药物多晶型与仿制药开发
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
化学仿制药晶型研究技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则摘要：化学仿制药晶型研究是一项重要的技术工作，具有严密的操作规范和技术指导原则。
本文基于文献调研和实验实践，总结了化学仿制药晶型研究中的技术指导原则，包括样品的选择、实验条件的控制、仪器设备的选择等方面，旨在提供有益的指导和参考。
引言化学仿制药的晶型研究是制药工业中的一项重要技术，晶型的选择对药物的疗效、稳定性和品质都具有重要影响。
由于晶型的结构和物理性质可能会对药物的药代动力学、毒性等产生显著影响，因此，准确地确定药物的晶型对于研发过程中的药物稳定性和性能评估具有重要意义。
本文将结合化学仿制药晶型研究的实践经验，总结出以下的技术指导原则。
一、样品的选择样品的选择是化学仿制药晶型研究的起点。
为了确定合适的晶型研究对象，需要从多个角度全面了解样品的信息，包括其药代动力学特性、结构特点、已知晶型信息等。
同时，应注意样品的纯度和含水量，以确保研究结果的准确性和可靠性。
二、实验条件的控制实验条件的控制对于化学仿制药晶型研究至关重要。
首先，应注意温度和湿度的控制，以免发生晶型相转变或晶型不稳定的情况。
其次，应合理选择溶剂和溶剂浓度，以及搅拌速度等条件，以实现晶体的有效溶解和晶型的稳定。
此外，实验过程中还应注意对空气和光线的防护，以免受到氧化或光敏性的影响。
三、仪器设备的选择在化学仿制药晶型研究过程中，合适的仪器设备对于提高实验效率和准确性具有重要作用。
例如，X射线粉末衍射仪可以用于分析样品的晶体结构，热差示扫描仪可以用于测量晶体的热稳定性，气相色谱仪可以用于分析晶体的残留有机溶剂等。
合理选择并正确操作仪器设备可以提高实验结果的可靠性和准确性。
四、数据分析与解释化学仿制药晶型研究需要对实验数据进行准确分析和正确解释。
在数据分析的过程中，应注意消除实验误差和系统误差对结果的影响，并采用合适的统计方法进行数据处理。
同时，应结合已有的文献和理论知识对结果进行解释，以得出合理的结论。
结论化学仿制药晶型研究技术指导原则是保证实验结果准确性和可靠性的基础。
药品研发中多晶型问题浅议
审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物开发过程中的晶型研究
制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面
仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的
研究。 仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂 的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料 药的晶型研究。
通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原
料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有 发生变化）。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
FDA对医药生产企业的指导性意见
固体药物多晶型与“同一种”物质的问题
FDA的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和RLD的活 性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。
注：
申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。 证明新晶型药物与RLD具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与 RLD生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照GMP要求生产,新晶型的 药物就会被批准。
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
FDA 关于晶型的指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
(FDA)仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
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药物多晶型与仿制药开发
原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
FDA对仿制药多晶型的要求
FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。
FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。
且能够按照GMP要求生产。
无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。
多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。
多晶型与生物利用度
原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。
因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能响。
药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE 影响程度的重要依据。
对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。
对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。
此外，若多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的BA/BE可能性就更低。
多晶型与药品质量控制标准制定
如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。
按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。
如果美国药典中收载了相关的适当的多晶型质量标准，则可以采用这些标准作为原料药多晶型的控制标准。
否则，则需为原料药多晶型建立一个新的标准。
对于药物制剂,如果采用的原料药是热力学最稳定晶型或者与已批准的同一剂型使用相同结构的多晶型，则一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准；如果原料药为亚稳定晶型,由于生产工艺可能影响多晶型，则需要关注制剂制备及储藏过程中可能发生的晶型转化,FDA建议谨慎使用亚稳态结构。
在证明仿制药与原研药体内生物等效后，通常使用体外溶出度作为评价仿制药批间质量的标准。
特殊情况下（例如难以建立制剂其他指标与晶型之间关系时），也需要考虑在制剂质量标准中制定晶型控制标准。
综上所述，仿制药开发，尤其是仿制固体制剂和混悬剂时，要考虑晶型对制剂的稳定性和生物利用度的影响，汇总为以下三点：
1. 仿制药的活性成分必须与原研药相同；
2. 仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效；
3. 仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实时，主药的晶型也可以和原研不同。