吲哚美辛溶剂合物多晶型现象与表征方法
药物多晶现象及其常用鉴别方法
药物多晶现象及其常用鉴别方法药学0301 夏文俊 3031901020摘要：依据文献资料进行分析归纳，介绍了药物的多晶型现象，研究药物多晶型的主要手段，鉴别多晶型药物的常用方法。
关键词：多晶型、热分析、X-射线粉末衍射法等1 物质的多晶型现象同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。
McCrone在1965年提出的多晶型概念，主要强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式。
在药学领域中，同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象亦称同质异晶现象。
有机药物中多晶型现象是普遍存在的。
通过对美国药典(20版)片剂样品统计，大约有40％的药物存在多晶型现象。
中国药典(2000版)共收载化学药品1699种，其中固体药物制剂约有1336种，有许多药物存在晶型问题。
多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一，晶型不同会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等诸多方面产生影响，故对多晶型进行准确、快速的鉴别很有必要。
2药物多晶型研究的现状在制药工业中，一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专利，延长原有药物的专利寿命。
近年来国际上许多固体药物的专利诉讼都涉及到晶型问题，从中不难看出多晶型在制药业中的重要作用。
近年来我国对药物晶型问题的重视程度虽有提高，但目前在固体药物的研究和新药审批法规和标准尚不明确，晶型研究的随意性与偶然性较大。
在中国2000版药典中，对于固体药物晶型鉴别和检查的技术与方法收载甚少，且在上千个品种中仅列有甲苯咪唑等几个品种。
因此，急需加紧制定和规范固体药物晶型研究的有效方法和定量检测分析技术。
3 药物晶型常用鉴别技术60年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X射线粉末衍射法以及X射线单晶衍射法等。
水溶液微悬浮聚合法制备酸性药物吲哚美辛分子印迹微球及其色谱表征
水溶液微悬浮聚合法制备酸性药物吲哚美辛分子印迹微球及其色谱表征赖家平;卢春阳;何锡文【期刊名称】《高等学校化学学报》【年(卷),期】2003(024)007【摘要】以带有羧基的酸性药物吲哚美辛为模板分子、碱性的4-乙烯基吡啶为功能单体, 采用水溶液微悬浮聚合法制备了用于色谱分离的微米级分子印迹微球. 详细讨论了流动相中缓冲溶液的pH值对吲哚美辛在MIMs柱上的容量因子(k′)、分离因子(α)和印迹因子(β)的影响. 通过MIMs柱对吲哚美辛和4-氨基吡啶(4-AP)的保留行为的比较, 证明以4-乙烯基吡啶为功能单体制得的MIMs对吲哚美辛的识别作用, 主要靠吡啶环上氮原子与吲哚美辛羧基之间的离子键相互作用, 以及吡啶环与模板分子之间的π-π相互作用.【总页数】5页(P1175-1179)【作者】赖家平;卢春阳;何锡文【作者单位】南开大学化学系,吸附分离功能高分子材料国家重点实验室,天津,300071;南开大学化学系,吸附分离功能高分子材料国家重点实验室,天津,300071;南开大学化学系,吸附分离功能高分子材料国家重点实验室,天津,300071【正文语种】中文【中图分类】O657.32【相关文献】1.水溶液悬浮聚合法制备妥拉苏林分子印迹聚合物微球及其性能研究 [J], 吕瑞红;徐岚2.吲哚美辛纳米胶体金分子印迹聚合物的制备及其在固相萃取中的应用 [J], 魏双;李大伟;杨红;王蓉妹;王俊聊;邓安平3.邻苯二甲酸二正辛酯分子印迹聚合物微球的制备及表征 [J], 靳亚峰;刘坤峰;张裕平4.邻苯二甲酸二正辛酯分子印迹聚合物微球的制备及表征 [J], 靳亚峰;刘坤峰;张裕平;5.水溶液中制备分子印迹聚合物微球及其分子识别特性研究 [J], 赖家平;曹现峰;何锡文;李园园因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
吲哚美辛实验报告实验记录
吲哚美辛实验报告实验记录实验二吲哚美辛注射剂的制备与质量评价一、实验目的1、掌握注射剂的生产工艺过程和操作要点。
2、掌握注射剂成品质量检查的标准和方法。
3、了解注射剂的药效学评价方法。
二、实验指导注射剂（injection）系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及机体适应性差，成本较高。
注射剂常用的溶剂：（1）注射用水，即指蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水。
（2）注射用油，常用的有麻油、菜油、应无异臭，无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液。
碘值为79－128，皂化值为185－200，酸值不大于0.56。
（3）某些药物不溶于水因此常选用其他溶剂，如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。
除了溶剂之外注射剂常添加某些附加剂以使注射剂质量和稳定性得到保证，常用的注射剂附加剂有：（1）抗氧剂，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代碳酸钠、抗坏血酸、硫脲、焦性没食子酸；金属螯合剂、惰性气体。
（2）抑菌剂，如苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、硝酸苯汞、苯甲醇、尼泊金类等。
（3）局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、利多卡因等。
（4）pH调节剂，如盐酸、硫酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钾等。
（5）等渗调节剂，如葡萄糖、氯化钠、磷酸盐和枸椽酸盐等。
注射剂的制备分为水处理、容器的处理、药液配制、罐装和封口、灭菌以及灯检包装等。
注射剂的质量检查包括可见异物，不溶性颗粒，装量，热源，无菌检查等方面。
三、实验设计思路由于吲哚美辛不溶于水，易溶于二甲基甲酰胺，在强酸强碱条件下易被水解，因此选用合适的溶媒增加吲哚美辛溶解度、控制注射液pH的成为制备吲哚镁辛注射剂的关键。
因此选择二甲基甲酰胺和注射用水为混合溶媒，提高吲哚镁辛的浓度，乙醇胺调节pH，进一步增加溶解度，乳酸调节pH减少刺激性。
吲哚美辛理化性质的测定及研究pH对其经皮渗透活性的影响
吲哚美辛理化性质的测定及研究pH对其经皮渗透活性的影响王晓丽;周宋汇【摘要】目的测定吲哚美辛(IND)的理化性质及研究pH对其经皮渗透活性的影响.方法建立IND高效液相色谱法(HPLC)的体外分析方法,测定药物在水、不同pH缓冲液(PBS)中的溶解度;运用ACD/labs软件中的pKa DB模块计算药物分子的解离常数(pKa);摇瓶法测定药物的表观油水分配系数(logP);通过测定药物在不同溶媒中的溶解度,选择满足漏槽条件的接受液,同时选择离体豚鼠皮肤,用改良的Franz扩散池测定稳态渗透速率常数(Js)稳态渗透系数(Ps).结果 IND的pKa 为4.18,logP为4.10;IND在pH为9.0时溶解度最大,达到2428.45 mg/L;加入短分子醇类溶解度显著增大;IND的Js及Q随pH升高而增大,Ps随pH升高而降低.结论 IND为难溶性药物,pH可显著影响其溶解度;IND溶解度、pKa和logP的测定可为进一步研究IND的经皮渗透制剂提供基础.当药物在介质中饱和时,可以通过调节pH增加IND的经皮渗透速率.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2012(006)020【总页数】3页(P117-119)【关键词】吲哚美辛;pH;溶解度;解离常数;油水分配系数;稳态渗透速率【作者】王晓丽;周宋汇【作者单位】210018,江苏省肿瘤医院;210018,江苏省肿瘤医院【正文语种】中文吲哚美辛(Indomethacin，IND)是非甾体类解热镇痛药，其制剂主要用于各种风湿及类风湿关节炎、周椎炎的治疗［1］。
目前国内外现有的制剂大多为普通的胶囊、片剂或肠溶型的制剂，不同程度存在着释药“峰谷”和特释现象，由此引起的各种不良反应有些也十分明显，使其在临床应用上受到很大的限制［2］。
研制IND经皮给药制剂可以使各种不良反应明显降低［3］，从而扩大其临床应用范围。
图1 吲哚美辛结构药物的经皮吸收受药物理化性质如溶解度、油水分配系数和解离程度等影响［4］。
药品研发中多晶型问题的探讨
药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。
对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。
溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。
将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。
共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。
使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。
反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。
用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。
研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。
1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。
研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。
比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
药物晶型及相关分析手段介绍
药物晶型及相关分析手段介绍前言1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。
同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。
多晶现象在有机药物中是非常普遍的。
同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。
对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。
因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。
X射线粉末衍射(XRPD)1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。
当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。
XRD用于药物研究方法一般是两种方法：X射线单晶衍射法和X 射线粉末衍射法。
单晶法是研究和确认化学药物多晶型中最基础最可靠的方法，但单晶样品难获得(需要获得大于0.1mm的单晶体)；XRPD一般可用于检测化学药物的纯度、晶型稳定性、识别药物制剂总原料药含量、晶型变化等，样品较易获得，且图谱一般具有较强专属性。
吲哚美辛合成新探
吲哚美辛合成新探吲哚美辛是一种非处方药，常用于缓解头痛、关节痛、肌肉痛等疼痛症状。
它属于非类固醇类抗炎药物，能够通过抑制特定的化学物质的合成，减轻炎症反应和疼痛感知。
在本文中，我们将深入探讨吲哚美辛的合成和其在临床应用中的新探。
一、吲哚美辛的基本介绍吲哚美辛，化学名称为2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)phenylmethanesulfonamide，是一种非类固醇类抗炎药物，属于苯乙烯类化合物。
其分子结构图如下：（此处插入吲哚美辛的分子结构图）吲哚美辛的作用机制与其他非处方抗炎药物相似，主要通过抑制环氧化酶的活性来减少前列腺素的合成。
前列腺素是一种引发炎症反应和疼痛感受的物质，吲哚美辛通过抑制其合成来起到缓解疼痛和减轻炎症的作用。
二、吲哚美辛的合成方法吲哚美辛的合成方法有多种，下面我们介绍其中一种较为常见的合成路线。
1. 原料准备吲哚和对氨基甲苯磺酰氯是合成吲哚美辛的基本原料，需提前准备好。
2. 反应步骤（此处开始详细介绍吲哚美辛的合成步骤，包括反应条件、催化剂、产物纯度控制等）3. 产物纯化合成得到的吲哚美辛经过纯化步骤，如结晶、过滤、洗涤等，获取单一的化合物产品。
4. 产品检测与分析对合成得到的吲哚美辛进行质量分析，包括利用红外光谱、核磁共振等技术手段进行结构鉴定，确保合成的产物符合质量标准。
三、吲哚美辛的新探和临床应用除了常见的疼痛缓解作用，近年来吲哚美辛在临床应用中的新探也越来越受到关注。
下面我们将介绍吲哚美辛在某些领域的新发现和应用。
1. 抗肿瘤作用近期研究发现，吲哚美辛能够通过调节多种信号通路，发挥抗肿瘤作用。
它能够抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并且具有较低的毒副作用。
这使得吲哚美辛成为潜在的抗肿瘤药物候选物。
2. 抗炎抗病毒作用吲哚美辛不仅可以缓解疼痛和减轻炎症反应，还具有一定的抗病毒作用。
研究表明，吲哚美辛可以通过干预病毒的复制过程，减弱病毒的危害性，具有一定的抗病毒效果。
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吲哚美辛溶剂合物多晶型现象与表征方法李永亮;杨世颖;胡堃;吕扬【摘要】Objective To systematically study solvatomorphism of indomethacin and provide a scientific basis for the quality control of the solvated impurities in this drug. Methods By changing the recrystallization solvent, solvent volume, recrystallization temperature, time and pressure, nine solvates and four non-solvated forms were discovered and prepared. The differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis ( TGA), X-ray powder diffraction ( PXRD) and infrared spectrometry (IR) were introduced for characterization analysis. Furthermore, the test of influencing factors was used to explore the stability of solvate crystal form and the crystal transformation rules among them. Results Nine solvates were prepared, which including two solvates reported for the first time in this work. Results showed that crystal forms of the 9 solvates have different types or proportions of crystal solvents according to the various results of DSC, TGA, PXRD and IR. Moreover, the nine solvates prepared in this work were metastable crystal forms which could be transformed to non-medicinal forms. Conclusion The composition, thermodynamic property and transformation rule of all the solvates are elucidated in this work. In addition, an effective method for qualitative or quantitative analysis of these solvates was established. The standard graphs and data were used as basic data and scientific basis for the solvate control in the manufacturing of indomethacin.%目的：系统研究吲哚美辛溶剂合物的多晶型现象,为该药可能存在的溶剂合物晶型杂质成分的质量控制提供科学依据。
方法通过改变重结晶溶剂种类、数量、温度、时间、压力等参数,发现并制备获得9种吲哚美辛溶剂合物晶型和4种非溶剂合物晶型,利用差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、粉末 X 射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)对溶剂合物晶型进行表征分析,通过影响因素实验探索溶剂合物晶型的稳定性及晶型转变规律。
结果制备获得9种溶剂合物晶型中的2种为首次发现新晶型物质状态；检测分析结果表明研究吲哚美辛9种溶剂合物晶型均含有不同种类或数量的结晶溶剂,DSC、TG、PXRD、IR 图谱间存在显著差异,9种溶剂合物中均属亚稳定晶型,溶剂合物晶型均向非药用晶型转变。
结论阐明吲哚美辛9种溶剂合物晶型的物质组成、热力学稳定性质、晶型转变规律等,建立晶型物质的有效定性或定量分析方法,利用相关技术提供了表征吲哚美辛溶剂合物晶型物质的标准图谱和数据,为吲哚美辛药品中有效控制其各种溶剂合物晶型成分鉴别提供基础数据与科学依据。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】6页(P785-790)【关键词】吲哚美辛;溶剂合物;多晶型;检测方法;质量控制,药品【作者】李永亮;杨世颖;胡堃;吕扬【作者单位】北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，100050;北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，100050;北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，100050;北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，100050【正文语种】中文【中图分类】R971.1;R927吲哚美辛是一种人工合成的非甾体类解热镇痛抗炎药 [1]，收载于《中华人民共和国药典》2010年版二部，分子式为C19H16ClNO4。
药典规定的熔点值为158～162 ℃[2-3]，故药用晶型应为晶γ型。
吲哚美辛存在多晶型现象，且其易于形成溶剂合物，目前文献已经报道12种晶型[4-10]，其中包括4种非溶剂合物(晶α型、晶γ型、晶δ型、晶θ型—非晶态)，8种溶剂合物(晶β型—苯、晶ε型—甲醇、晶ζ型及晶μ型—叔丁醇、晶ι型—二氧六环、晶λ型—四氢呋喃、晶ν型—三氯甲烷、晶ο型—丙酮)等，溶剂合物引起的晶型占晶型总量的2/3，说明溶剂合物是影响吲哚美辛药品晶型质量的主要影响因素，对其溶剂合物的系统科学研究，揭示晶型物质本质，研究溶剂合物晶型物质有效检测技术和鉴别方法，对保证吲哚美辛药品安全性、有效性具有重要的意义。
笔者选取吲哚美辛溶剂合物作为研究对象，采用现代晶型制备和分析技术，对吲哚美辛的溶剂合物进行系统研究，制备获得9种溶剂合物晶型和4种非溶剂晶型，并采用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)、热重法(thermogravimetric，TG)、粉末X射线衍射法(X-ray powder diffraction，PXRD)、红外光谱法(infrared spectrometry，IR)4种现代分析技术[11-13]进行晶型物质状态表征、晶型物质稳定性及晶型转变规律研究，获得4种分析技术的标准晶型图谱和数据；阐明9种溶剂合物晶型转变规律。
报道如下。
1.1 仪器与实验条件①差示扫描量热分析仪：瑞士Mettler Toledo公司产(DSC-1型)。
实验条件：升温范围30～200 ℃，升温速率设置为10 ℃·min-1，使用标准铝坩埚。
精密称取样品2～4 mg，检测。
②热重分析仪：瑞士Mettler Toledo公司产(TGA/DSC-1型)。
实验条件：使用氮气作为保护气，设置升温范围30～500 ℃，升温速率设置为10 ℃·min-1，称取样品4～10 mg进行检测。
③粉末X 射线衍射仪：日本Rigaku公司(D/max-2550)。
实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40 kV，管流150 mA，2θ扫描范围3°～80°，扫描速度8°·min-1，步长0.02°。
狭缝条件：发散狭缝为1 °，限高狭缝为10 mm，防散射狭缝为1°，接收狭缝为0.15 mm。
样品均经轻轻研磨后过内径(150±6.6)μm(100目)筛，精密称取50 mg进行检测。
④红外光谱仪：美国PerkinElmer公司产(Spectrum 400型)。
实验条件：扫描范围4 000～650 cm-1，采用衰减全反射法进行检测。
1.2 材料吲哚美辛原料药购于湖北建源化工有限公司，批号：20100810，化学含量：99.80%，其他试剂和溶剂均为分析纯。
2.1 晶型筛查与制备根据吲哚美辛溶解性选择20种常用有机溶剂，通过改变溶剂种类、数量、配比设计89种不同重结晶溶剂系统，采用慢速晶体生长、快速旋转蒸发、反溶剂沉淀等重结晶方式，设置不同的温度、速度、时间、压力等参数，共计完成119个晶型筛选实验，获得9种吲哚美辛溶剂合物和4种非溶剂合物晶型，其中2种溶剂合物为首次发现的新晶型状态。
2.2 吲哚美辛晶型样品制备吲哚美辛溶剂合物的晶型制备方法是采用重结晶技术。
2.2.1 溶剂合物晶型样品①晶β型制备方法：取吲哚美辛原料药1.0 g，在30 mL 苯中于20 ℃条件下重结晶，10 d后获得晶β型样品。
②晶ε型制备方法：称取吲哚美辛原料药1 g，加入甲醇40 mL，50 ℃条件下搅拌，待溶液澄清后，滤过，取滤液在20 ℃条件下缓慢挥发溶剂，90 d后得到吲哚美辛晶ε型样品。
③晶ι型制备方法：取吲哚美辛原料药0.5 g，在15 mL二氧六环中于20 ℃条件下重结晶，12 d后获得晶ι型样品。
④晶κ型制备方法：吲哚美辛原料药0.5 g，在二氯甲烷15 mL中于30 ℃条件下重结晶，12 h后获得晶κ型样品。
⑤晶λ型制备方法：取吲哚美辛原料药0.5 g，在四氢呋喃15 mL中于30 ℃条件下重结晶，3 d后获得晶λ型样品。
⑥晶μ型制备方法：取吲哚美辛原料药0.5 g，在30 mL叔丁醇中于30 ℃条件下重结晶，20 d后获得晶μ型样品。
⑦晶ν型制备方法：取吲哚美辛原料药0.5 g，在15 mL三氯甲烷中于20 ℃条件下重结晶，6 d后获得晶ν型样品。
⑧晶ξ型制备方法：取吲哚美辛原料药0.5 g，在70 mL甲苯中于20 ℃条件下重结晶，40 d后获得晶ξ型样品。
⑨晶ο型制备方法：取吲哚美辛原料药0.5 g，在丙酮15 mL中于30 ℃条件下重结晶，12 h后获得晶ο型样品。
2.2.2 非溶剂合物晶型样品①晶α型制备方法：取吲哚美辛原料药1 g，溶解于30 mL乙醇中，然后加入10 mL纯化水中，滤过，取滤液在50 ℃条件下旋蒸20 min，设置转速为60 r·min-1，真空压力为-0.09 MPa，40 ℃条件下减压干燥过夜，得到晶α型样品。