可提高药效也有利于提高制剂性能和制剂稳定性。

提高药效一方面能够减少农药的使用量和环境暴露量，对生态系统的影响更小，也能防止耐药性的产生；另一方面能够减少农药的生产量，减少生产过程中产生的化学废物。

改善制剂加工性能一方面提高了生产效率，降低生产成本；另一方面也延长了农药的使用期限，方便了储运过程。

考虑到愈来愈被重视的环境保护需要以及企业利益需要，农药多晶型的研究应当也将会受到愈来愈多的关注。