青霉素提取工艺
青霉素的萃取工艺
五 说教学过程
作用原理
青霉素药理作用是干扰 细菌细胞壁的合成。青霉素 的结构与细胞壁的成分粘肽 结构中的D-丙氨酰-D-丙氨 酸近似，可与后者竞争转肽 酶，阻碍粘肽的形成，造成 细胞壁的缺损，使细菌失去 细胞壁的渗透屏障，对细菌 起到杀灭作用。
预处理
发酵液中的杂质如高价无机离子（Fe2+、Ca2+、Mg2+） 和蛋白质在离子交换的过程中对提炼影响甚大，不利于树 脂对抗生素的吸收。如用溶媒萃取法提炼时，蛋白质的存 在会产生乳化，使溶媒合水相分离困难。对高价离子的去 除，可采用草酸或磷酸。如加草酸则它与钙离子生成的草 酸钙还能促使蛋白质凝固以提高发酵滤液的质量。如加磷 酸（或磷酸盐），既能降低钙离子浓度，也利于去除镁离 子。加黄血盐及硫酸锌，则前者有利于去除铁离子，后者 有利于凝固蛋白质。此外，两者还有协同作用。他们所产 生的复盐对蛋白质有吸附作用。为了有效的去除发酵液中 的蛋白质，需加入絮凝剂。絮凝剂是一种能溶于水的高分 子化合物。含有很多离子化基团（如—NH2，—COOH，— OH）。
取青霉素钾对照品和青霉素对照品各10mg置10ml量瓶中用ph65磷酸盐缓冲液取02moll磷酸二氢钾溶液125ml加水250ml混匀用氢氧化钠试液调节ph值至65再用水稀释至500ml溶解并稀释至刻度摇匀20l注入液相色谱仪记录色谱图青霉素v峰与青霉素峰的分离度应大于60
青霉素的萃取工艺
组员：徐波 刘金安 李万智 徐标 叶永逸
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青霉素钠含量测定
色谱条件与系统性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以 0.5mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节 pH 值至 3.5） -甲醇-水（10：30：60）为流动相 A；以 0.5mol/L 磷酸 二氢钾溶液（用磷酸调节 pH 值至3.5）-甲醇-水（10： 50：40）为流动相B；检测波长为 225nm；流速为每分钟 1ml。以流动相A—流动相B（70：30）等度洗脱；取青霉 素对照品和苯乙酸各适量，加水制成每1ml中含各约 0.2mg 的混合溶液，取 20μl 注入液相色谱仪，记录色 谱图，色谱峰流出顺序为苯乙酸、青霉素，两峰之间的分 离度应不小于 6.0。理论板数不低于 5000。 测定法：取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成每 1ml 中约含 1mg的溶液，摇匀，精密量取 20μl 注入液 相色谱仪，记录色谱图；另取青霉素对照品适量，同法测 定。按外标法以峰面积计算，其结果乘以 1.0658，即为 供试品中 C16H17N2NaO4S 的含量。每1mg的C16H17N2NaO4S相 当于 1670 青霉素单位。
青霉素的提取
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3、萃取设备 （5）混合槽或静态混合器
国内大多数厂家是用混合槽或静态混合器进行混合萃取,再用碟片 式离心机进行分离。这种装置结构复杂,拆洗困难,特别是由于离心 分离过程中蛋白质和固体杂质的沉积,需要天天进行拆洗,十分不便。
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青霉素的提取与工艺
4 青霉素提取工艺条件
（1） 温度、酸度对青霉素稳定性的影响
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2、新提取方法的研究 （2） 反胶团萃取
反胶团是近年来新的生物活性物质分离、提纯方法 一方面,由于 pH对萃取率影响不大,可以在较高的pH条件下操作,另一方面,可以 利用离子强度的变化将杂蛋白去除。反胶团萃取已经在某些生物 产品的提纯上得到应用,但是要用于青霉素这样的大处理量、低附 加值的产品生产,还很困难
膜 分 离 器 具 21
膜分离原理
青霉素的提取与工艺 3、萃取设备
（1）波式离心萃取器 （2）倾析机 （3）环隙式离心萃取器 （4）排渣式离心分离机 （5）混合槽或静态混合器
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3、萃取设备 （1）波式离心萃取器
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3、萃取设备 （2）倾析机
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3、萃取设备 （3）环隙式离心萃取器
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不同 pH时石油亚砜-煤油体系的萃砜
亚 砜 萃 取 相 关 酶 反 应
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反萃取过程中的乳化问题
溶剂萃取法从发酵液中萃取青霉素已有五十余年的历史。但其 萃取工艺基本没有改变: 所用的萃取剂主要是乙酸丁( 戊) 脂, 甲基异丁酮等。萃取操作条件为: p H 1.8一2. 2, 有机相与水 相体积比O⁄A꞊ 2/ 1, 反萃PH .6 7 一.7 2 , 相比O⁄A꞊ 2/ 1。 在其萃取过程中有以下两个特点: ①青霉素易被破坏,在pH 4 一8 范围内相对较稳定, 在PH 4< 或p H >8 皆易分解。在 PH 2.0,10 摄氏度下, 青霉素的半衰期为1.3小时, 萃取要在 很短时间内完成。② 由于发酵液中含有大量蛋白质、有机色 素及其他生物副产品, 所以萃取过程中乳化严重。而且采用离 心办法也很难将乳化消除, 需要使用破乳剂。
青霉素的工艺流程
青霉素的工艺流程
青霉素是一种抗菌药物，是由真菌青霉（Penicillium）制作而成的。
青霉素的工艺流程可以分为以下几个步骤：
1. 材料准备：准备培养基，培养霉菌和提取青霉素所需的其他原料。
2. 角化：将培养基倒入培养皿中，使其凝固，形成可以供霉菌生长的基质。
3. 培养霉菌：在适宜温度和湿度下，接种霉菌于培养皿中，培养霉菌使其生长并产生青霉素。
4. 提取：将培养得到的发霉的培养皿进行打碎，然后用有机溶剂（如甲醇或乙酸乙酯）进行浸提。
浸提过程可以将青霉素从霉菌体内提取出来。
5. 分离纯化：通过过滤等操作，将有机溶剂中的悬浮物和杂质分离出来。
然后通过蒸发和结晶等步骤，使青霉素得到进一步纯化。
6. 干燥：将纯化后的青霉素进行干燥，以获得最终的产品。
需要注意的是，青霉素的生产过程还需要注意以下几个方面：
1. 培养环境：青霉素的生产需要在适宜的温度、湿度和pH值条件下进行。
同
时，在培养过程中还需要注意防止其他细菌和真菌的污染。
2. 溶剂选择：在提取过程中选择适宜的有机溶剂，以确保溶剂能够有效地提取青霉素，并尽可能减少对青霉素的破坏。
3. 分离纯化：在分离纯化过程中需要根据青霉素的物化性质来选择适当的纯化方法，以确保青霉素的纯度和产量。
4. 质量控制：在整个生产过程中，需要进行严格的质量控制，包括对原料、中间产物和最终产品的检测和分析，以确保产品的质量和安全性。
总结起来，青霉素的工艺流程包括材料准备、角化、培养霉菌、提取、分离纯化和干燥等步骤。
通过合理选择培养条件、提取和纯化方法等，可以实现对青霉素的高效生产和优质产品的制备。
青霉素提取工艺的研究
关键词 ： 青霉素 ； 提取 ； 工艺
青霉素（ Ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｐ ｅ ｎ ｉ ｃ ｉ Ｕ ｉ ｎ，Ｐ ｅ ｎ ｉ ｃ ｉ ｌ ｌ ｉ ｎ ） 又被称 为青 霉素 Ｇ、 青霉素 为 ３ ０ ｍ ｇ ／ ｍ ｌ ， ｐ ｈ 值为 ６ ． ５的青霉素 Ｇ溶液上柱 ， 采用 ２ ０ ％丙酮洗脱 ， 钠、 苄青霉素钠 、 青霉素钾 、 苄青霉素钾等 。青霉素是指从青霉菌培 流量 ５ ｍ ｌ ／ ａｉ ｒ ｎ ， 碘量法测定青霉素浓度 ， 利用软件 Ｍ ａ ｔ ｌ ａ ｂ ５ － ３ 计算 吸 洗脱率 。实验结果表明 Ｄ Ｍ１ １ 树脂 吸附量为 ０ ． ６ ５ ｇ ／ ｇ ， 洗脱率为 养液 中提制 的分子中含有青霉烷 、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细 附量 、 胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素［ ７ － ” 。 青霉素具有抗菌活性强 ， 疗 ８ ８ ． ３ ２ ％， 洗脱剂用量为 ５ ９ ０毫升 ； Ｄ ８ ４ ５ 树脂 吸附量为 ０ ． ５ ｌ ｇ ／ ｇ ， 洗脱率 ５ ． ３ １ ％， 洗脱剂用量 为 ４ ９ ３毫升 ； Ｄ ２ ０ １ 树脂吸附量 为 ０ ． ５ ６ ｇ ／ ｇ ， 洗脱 效高 ， 毒性低等优 点。青霉素 Ｇ是弱酸 ， 目前 国内外生产 中大多采用 为 ６ 溶媒萃取法 ， 生产中能耗大 ｍ 。本文对青霉素提取工艺进行研究。 率为 ６ ５ ． １ ２ ％，洗脱剂用量为 ５ ６ ７毫升 ； ３ ３ ０ 树脂 吸附量为 ０ ． ３ ２ ｇ ／ ｇ ， 洗 １仪器与试药 脱率为 ５ ０ ． ３ １ ％， 洗脱剂用量为 １ ３ ２ １ 毫升 。实验结果表 明 Ｄ Ｍ１ １ 树脂 Ｌ Ｃ 一 １ ０ ０ （ 梯度配置 ） 高效液相色谱仪（ 上海伍 丰科学仪器有 限公 树脂效果最好 。采用 Ｄ Ｍ１ １ 树脂进行实验 ， 树脂柱高 ２ ５ 厘米 ， 装树脂 司） ；ｈ ｅ ｎ ｏ ｍ ｅ ｎ ｅ ｘ通 用型保 护柱 （ 广 州菲罗 门科 学 仪器 有 限公 司） ； ｌ Ｏ克 ， 树脂颗粒为 ４ ０ ０ ｐ ｍ。将 ２ ０毫升浓度为 ３ ０ ｍ ｇ ／ ｍｌ ， ｐ ｈ 值为６ ． ５ Ｋ Ｈ Ｗ— Ｄ 一 １ Ｌ Ｃ精密拉伸水浴锅（ 上海科恒实业发展有限公 司） ； 双向磁 的青霉素 Ｇ溶液上 柱 。分 别采 用 ２ ０ ％丙酮 、 １ ｍ ｏ ｌ ／Ｌ Ｋ Ｃ １ 、 ０ ． ３ ｍ ｏ ｌ ／ 力搅拌器 Ｅ 京来亨科贸有限责任公 司） ； Ａ Ｐ 一 ０ １ Ｐ型无油真空泵（ 天津 Ｌ Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ ４进行洗脱实验 ， 流量 ５ ｍｌ ／ｍ ｉ ｎ ， 碘量法测定青霉素浓度 。采 奥特赛恩斯仪器有 限公 司） ； 奥豪斯 Ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｒ 专业型分析天平（ 奥豪斯 用 ２ ０ ％丙酮洗脱 时洗脱率 为 ８ ８ ． ３ ２ ％， １ ｍｏ ｌ ／Ｌ Ｋ Ｃ １ 洗脱时洗 脱率 为 仪器上海有限公司 ） ； Ｐ Ｓ ３ ２ ０ ０超声波震荡器清洗机（ 普洛帝 中国服务 ９ ２ ． ３ ２ ％， Ｏ ． ３ ｍｏ ｌ ／ Ｌ Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ 洗 脱时洗 脱率 为 ６ ３ ． ３ ２ ％。实验结 果表 明 中心） ；５ ４ １ ８ Ｒ小型台式冷冻离心机 （ Ｅ ｐ ｐ ｅ ｎ ｄ ｏ ｆ 中国有限公 司 ） ； ＭＷ １ ｍ ｏ ｌ ／Ｌ Ｋ Ｃ １ 洗脱效果最好。 ３ 结 论 实验室级超纯水器 口Ｅ 京盈安美诚科学仪器有 限公司） ；精密离子计 本实验采用溶剂萃取 、 整体液膜和离子交换技术三种工艺对青霉 Ｐ Ｘ Ｓ 一 ４ ５ ０ ９ （ 上海大普仪器公司） ； Ｘ Ｓ Ｙ Ｆ — Ｄ 实验室废水处理设备（ ｊ Ｂ 京 湘顺源科技有限公司１ ； 酸度计（ 上海精密仪器仪表有限公 司） 。 青霉素 素进行提取。 溶剂萃取和离子交换技术适合青霉素提取 。 整体液膜提 不适合青霉素的提取。萃取平衡实验获得 的最佳工艺为 Ｇ 钠盐 （ 华北制药集团 ） ， 磷酸三丁酯 （ 上海翔康科技发展有限公 司） ， 取效率较低 ， 煤油（ 上海千峰化工有 限公 司） ， Ｋ Ｈ ２ Ｐ ０ ４ （ 青岛市鹏远化工贸易有限 磷酸三丁酯为载体 ， 煤油为稀释剂 ， 水相 中的 ｐ Ｈ值３ ． １ ， 磷酸三丁酯 公司） ， 甲醇 （ 广西 明利化 工 有 限公 司 ） 。 浓度为 ６ ０ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ 。离子交换实验获得 的最佳工艺为采用 Ｄ Ｍ１ １ 树 ２ 实验 脂进行实验 ， 树脂柱高 ２ ５ 厘米 ， 装树脂 １ ０克 ， 树脂颗粒为 ４ ０ ０ ｐ ｍ， 将 ０毫升浓度 为 ３ ０ ｍｇ ／ ｍｌ ， ｐ ｈ值 为 ６ ． ５的青霉素 Ｇ溶液上柱 ，采用 ２ ． １ 萃取平衡实验。磷酸三丁酯为载体 ， 煤油为稀释剂 ， 将２ ０ ｍ Ｌ ２ 的有机相和 ２ ０ ｍ Ｌ水溶液放人锥形瓶中，恒温水浴中振荡 ５ 分钟后 ， １ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ Ｋ Ｃ １ 进行洗脱实验 ， 流量 ５ ｍ ｌ ／ ｍｉ ｎ ， 碘量法测定青霉素浓度。 将溶液取 出放人分液漏斗中分层 ，采用高效液相测定青霉素的摩尔 参考 文 献 浓度。磷酸三丁酯浓度 ６ ０ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ时 ，分别采用水相 中的 ｐ Ｈ值为 ｆ ｌ １吴麟华．分离膜 中的新成 员—— 纳滤膜及其在制药工业 中的应 用 ３ ． １ 、 ３ ． ５ 、 ４ ． ０ 、 ４ ． ５ 、 ５ ． ０ 、 ５ ． ５ 、 ６ ． ０ 、 ７ ． ０进行实 验。实验结果 表 明水 相 中的 ｍ． 膜科 学与技 术 ， １ ９ ９ ７ （ ５ ） ． ｐ Ｈ值 ３ ． １ 时， 单级萃取率为 ８ ６ ． ２ ％； 水相 中的 ｐ Ｈ值 ３ ． ５时 ， 单级萃 ［ ２ ］ ￣ｘ － ， 杨峰 ． 青霉素类抗 生素临床应用有关问题分析『 Ｊ Ｊ ． 黑龙 江科技 取率为 ７ ６ ％； 表明水相 中的 ｐ Ｈ值 ４ ． ０时 ， 单级萃取率为 ５ ６ ． ２ ％； 水相 信 息 ， ２ ０ １ ０ （ ７ ） ． 中的 ｐ Ｈ值 ４ ． ５ 时， 单级 萃取率为 ４ ６ － ３ ％； 水相 中的 ｐ Ｈ值 ５ ． ０ 时， 单 ｆ ３ １ 杨光， 张鑫鑫． 浅谈青霉素的药理、 作用及其过敏反 应ｆ Ｊ 】 ． 黑龙江科技 级萃取率为 ３ ８ ． １ ％； 水相中的 ｐ Ｈ值５ ． ５时 ， 单级萃取率 为 ３ ０ ． ８ ％； 水 信 息 ， ２ ０ ０ ９ （ ３ ３ ） ． 相 中的 ｐ Ｈ值 ６ ． ０时 ， 单级萃取率 为 ２ ２ ． ８ ％； 水相 中的 ｐ Ｈ值 ６ ． ５时 ， 【 ４ ． 王楠 ． 青霉素类抗 生素临床应 用有 关 问题探讨 ［ Ｊ ］ ． 中国当代 医药 ， 单级萃取率为 １ ４ ． ２ ％； 水相中的 ｐ Ｈ值 ７ ． ０时 ， 单级萃取率为 ５ ． ６ ％。 实 ２ ０ ０ ９ （ ９ ） ． 验结果表明水相 中的 ｐ Ｈ值３ ． １ 时效果最好。水相 中的 ｐ Ｈ值 为 ３ ． １ 【 ５ １ 方成 开月 庆， 卢志生． 青霉素提炼新工艺研 究及经济效益评估（ 上） 时 ，分 别 采 用 磷 酸 三 丁 酯 浓 度 为 １ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ 、 ２ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ 、 ３ ０ ０ Ｉ Ｊ １ ． 湿 法 冶金 ， ２ ０ ０ １ （ ２ ） ． ６ １ 刘毓梅， 杨 东林． 青霉素类药物临床 用药分析【 Ｊ 】 ． 齐齐哈 尔医学院学 ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ 、 ４ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ 、 ５ ０ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ 、 ６ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ进行实验 。 实验结果表 ｆ 明磷酸三丁酯浓度为 １ ０ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ时， 单级萃取率为 ２ ９ ． ９ ％； 磷酸三丁 报 ． ２ ０ １ ０ （ ３ ） ． 酯浓度为 ２ ０ ０ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ时 ，单级萃 取率为 ４ ３ ． ２ ％；磷酸三丁酯浓度为 ［ ７ 】 张永信． 青霉素类的药理特点与选用Ｉ Ｊ Ｉ ＿ 上海 医药， ２ ０ ０ ３ （ １ ０ ） ． ８ 侧 士敬， 朱倩． 青霉素类抗 生素概述『 Ｊ １ ． 中国社 区医师 ， ２ ０ １ ０ （ ３ ） ． ３ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ时 ， 单级萃取率为 ６ ０ ． ６ ％； 磷酸三丁酯浓度为 ４ ０ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ｆ 时， 单级萃取率 为 ６ ８ ． ３ ％； 磷酸三丁酯浓度为 ５ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ时 ， 单级萃 『 ９ １ 吴子 生， 贾颖 萍， 褚 莹， 王 玉洁 ， 刘 沛妍 ， 马 占芳． 反胶 团相 转移 法提 取 取率为 ７ ６ ． ２ ％；磷 酸三丁酯浓度为 ６ ０ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ时 ，单级萃取率 为 青霉素 Ｇ的研 究ｆ Ｊ ］ ． 高等 学校化 学学报 ， １ ９ ９ ３ （ １ ０ ） ． ８ ６ ． ２ ％。实验结果表明 ， 磷酸三丁酯浓度为 ６ ０ ０ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ时效果最好。 【 １ ｏ ｌ 朱澄云 风奎， 朱金 良， 宋文喧， 朱宁金 守征， 王蔷． 乳状液膜法从发 ２ ． ２整体 液膜 实验 。先在左 右两 室 中分别 加入 一定 量 的 ８ ． ６ ９ 论 坛
青霉素的工艺流程
青霉素的工艺流程
《青霉素的生产工艺流程》
青霉素是一种重要的抗生素，广泛应用于临床医学和养殖业中。
其生产工艺流程包括以下几个主要步骤：
1. 发酵培养：首先，选取高产菌株，将其接种于含有合适营养物质的发酵培养基中，进行培养和发酵。
在适宜的温度、搅拌和通气条件下，维持菌株的生长和代谢活动，产生大量的青霉素。
2. 分离提纯：将发酵液中的青霉素进行提取、分离和纯化。
通常采用物理法和化学法相结合的方法进行，包括有机溶剂提取、离心、过滤、结晶和柱层析等步骤。
通过这些方法，可将青霉素从其他杂质中分离出来，得到高纯度的青霉素。
3. 结晶干燥：将提纯后的青霉素溶液进行结晶和干燥处理，得到成品的青霉素粉末或结晶体。
这一步是为了提高青霉素的稳定性和保存期限，以便后续的包装、储存和运输。
4. 包装储存：最后，将成品的青霉素进行包装和标识，存放于干燥、阴凉和通风的环境中。
严格控制温湿度等环境条件，以确保青霉素的质量和效力。
总的来说，青霉素的生产工艺流程是一个复杂且精细的过程，需要高度的技术储备和严格的操作管理。
只有通过科学规范的
工艺流程，才能生产出高质量、高效力的青霉素产品，为医疗卫生和养殖业做出贡献。
青霉素提取精制工艺过程
10℃以下 pH值 加1/3体积BA
10℃以下 pH值 加1/3体积BA
水和丁醇形成共沸物而蒸出。 微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑶ 盐酸普鲁卡因水溶液的加入速度 在普鲁卡因青霉素结晶的过程中，是采用先行加入晶种的方法，故反应剂盐酸普鲁卡因水溶液的
加入速度是“先馒后快”。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶
萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯 中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾-乙醇 溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法， 进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶液，调pH至中性， 加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
晶种的质量(即大小、均匀度)好坏，对晶体形态控 制有着关键的作用。工艺上要求晶种的形态应椭圆形， 直径在2微米左右。如果加入的晶种直径过大，则结晶 后生成的晶体相应也大。因此控制晶种的质量，对晶 体的形态有着直接影响。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
直接结晶：在二次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙 醇溶液反应，得到结晶钠盐。加醋酸钾－乙醇溶液， 得到青霉素钾盐。
共沸蒸馏结晶：萃取液，再用0.5 mol/ml NaOH 萃取，下得到钠盐水浓缩液。加倍体积丁醇，16－ 26℃，下共沸蒸馏。水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠 盐结晶析出。结晶经过洗涤、干燥后，得到青霉素产 品。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
青霉素的生产工艺
青霉素的生产工艺青霉素是一种重要的抗生素，广泛应用于治疗各种感染疾病。
下面是青霉素的主要生产工艺。
青霉素的生产主要包括以下几个步骤：步骤一：菌种培养和细菌发酵首先，要获取产生青霉素的青霉菌菌株。
常用的菌株有Penicillium chrysogenum和Penicillium notatum。
菌株接种于培养基中，并经过一系列的培养步骤，包括发酵和发酵液的提取。
在发酵过程中，合理控制温度、pH值、氧气供应和营养物质等因素，以促进菌株生长和生产青霉素。
步骤二：提取和纯化青霉素通过发酵液的提取和纯化过程，将青霉素从菌体中分离出来。
首先，将发酵液经过离心或过滤等操作，除去无菌质和杂菌。
然后，通过酸碱调节，将青霉素盐酸盐溶出，并使用有机溶剂萃取法，将青霉素从溶液中提取出来。
最后，对提取得到的青霉素溶液进行再结晶和过滤，得到纯度较高的青霉素。
步骤三：结晶和干燥通过结晶和干燥过程，将溶液中的青霉素进一步提纯，并将其转化为固体形态。
首先，将青霉素溶液放置在低温环境下，以促使青霉素结晶。
然后，将结晶得到的青霉素通过过滤或离心，除去残余溶液。
最后，将青霉素固体进行干燥，以去除水分，得到最终的干燥青霉素。
步骤四：包装将干燥青霉素进行包装，以确保其质量和稳定性。
通常，青霉素以粉末或片剂的形式包装，并通过密封包装保持其纯度和药效。
以上是青霉素的主要生产工艺。
在生产过程中，需要严格控制各个环节的条件和参数，以确保青霉素的质量和有效成分的含量。
此外，生产工艺还需要符合药品生产的相关标准和规范，确保生产出符合医药行业要求的高质量青霉素产品。
青霉素提取工艺
青霉素的提取工艺青霉素(Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素.青霉素类抗生素是β—内酰胺类中一大类抗生素的总称。
（图1。
青霉素分子式）化学特性青霉素又称盐酸巴氨西林。
其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6—〔D（—)-2—氨基—2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。
是一种有机酸,性质稳定，难溶于水。
可与金属离子或有机碱结合成盐,临床常用的有钠盐、钾盐.青霉素盐如青霉素钾或钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性。
干燥品性质稳定，可在室温保存数年而不失效，且耐热.遇酸、碱、重金属离子及氧化剂等即迅速失效。
极易溶于水，微溶于乙醇，不溶于脂肪油或液状石蜡.其水溶液极不稳定，在室温中效价很快降低10%,水溶液pH为5。
5～7。
5.青霉素价格较为便宜，因而也证明了生产并提取青霉素是有着较为成熟的工业方法的。
(图2青霉素的售价）青霉素的提纯青霉素提纯工艺流程简图:（图3）因为青霉素水溶液不稳定,故发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。
在提炼过程中要遵循下面三个原则：错误!时间短错误!温度低错误!pH适中1。
预处理发酵结束后，目标产物存在于发酵液中,浓度较低，只有10－30kg/m3，并且含有大量杂质，如高价无机离子（Ca,Mg，Fe离子）,菌丝,未用完的培养基，易污染杂菌，产生菌的代谢产物，蛋白质等。
因此必须对其进行的预处理，其目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质,利于后续的分离纯化过程，是进行分离纯化的第一个工序。
2.过滤发酵液在萃取之前需预处理，可在发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白（比如明矾），或者调解发酵液pH至蛋白质的等电点以沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤(以负压作过滤推动力）或板框过滤（浮液用泵送入滤机的每个密闭的滤室,在工作压力的作用下，滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而达到固液分离目的），除掉菌丝体及部分蛋白.青霉素在常温下易降解,因而发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90％左右。
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青霉素的提取工艺
青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。
（图1.青霉素分子式）
化学特性
青霉素又称盐酸巴氨西林。
其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D（-）-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。
是一种有机酸，性质稳定，难溶于水。
可与金属离子或有机碱结合成盐，临床常用的有钠盐、钾盐。
青霉素盐如青霉素钾或钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性。
干燥品性质稳定，可在室温保存数年而不失效，且耐热。
遇酸、碱、重金属离子及氧化剂等即迅速失效。
极易溶于水，微溶于乙醇，不溶于脂肪油或液状石蜡。
其水溶液极不稳定，在室温中效价很快降低10%，水溶液pH为～。
青霉素价格较为便宜，因而也证明了生产并提取青霉素是有着较为成熟的工业方法的。
（图2青霉素的售价）
青霉素的提纯
青霉素提纯工艺流程简图：
（图3）
因为青霉素水溶液不稳定，故发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。
在提炼过程中要遵循下面三个原则：
○1时间短○2温度低○3pH适中
1.预处理
发酵结束后，目标产物存在于发酵液中，浓度较低，只有10－30kg/m3，并且含有大量杂质，如高价无机离子（Ca,Mg,Fe离子），菌丝，未用完的培养基，易污染杂菌，产生菌的代谢产物，蛋白质等。
因此必须对其进行的预处理，其目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，利于后续的分离纯化过程，是进行分离纯化的第一个工序。
2.过滤
发酵液在萃取之前需预处理，可在发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白（比如明矾），或者调解发酵液pH至蛋白质的等电点以沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤（以负压作过滤推动力）或板框过滤（浮液用泵送入滤机的每个密闭的滤室，在工作压力的作用下，滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而达到固液分离目的），除掉菌丝体及部分蛋白。
青霉素在常温下易降解，因而发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90%左右。
（1）菌丝体粗长10μm，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。
滤液，蛋白质含量。
需要进一步除去蛋白质。
（2）改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节，加入%溴代十五烷吡啶PPB，%硅藻土为助滤剂。
再通过板框式过滤机。
滤液澄清透明，进行萃取。
3.萃取
青霉素的提取采用溶媒萃取法。
这是利用抗生素在不同的pH值条件下以不同的化学状态（游离态酸或盐）存在时，在水及水互不相溶的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素从一种液相（如发酵滤液）转移到另一种液相（如有机溶媒）中去，以达到浓缩和提纯的目的。
青霉素分子结构中有一个酸性基团(羧基)，青霉素的pKa=2．75，所以将青霉素G的水溶液酸化至pH2．0左右，青霉素即成游离酸。
这种青霉素酸在水中溶解度很小，但易溶于醇类、酮类、醚类和酯类，利用这一特性，工业上可用溶媒萃取法从发酵液中分离并提纯青霉素。
在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH至左右，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。
选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。
工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。
萃取2－3次。
从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择。
发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为，即一次浓缩倍数为。
为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。
发酵液与溶剂比例为3－4。
几次萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。
萃取总收率在85％左右。
所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调~，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调~。
在一次丁酯萃取时，由于滤液含有大量蛋白，通常加入破乳剂防止乳化。
第一次萃取，存在蛋白质，加乳化剂PPB。
萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程应在低温下进行（10 ℃以下）。
萃取罐冷冻盐水冷却。
在萃取过程中，青霉素的降解受温度、酸度影响很大, 这是决定操作工艺条件的主要因
素, 许多学者对其进行了研究, 已详细考察了不同 pH 条件下水溶液的温度对青霉素降解半衰期的影响, 如图 4所示。
他们认为: 青霉素的稳定区间是pH5～8, 在最为稳定, 在酸性或碱性条件下降解都很快。
将该数据进行曲线拟合可以得到不同温度下青霉素降解半衰期与水溶液pH 的关系曲线。
（图4.水中青霉素降解与 pH 的关系 (25 °C) (图5.青霉素降解半衰期与pH的关系）a: pH4. 0, b: pH5. 0, c: pH6. 0, d: pH6. 25,
e: pH6. 5, f: pH7. 0, g: pH8. 0, h: pH9. 0）
可以看出, 在pH 值一定的条件下, 温度越低青霉素越稳定。
因此工厂都采用低温操作, 萃取在pH2. 0、温度5°C下进行。
但是这既增加了能耗, 也增加了乳化的可能性。
另一方面, 青霉素在醋酸丁酯中却很稳定。
据报道，室温下, 其半衰期达 75 h 以上。
从图5 可以看出, 在半衰期不变的情况下, pH 值越高, 允许的操作温度也越高。
也就是说, 只要能提高操作pH 值, 就可以在较高温度下进行萃取操作。
工厂采用的操作条件下半衰期只有 2 h, 如果其操作 pH 值提高, 就可以在常温下操作。
这取决于pH 对萃取率的影响。
为研究温度、酸度对萃取率的影响, 用模拟料液在不同温度和平衡pH 值下进行了实验研究, 用分光光度法进行分析。
结果表明青霉素的萃取率受pH 影响很大; 提高萃取的平衡pH 值, 萃取率将明显下降。
另一方面, 在相同pH下随操作温度升高萃取率也稍有升高(图 6)。
（图6.温度、pH对青霉素萃取率的影响）
4.脱色
萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤，除去活性炭。
5.结晶
萃取液一般通过结晶提纯。
青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾-乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。
然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶液，调pH至中性，加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。
直接结晶：在2次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙醇溶液反应，得到结晶钠盐。
加醋酸钾－乙醇溶液，得到青霉素钾盐。
共沸蒸馏结晶：萃取液，再用 mol/L NaOH萃取，调pH至下得到钠盐水浓缩液。
加倍体积丁醇，16－26℃，下蒸馏。
水和丁醇形成共沸物而蒸出。
钠盐结晶析出。
结晶经过洗涤、干燥后，得到青霉素产品。