3、药物多晶型的鉴别方法

万方数据
红外光谱 系 分 子 的 振 动$转 动 能 级 跃 迁 引 起 的 吸收光谱，不同的晶型，由于其内部分子的分子间力 作用方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造 成红外光谱的差异，如吸收峰位置的移动和缔合、吸 收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说，同 一药物若得到彼此完全不同的红外图谱，几乎可以 肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁［#"］、吲 哚 拉 新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时，多采用石 蜡油糊法（GHI;6法 ），以 避 免 在 研 磨 时 发 生 晶 型 转 变，或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨 而发生转晶的药物，也可采用 AJ1压片法测定。
晶衍射结果，还可利用微机模拟该单晶的粉末 ! 射 线衍射图，通过与粉末 ! 射线衍射法结果比对，可 知该单 晶 的 晶 型。 粉 末 衍 射 多 用 于 结 晶 物 质 的 鉴
别。在药物的多晶型鉴别中，! 射线粉末衍射法更 加常用。它是采用波长与晶体内质点间距离大致相
同的单色 !线为光源对晶体粉末进行照射，依靠晶 体中电子对 ! 线的散射作用以及次生 ! 线相互干 涉而 形 成 衍 射 图 谱。这 一 过 程 遵 循 )*+,, 定 律： -./01"21#。只要入射光线照射到样品上时能够满 足)*+,,定律，即可产生衍射峰。同一化合物的不 同晶型具有不同的衍射图谱，特征性较强，几乎同人
第!-卷第,期 河 北 医 科 大 学 学 报 S;6+!- G;+, !""!年(月 LMN.G/@MO>PJPKQPRKC/@DU T9:4+ !""!
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·综 述·
药物多晶型的鉴别方法
王洪亮#，董 燕! 综述，陈桂兰#，王淑月# 审校
（#+河北医科大学药学院药剂学教研室，河北 石家庄 ",""#’；!+山东省菏泽地区第三医院，山东 荷泽!’%"-!）
的质量与温度关系的一种技术。采用热天平为分析 仪器，所记录的曲线称为热重曲线（56 曲线），是以 质量或相对质量为纵坐标，温度（5）或时间（$）做横 坐标而绘制。在 56 曲线上，质量基本不变的区段 称为平台，由测量曲线上平台之间的质量差值，可计 算出 待 测 物 在 相 应 温 度 范 围 内 所 失 质 量 的 比 例 （<）。热重法定量性强，能准确地测量物质的质量 变化及变化的速率。在多晶型的研究中主要用于确 定晶体的 表 面 吸 附 水（ 或 溶 剂 ）含 量，结 晶 水（ 或 溶 剂）分子的个数以及分解温度。利用该方法可鉴别 出假多晶型物［=>］。热重法十分灵敏，但影响测定结 果的因素也很多。如热天平的结构及性能、升温速 度、样品量的大小、样品粒度、装填方式等。
大差异。甲氰米胍的,种晶型溶出速率亦有明显差 别［,］。
! 熔点测定法
一般而言，由于多晶型晶格能差会使同质异晶 体间存在熔点差异，故可用熔点测定法做定性鉴别。 例如尼莫地平!种晶型的熔点：> 型 #!-!#!,?， @ 型 ##!!##%?，差异 十 分 显 著。 一 般 熔 点 较 高 的 是稳定型，常用的测定熔点方法主要有以下几种。 !"! 毛细管法：该法是中国药典的法定方法，它操 作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实 熔点，且主观性较强，需要操作者具有较熟练的实验 技能。尽管如此，它的精确度已可满足一般要求，对
另外，A;B691热 台 偏 光 显 微 镜 法 和 热 分 析 法 也 是测定多晶型熔点的常用方法。
# 溶解度与热力学参数的关系 固体药物的溶解度和温度有关，多数随着温度
［收稿日期］!""#$#!$!%；［修回日期］!""!$"&$!’ ［作者简介］王洪亮（#(’)*），男，天津宝坻人，河北医科大学药 学院药剂学教研室在读硕士研究生，从事药剂学研究。
在记录 56曲线的同时，亦可记录微商热重曲线 （856曲线）。856法较 56法有许多优点：!56曲
线上对应于连续性变化的各个阶段有时会互相衔接 而不易区分开，同样的变化过程在 856曲线上能呈 现出明显的最大值，可以峰的最大值为界，把=个热 失重阶段分成两部分，故 856能很好的显示出重叠 反应，区分各个阶段；"856 曲线峰下面积精确的对 应着样品的质量变化，能更精确的进行定量分析；# 856能精确的显示出微小质量变化的起点。 !-/ 859与 8:; 法：859 是在程序控制温度下， 测量物质与参比物之间温度差与温度关系的一种技 术，是以温差（!5）为纵坐标，温度（或时间）为横坐 标记录得到的热谱曲线，即 859曲线。
热分析法简便、快速，绘制的图形简单、明了，便 于定性区分各晶型以及在干热时转型的温度和转型 的方向，还可以定量测定假多晶型中含溶剂分子的个 数，因而是晶型研究中最常用的方法。足叶乙甙、吲 哚拉新、联苯双酯、尼莫地平等利用了热分析法对不 同的晶型进行快速准确的鉴别。在对甲氧氯普胺多 晶型特性的研究中，不仅可区分出>种不同的晶型， 还发现!型在=>D%=>EB发生固?固转型，及转型的 热力学过程。尹华等［=A］在对西咪替丁的多晶型研究 中，还对!、!!晶型的混晶进行了粗略的定量。
晶胞的大小和形状，确定结晶构型和分子排列。一
般来说，!射线衍射法要求单晶的粒径为 "#$!"#% &&，但有机药物很难得到足够大小和纯度的单晶， 在实际应用上受到了很大的限制。胡昌勤等［’$］利
用重结晶法制备了头孢替唑钠的单晶，大小为 "#"% &&("#"% &&("#% &&，结 果 经 软 件 解 析 得 到 了 重要的晶胞参数及分子的三维结构。此外，对于单
药物 多 晶 型 研 究 常 用 / 种 方 法：热 重 分 析 （$0%+1)2+#3.1%$+4，56）、差 热 分 析（(.,,%+%&$.#* $0%+1#*#&#*47.7， 859）和 差 示 扫 描 量 热 法 （(.,,%+%&$.#*7-#&&.&2-#*)+.1%$+4，8:;）。 !-. 56法：56法是在程序控制温度下，测量物质
王静康等［)，(］采用激光技术和间歇动态法对苄 青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析，得到了 相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型［(，#"］。
$ 红外分光光度法
于晶型间熔点差别较大者，已能完全区分开。 !"# 熔点测定仪法：该法是借助光学显微镜观察， 加热台进行加热，采用不同升温速率或方式持续升 温，当样品熔化时，立即观测加热台上温度计温度， 即得该样品的熔点。采用这种方法，精确度高，主观 性低，且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化 全过程的固相变化。
万方数据
在热的作用下，晶体物质会发生晶型的转变、熔 化、分解、表面吸附溶剂的挥发等现象，同时伴随着 能量的释放或吸收，引起样品温度的变化。根据吸 （放）热峰的形状和起峰及峰顶温度的不同，可以对 晶型进行鉴定及评价晶体纯度。测量时，将样品与 惰性参比物（如$?9*>@/）分置>个铂制或铝制坩埚 中，并共置于同一加热器上的>个不同位置，按一定 程序进行恒速加热或冷却，应用热电偶测定!5。
自由能有关。一般说来，自由能越大，越不稳定，溶
解度也越大；反之则小。在实践中，常测定各晶型在
不同温 度 下 的 溶 解 度，并 绘 制 出 溶 解 度（C3）$温 度 （D）曲线。通过 C3$D曲线，可以区分出稳定晶型和
不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变 温度（D:）。A17346等［%］通过对无环鸟苷的不同晶型 的研究，发现两者之间的溶解度和溶材料、几何形状、加热炉气氛条件、热电偶的位置及 测温方式、升温速率等。一般来说，升温速率越快， 越易得到尖锐的峰，但对于一些热变化过程的细节 则不易反映出来；升温速率慢，对细节易于显示，但 所得!5 值较小，峰形较宽，不尖锐。通常测定和鉴 别多晶型时，升温速率定为=A%>AB／1.&较合适。 为了得到最佳的热分析曲线，可以在室温至分解温 度的 较 宽 范 围 内，以 较 高 的 加 热 速 率（=A%>AB／ 1.&）做预 试 验，然 后 在 有 关 较 窄 范 围 内，以 较 低 加 热速 度（>B／1.&）进 行 重 复 试 验。 另 外，样 品 的 装 量、粒度大小及装填密度也有很大影响。
0 1射线衍射法（12%’*3,44%’5",6)）
F射线 衍 射 是 研 究 药 物 多 晶 型 的 主 要 手 段 之 一，可分为单晶衍射和粉末衍射。单晶衍射主要用 于相对分子质量和晶体结构的测定，是国际上公认
王洪亮等 药物多晶型的鉴别方法
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的研究和确证多晶型的最可靠方法，主要用于测定
8:;法是由 859 法发展起来的一种方法，是 在程序控制温度下，测量输给物质和参比物的功率 差与温度关系的一种技术。常用的有>种仪器：功 率补偿式和热流式差示扫描量热仪。8:; 与 859 的不同之处在于 8:; 测定中时刻保持样品与参比 物的温度相同，通过利用量卡计测定维持这一同样 温度所需 输 给 样 品 和 参 比 物 的 能 量 差 来 对 温 度 做 图，得到 8:;曲线，其纵坐标为能量差，峰面积表示 总的转移能（!C,）。由于其直接测定能量变化，故 计算能量变化和热参数更精确、先进。
红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含 量。王绪明等［##］，应用标准曲线法，测定了联苯双 酯同质异晶体的相对含量。
但也有某些药物不同晶型的K. 光谱间无明显
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河 北 医 科 大 学 学 报 第>/卷 第D期
差异，不能用此法鉴别。如足叶乙苷、茶碱、咖啡因 等的同质多晶间!" 图谱十分相似。另外样品图谱 间差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不 高、晶体大小及晶癖、研磨中的部分转晶等。