8、药物多晶型与临床药效
药物多晶型的研究意义
药物多晶型的研究意义药物多晶型，这听起来像是个特别专业、特别高深的概念，可它对咱们的意义可大着呢！就好比同样是碳，既能组成软趴趴的石墨，又能变成硬邦邦的金刚石。
药物的多晶型也是这个理儿，同一种药物分子，排列组合的方式不同，就形成了不同的晶型。
咱先说说药效这方面。
不同晶型的药物就像不同性格的人干同一件事儿一样，效果可能大不相同。
有的晶型进入人体后就像勤劳的小蜜蜂，迅速地发挥药效，能很快地把病给治好。
而有的晶型呢，就像个懒虫，在身体里半天不干活儿，药效那叫一个差。
比如说某种治疗心脏病的药，它的一种晶型能够快速地降低心率，缓解症状，可要是换了另一种晶型，可能就跟吃了个安慰剂似的，几乎没啥作用。
这多吓人啊，要是病人吃错了晶型的药，那病可咋治呢？再讲讲药物的稳定性。
这不同晶型的药物在稳定性上就像不同质量的房子一样。
有的晶型像坚固的堡垒，在各种环境下都能稳如泰山。
不管是高温、高湿度还是强光照射，它都能保持自己的性质不变。
可有的晶型就像纸糊的房子，稍微有点风吹草动，就变质了。
像有些抗生素的晶型，如果稳定性不好，在储存或者运输的过程中就容易坏掉，那药厂生产出来的药还没到病人手里就失效了，这不是白忙活了吗？药厂不得赔死啊？还有药物的溶解性也和晶型有很大关系。
这溶解性啊，就像一个人在社会上的交际能力一样。
溶解性好的晶型，在人体里就像个社交达人，能很快地和体内的各种液体打成一片，迅速被吸收。
可溶解性差的晶型呢，就像个内向的小孩，躲在角落里，不怎么和周围的环境互动，难以被人体吸收。
这就好比你给病人吃了药，可这药就像个顽固分子，不愿意被身体接纳，那这药还有啥用呢？从制药工艺的角度看，多晶型也很关键。
这就好比做菜，不同的晶型就像不同的烹饪方法做出来的同一道菜。
有的晶型可能在生产过程中特别容易成型，就像做馒头，一揉一蒸就成了，省时省力还省钱。
可有的晶型就像做满汉全席里的一道精细菜肴，工艺复杂得很，需要各种特殊的条件和工序，这成本不就蹭蹭往上涨了吗？药厂可是要考虑成本的，总不能做个药把自己做破产了吧？药物多晶型在药物研发过程中也是个不得不考虑的重要因素。
药物多晶型
• 如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。 • 固体药物存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂
化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶 型现象。
• 存在多晶型现象的药物：
– 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和 物理性质。
– 如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率 、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
及制剂制备工艺的影响。
体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。 又称同质多象或同质异象 。
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响 。
• 晶癖主要与晶体的晶格周期与晶体对称性相关，亦与晶体 比如：那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
• 健康和公共卫生服务部 • 食品药品管理局 • 药品评审和研究中心 • 仿制药办公室 • 2007 年 7 月 • 化学，制造和控制信息
术语定义：多晶型和多晶现象
• 本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化 形式和水合物形式，具体如下：
– 晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态； – 无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。 – 溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂
比如：那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
从而会对制剂的溶出和释放产生影响。 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。
FDA行业指南-药物固体多晶型 亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度。 在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。
药用优势药物晶型
药用优势药物晶型药用优势药物晶型引言药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。
不同的晶型对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。
因此，研究和掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。
一、药用优势1.提高生物利用度不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。
例如，一些药物只有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。
因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。
2.增加稳定性不同的晶型具有不同的稳定性。
某些晶型会因为受到温度、湿度等环境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。
因此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。
3.改善溶解度一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。
但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。
二、药物晶型的分类1.单晶型单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。
单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。
2.多晶型多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。
多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。
3.非结晶态非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。
非结晶态具有较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。
三、药物晶型的研究方法1.X射线衍射法X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。
该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。
2.热分析法热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。
该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。
3.核磁共振法核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。
四、结论药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。
多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。
在药品的研发过程中，多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。
因此，在药品研发过程中，对多晶型问题应予以充分的考虑。
首先，多晶型对药品性质的影响是显著的。
不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化，如晶体密度、溶解度、稳定性等。
药物的溶解度是指在一定温度下，药物与溶剂的最大溶解比例，而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。
一些晶体结构比其他形态更稳定，更不易溶解，因此，如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型，可能会导致药效不同，治疗效果不同。
其次，多晶型会影响药效。
药效是指药品对生物体的治疗效果。
多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性，从而影响药效。
例如，米芬净（Mifepristone）是一种口服药物，用于中断妊娠，其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。
在药品研发过程中，对药物进行多晶型研究是必要的，以确保药物具有一致性的药效。
第三，多晶型会影响药代动力学。
药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程，包括吸收、分布和排泄。
不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率，从而影响药物的药代动力学。
如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响，这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。
综上所述，多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。
药品研发过程中必须考虑多晶型的影响，以确保药物的一致性。
在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析，以确保其质量和效果的稳定性。
此外，多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路，使科学家可以研究发现新的药物晶体结构，从而提高药物的疗效和生产质量。
药物开发过程中的晶型研究
制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面
仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的
研究。 仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂 的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料 药的晶型研究。
通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原
料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有 发生变化）。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
FDA对医药生产企业的指导性意见
固体药物多晶型与“同一种”物质的问题
FDA的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和RLD的活 性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。
注：
申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。 证明新晶型药物与RLD具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与 RLD生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照GMP要求生产,新晶型的 药物就会被批准。
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
药物多晶型
第八节 药物多晶型与药品质量、药 效关系
一、药物多晶型和药物的理化性质 （一）多晶型与熔点 • 晶型不同，晶格能不同，熔点不同。 （二）多晶型与药物溶解性 • 药物的多晶型对溶解度或溶出速度的影响 可直接影响到药物的吸收速度，使生物利 用度产生差异而影响疗效。 • 一般认为，熔点高的晶型，化学稳定性好， 但溶解度和溶出速率却最低。
所有点阵点分布在一条直线上。 所有点阵点分布在一个平面上。 所有点阵点分布在三度空间。
二、晶体的点阵结构 （二）晶格与晶胞 • 原子在晶体中排列的几何空间格架，称为 晶格 --魔方 • 一个完全能够表达晶格结构的最小单元叫 作晶胞 -- 细胞 （晶胞参数表示： a,b,c 及 α,β,γ ）
第二节 药物晶体的基本规律
（三）药物假多晶型与剂型的物理、化学稳 定性 • 多晶型现象影响物理稳定性：固液分散体 系溶剂中晶型转变；药物吸湿晶型转变
• 多晶型现象影响化学稳定性：温度、光照、 氧化等
（四）药物多晶型与粉末压片成型性能 • 晶体有七种晶系，其中具有良好流动性的 立方晶系药物可以直接压片，多数其他晶 系药物压片之前要预处理，或添加辅料以 改善其流动性和可压性。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 晶系是分类晶体时使用的一个标准：立方、 六方、 四方、 三方、 正交、 单斜和三斜 。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 空间点阵：用Pearso一、重结晶法 • 采用不同溶剂 • 采用不同比例混合溶剂 • 改变溶液浓度 • 改变结晶条件（蒸发溶剂、降温） • 改变结晶速度（降温速度，缓慢冷却、骤冷） • 加入不同添加物（高分子、表面活性剂） • 酸碱中和（弱酸碱化合物）
药物多晶型对药物制剂的影响
药物多晶型对药物制剂的影响【摘要】根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。
【关键词】多晶型药物制剂综述物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。
即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。
药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。
目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。
本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。
1 药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。
晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。
即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体[1]。
2 多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。
这些差异可反映在热力学稳定性上[2-4]，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。
药物晶型的分析方法介绍
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。
1 X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
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同一药物由于晶型不同，其生物利用度差异显著 １９６６年美国曾对３ ０００种市售药品进行晶型检测，证
明不１司品型直接影响体内血药浓度高低及毒副作用的人 小无味氯霉素Ｂ型ｒ］眼后，人体血药浓度高于Ａ型，１卅 剂量Ａ型无味氯霉素口服后不能达到抗菌效果ｌ“。１９７５ 年以前，我心生产的尤味氯霉素原料，片剂段胶囊剂，均 为无效晶型，这是值得吸取教训的。 磺胺娄是具有多晶型的药物。如磺胺一５一甲氧嘧啶有三 种多晶埠！物，３种水合物及１种无定型物。将多晶型物Ⅱ、 Ⅲ分别于２０％阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液中制成４％ 的混悬液，经人口服后．从血药浓度一时间曲线可见，Ⅱ 型的吸收速率．约相当于水中稳定型ｍ的１ ４倍。晶型Ⅱ 的生物利用度较高。一，磺胺二甲嘧啶．从５种小同溶媒中， 分别获得５种多晶型物，将其中溶解速率呈显著差异的Ｉ
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及ＪＩ型制成混悬液，给大白鼠灌胃观察吸收情况．结果表 明，Ⅱ型的混悬液较Ｉ型有较大的吸收【ｊ。 美围药典２０版（１９８０年）规定吲哚荚辛了型供药用（吲
哚美辛有ａ矗７三种晶型，ｎ型毒性人于ｙ型）。碍１哚美辛
多品型物对人白鼠小肠的生物利Ｈ｛度存在差异。“栓剂作 直肠吸收观察，用水溶件基质ＲＧ时多晶掣间不存在吸收 差异；如用油溶性基质，则多晶型问即出现明显的吸收差
２８ ７
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１５慷坚．平其能刘日杰甲氧氯辞胜多品≈特性州宄十目８Ｈ＾辛学＊１９９６，２７ （ｔ２）：７２２ １６李＊华．早其能．＊翔．等士孢哇新酯的多品！研兜ｅｅ目＃科女学学报１９９７
参考文献
１ ２
液状态，就不存在两种晶型之别，因此它们的生物利用度 无显著性差异是合理的。 ３其它尚未报道生物利用度差异的多晶型药物．见表１。
表１暂未报道生物利用度差异的多昌型药物
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药物多晶型与临床药效
居支政 陶开春 胡津丽
（江苏省中医院南京２１００２９）
关键词药物．多晶型药效
化学结构相同的药物，町因结晶条件不同而得到不同 晶型，多品型药物随晶型不同，表现出很多理化性质的差 异，例如熔点．体秘．密度，表面能，硬度，溶解度和溶出 速度，红外光谱，ｘ射线衍图谱，热蕈曲线等可能有所不 同…，特别足其对溶解度和溶出速度的影响直接影响到药 物的生物利用度。在一定温度和压力下，多晶型中有的是 稳定型．其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性 好，其它晶型为亚稳定型，它们最终ｎｆ能转化为稳定型： 一般亚稳定型的生物利用度较高．而稳定型生物利用度 低．甚至见效。据文献介绍㈦２．美国；々典２０版片剂中需要 做溶出度试＿喻的药物约有４０％存在多晶型现象，幽此多 晶型现象，是影响药品质量与临床药效的重要因素之一。 药物多晶型现象对临床药效的影响主要有以下几种：
万方数据
还存在着多品型而末转型，因此，即使药物多晶型之川自
异［旧。酸酯的ｉ种晶型物于人 体内吸收情况时＋从多晶型物的溶出速率及溶解度的数 据．汁箅出多晶型转变时的自由能，熵，热函等热力学参 数的变化，并将这些参数的变化与药物在人体内吸收的数 据相比较．结果说明当多晶型问的自由能筹异大时，则可 能影响药物的吸收情况，否则无显著差别。这些试图将药 物多晶型的热力学性质与其在人体内的生物利用度加以联 系，将为探讨药物活降与晶利的关系，提供另一启示。
异。
两咪替丁存在Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｚ．Ｈ等多种晶型，其中以Ａ型 最有效…、利福定疗效是利福平的３倍．而毒性为利福平 的三分之一，该药用不同溶剂结晶可得四种晶型．蕻中ｊ＼ 掣为有效型，动物实验表明，市售利福定Ⅳ型产品血药浓 度高峰是市售利福定Ⅱ型产品【｜『【药浓度高峰的ｌｏ倍Ｅ”， 盐酸金霉索有ａ，日二种晶型，ｐ型比ａ型溶解度大．动物Ｌ『 服后Ｇ型的血药浓度较高，人Ｌ『服后尿排泄量较多，因此 认为０型的生物利用度较高８。 ２晶型不同，生物利用度无显著差异 并非药物的多品型物，就必定显１；出显著差异的生物 利片ｊ度 法奠替Ｊ是一种高教组暧Ｈ２受体拈抗剂，由Ｔ生产 的工艺条件不同，产品存在两种不同晶型， 一种是较高熔
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４药物多晶型自由能差异与吸收差异的关系探索
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【０何许明＃进盐醯Ｊ卡困的同腼开晶现稚十Ｈ药辛杂§，１９＇４３．２８（】）３３ ＩＩ±光玮ｆ＾沈莉吲啡＃新药钫的多抖■Ⅲ究惋ｆⅡ玮辛＆学报Ｉ ９９２，ｗ３）
１５７
Ｈｏｆｆ曾计算吲哚美辛多晶型之间的自由能相差
较小，ＡＧ＝１６５卡／克分了。磺胺噻唑多晶型之间自由能相 差亦小，Ａｇｕｉａｒ据此｛导出：“多晶型之问自由能相筹小，经 消化道给药吸收差异也小”的推论。，这对磺胺噻唑与吲哚 美辛几眼给药时适用，直肠给药就不适用了。其原因在十： 消化道几服给药时，药的晶型与消化液接触促进了药物品 型的转移，以厦消化道酶类对代谢的影响，凶而药物在消 化道的吸收条件比较复杂。而制成栓剂，直肠吸收的条什 比较单纯。由直肠给药观察其吸收差异，主要原因足药物
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