药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药[1]分析
药代动力学参数与PKPD理论介绍
▪一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化：
多次给药的时量关系的规律总结
• 一次用药后，经过5个t1/2，体内药物基本消除。 • 连续多次给药，只要用药剂量和间隔不变，经过该药物的5个t1/2达到Css。 • 分次给药时，血药浓度有波动，有峰值Cssmax，谷值Cssmin，单位时间内的药量不变，分割给
药代动力学参数与PKPD理论介绍
廖叶权
Contents
1 药代动力学参数介绍 2 PK/PD理论介绍
药代动力学参数介绍
吸收过程相关参数
• 血药浓度—时间曲线下面积AUC • 达峰时间Tmax • 峰浓度Cmax • 生物利用度F
MTC
MEC
• 吸收进入血液循环的相对数量和速度
• 吸收相对数量用AUC • 吸收速度通过Cmax，Tmax来估算
分布过程相关参数
• 表观分布容积（Vd）
• 体内药物总量待平衡后，按血药浓度计算所需的体液总容积。 • X：体内药物 总药量；C：血药浓度
分布过程相关参数
• 若体内药量相同，而血药浓度高，则Vd小 （主要分布在血浆中）
若体内药量相同，而血药浓度低，则Vd大 （主要分布在组织中）
• Vd是假想容积，不代表生理容积，但可看出药物与组织结合程度。
最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予维持量，首剂加倍
PK/PD理论介绍
PK/PD
• 临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时
一级动力学消除
零级消除
•消除速率与血药浓度无关，属定量消除 •无固定半衰期 • 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线 •当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，
生理药代动力学模型在临床合理用药中的应用
生理药代动力学（PKPD）模型在临床合理用药中的应用生理药代动力学（PKPD）模型是一种数学模型，用于描述药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物效应与时间和剂量的关系。
在临床合理用药中，PKPD模型扮演着重要的角色，帮助医生和药师更好地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。
1. PKPD模型的基本原理PKPD模型基于对药物在体内的代谢动力学和药效动力学的定量描述，通过数学方程和模拟方法来模拟和预测药物在体内的行为。
PKPD模型通常包括生物利用度、分布容积、清除率等参数，可通过测定药物在体内的浓度-时间曲线和药效-时间曲线来建立。
2. PKPD模型在临床合理用药中的应用在临床合理用药中，PKPD模型可以帮助医生和药师做出以下决策：- 个体化给药方案：通过PKPD模型，可以根据患者的基因型、生理状况和病情特点，调整药物的剂量和给药间隔，以最大限度地发挥药物的疗效，同时减少药物的不良反应和中毒风险。
- 药物疗效预测：PKPD模型可以帮助预测药物的疗效持续时间、峰值效应和剂量-反应关系，从而指导医生调整治疗方案和监测疗效。
- 药物相互作用评估：PKPD模型可以模拟和预测药物之间的相互作用，包括药物的药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，帮助医生了解不同药物联合应用的效果和安全性。
- 药物研发和审批：PKPD模型可以在新药研发和审批过程中，评估药物的药效和安全性，优化临床试验设计和药品标签说明，提高新药研发的效率和成功率。
3. 个人观点和理解在我看来，PKPD模型在临床合理用药中的应用，可以帮助医疗团队更全面、更系统地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更安全、更有效的治疗方案。
尤其是在个体化治疗和多药联合治疗方面，PKPD模型的应用将更加重要和必要。
未来，随着医学技术的进步和个体化医疗的普及，PKPD模型在临床合理用药中的作用和意义将会得到更多的认可和发展。
抗菌药物PKPD参数与临床合理用药
(2)氟喹诺酮类抗菌药
诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2β和PAE ，多为每日 1-2次
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
•② 降低耐药性发生
体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间．降低产生钝化酶的可能性
60
40
20 0
0 20 40 60 80 100
青霉素 头孢菌素
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin Cefedin ir ir 600mg 300mg QD Bid 91% 92% 化脓性链球 菌消除率 95% 96% 临床治愈率 75% 85% T＞MIC
(2)β-内酰胺类
• β-内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物
• T>MIC是评定该类药物疗效的 重要参数 • 要达到最大抗菌作用，应使 T>MIC为给药间隔40%~50%以上
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
➢ 浓度依赖性。PAE较长，约为0.5～7.5 h。 ➢ 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC ➢ 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类
药物的摄取具有"饱和性"，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。
染。 ➢ 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指
数为AUC0～24/MIC。 ➢ 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键
与常用的方法。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
达托霉素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
多黏菌素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
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➢ 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
糖肽类
➢ 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 ➢ 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 ➢ 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
药效学
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
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抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物PK/PD分类依据 各类抗菌药物PK/PD特点 给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PK/PD分类
01 浓度依赖性
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
-1
0
1
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3
4
5
6
7
抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
抗菌药物PKPD：理论与实践
抗菌药物PK/PD：理论与实践医学论坛报2013-12-14发表评论分享文章作者：浙江大学医学院附属第一医院肖永红抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MIC）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC （AUC0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
抗菌药物的PKPD及临床应用.
浆膜腔和关节腔
抗菌药物全身用药后可 分布至因各此体除腔有和包关裹节性腔积中液，或 局脓部腔药壁物厚浓者度外可，达一血般药不浓需度要 的腔5内0%局~部1注00入%药。物。
胎儿循环
抗菌药物可穿过血-胎 屏障，自母体进入胎儿体 内。
抗菌药物血-胎盘屏障穿透性
婴儿/母体血药浓度比值 *100（%）
>50~100 30~50
抗菌药物的PK/PD &
临床应用
2016.8.4
陈萍萍
抗生素
RESISTANCE
PHARMACOKINETICS
细
菌
PHARMACODYNAMICS
AD INFECTION R
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌 是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要 依据。
有利于组织或感染病灶内细菌的清除
骨组织
克林霉素 林可霉素 磷霉素 利奈唑胺 氟喹诺酮类的大 多数品种
前列腺
氟喹诺酮类、红霉素、 SMZ、甲氧苄啶、四环素
脑脊液
脑脊液中药物浓度达到10倍MIC时 脑膜炎： 氯霉素、磺胺嘧啶、
异烟肼、氟胞嘧啶、 甲硝唑等。
笨唑西林、红霉素、 克林霉素、酮康唑、 两性霉素B等。
分布 药物从给药部位吸收入血，再由血液
循环运送到机体各组织、间质液或细胞液 中称为分布。
进入血液循环的药物迅速分布至组织和
除血以外的体液中，并到达感染部位。一般 而言，血供丰富药的物组的织Vd，>如1L肝/k、g 肾、肺组织 中的药物浓度较高，↓而在血供差的部位，如 脑、骨该、药前的列组腺织等浓组度↓织高中于浓血度药较浓低度。某些部 位存在生理屏在障体，内如分血布脑广屏泛障的存在使大多 数药物的脑脊液浓度↓偏低。