胃肠神经内分泌肿瘤的内科治疗论文

·讲座·胃肠神经内分泌肿瘤的内科治疗张雨陈旻湖陈洁ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１鄄０２７４．２０１6．12．０33作者单位：５１００８０广州，中山大学附属第一医院消化内科通信作者：陈洁，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ０ｊｉｅ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ神经内分泌肿瘤（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｍ，ＮＥＮ）是一组起源于神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤，其发病率在在过去几十年间持续升高，达到０．８９～５．２５／１０万。

ＮＥＮ根据发病部位的胚胎起源分为前肠、中肠和后肠ＮＥＮ。

胃肠ＮＥＮ是最常见的ＮＥＮ类型，占所有ＮＥＮ的４７％～６５％［１鄄４］。

根据是否产生激素及存在激素相关症状分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤。

胃肠ＮＥＮ最常见的激素相关症状为类癌综合征和卓鄄艾综合征。

２０１０年第４版世界卫生组织消化系统肿瘤分类对胃肠胰ＮＥＮ的命名及分类做了修订［５］。

基于肿瘤分化程度和增殖活性将胃肠ＮＥＮ分为：（１）高分化的神经内分泌瘤（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒ，ＮＥＴ），分级为Ｇ１、Ｇ２；（２）低分化的神经内分泌癌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＥＣ），分级为Ｇ３；（３）混合性腺神经内分泌癌（ｍｉｘｅｄａｄｅｎｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＡＮＥＣ），分级为Ｇ３。

但最近有研究报道部分形态学分化良好、Ｋｉ鄄６７指数介于２０％～６０％的肿瘤无法按照２０１０版消化系统肿瘤分类标准分类，２０１３年我国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组发布的共识建议将这部分肿瘤命名为“高增殖活性的ＮＥＴ”，国外文献常描述为分化好的ＮＥＴＧ３［６鄄７］。

根据发病机制不同，ＥＮＥＴＳ指南（２００６—２０１６版）［８鄄１０］建议将胃ＮＥＮ分为３型，其中１型和２型为胃泌素依赖的肠嗜铬样细胞瘤（ＥＣＬ瘤），分别与自身免疫性萎缩性胃炎和胃泌素瘤或多发性内分泌腺瘤病１型（ｍｕｌｔｉｐｌｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｉａｔｙｐｅ１，ＭＥＮ鄄１）相关；３型无相关背景疾病，常散发。

１型和２型胃ＮＥＮ分级为Ｇ１级或Ｇ２级，３型可为Ｇ１～Ｇ３级，主要为Ｇ３级ＮＥＣ或ＭＡＮＥＣ。

鉴于胃肠ＮＥＮ的高度异质性和复杂性，其治疗需多个学科的共同协作，在个体化基础上制定合理的治疗方案。

现有的治疗手段包括手术治疗（内镜下切除和外科手术）、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（ｐｅｐｔｉｄｅｒｅｃｅｐｔｏｒradionuclide ｔｈｅｒａｐｙ，ＰＲＲＴ）及内科治疗。

本文主要探讨胃肠ＮＥＮ的内科治疗，其药物种类包括细胞毒化疗药物、生物治疗药物和分子靶向药物。

按治疗目的可分为控制功能性ＮＥＮ激素过度分泌相关症状的药物和控制肿瘤生长的药物。

临床上根据肿瘤功能状态、部位、分级、分期和药物毒性谱进行具体的药物选择。

下面对胃肠ＮＥＮ的内科治疗作一系统介绍。

一、主要药物１.生物治疗药物：主要包括干扰素α鄄2b 和生长抑素类似物（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎａｎａｌｏｇｕｅ，ＳＳＡ）。

干扰素α鄄2b 可在一定程度上改善胃肠ＮＥＮ患者的症状和生化指标，但既往研究样本量均较小，缺乏大型三期临床试验的验证，２０１６版ＥＮＥＴＳ指南［１１］推荐其与ＳＳＡ联用作为功能性ＮＥＮ激素相关症状控制的二线治疗，而在抗肿瘤治疗方面建议用于中肠ＮＥＮ。

ＳＳＡ通过与胃肠ＮＥＮ细胞膜上生长抑素受体（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＳＳＴＲ）的结合可抑制激素的释放，改善激素过度分泌所致的症状，同时还可通过直接和间接的途径调控肿瘤增殖、调亡和血管生成的信号通路，发挥直接抑制肿瘤的作用。

ＳＳＡ受体属于Ｇ蛋白偶联受体，有５个亚型（ＳＳＴＲ１～５），ＳＳＴＲ２和ＳＳＴＲ５是优势受体［１２］。

目前临床主要使用的长效ＳＳＡ包括长效奥曲肽（ＯｃｔｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ）和兰瑞肽（ＬａｎｒｅｏｔｉｄｅＡｕｔｏｇｅｌ），这两种药物主要通过与ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５结合而发挥作用。

２００９年发表的ＰＲＯＭＩＤ研究作为ＮＥＮ肿瘤生物治疗史上首个前瞻性的三期随机对照临床试验，证实ＯｃｔｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ能明显延长转移性高分化中肠和不明原发灶ＮＥＮ患者的中位肿瘤进展时间（ｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＴＴＰ）（１４．３月比６．０月），其中在原发肿瘤切除和肝转移瘤负荷较小的患者（肝脏累及０％～１０％）中尤为显著（２９．４月比６．１月，２９．４月比５．９月），且其对于功能性肿瘤和非功能性肿瘤均有效［１３］。

但该研究仅纳入中肠和不明原发灶来源的ＮＥＮ，且９７．６％患者为Ｇ１级。

２０１４年发表的ＣＬＡＲＩＮＥＴ研究是继ＰＲＯＭＩＤ研究之后的第２个多中心三期随机对照临床试验。

研究纳入２０４名高分化（Ｋｉ鄄６７＜１０％）的无功能性胰腺、中肠、后肠和不明原发灶ＮＥＮ患者，结果证实ＬａｎｒｅｏｔｉｄｅＡｕｔｏｇｅｌ能延长分化良好的无功能性胰肠和不明原发灶ＮＥＮ患者的中位无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｔｉｍｅ，ＰＦＳ），而且无论Ｇ１级还是Ｇ２级肿瘤，肝转移瘤负荷是否＜２５％，ＰＦＳ均可获益［１４］。

上述ＰＲＯＭＩＤ研究和ＣＬＡＲＩＮＥＴ研究均有力地证实了ＳＳＡ在肠道ＮＥＮ中的抗肿瘤增殖作用。

此外，新一代ＳＳＡ长效帕瑞肽（ＰａｓｉｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ）在抗肿瘤方面的潜力也受到了关注。

ＰａｓｉｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ可同时作用于ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３和ＳＳＴＲ５靶点。

一项以症状控制率为首要终点而设计的三期临床试验提示，ＰａｓｉｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ在控制激素分泌相关症状上与ＯｃｔｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ基本等效，但ＰａｓｉｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ可以使晚期胰、肠、肝脏和不明原发灶ＮＥＮ患者在ＰＦＳ方面获益更多（１１．８月比６．８月）［１５］。

但该结果仍需样本量更大、以抗肿瘤疗效为首要观察终点的多中心随机对照三期临床试验进一步验证。

２.靶向治疗药物：目前ＮＥＮ领域最受关注的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）受体信号通路和血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）受体信号通路。

针对以上两条核心通路的两种靶向药物ｍＴＯＲ抑制剂依维莫司（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）和多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）已经分别在晚期胰腺ＮＥＮ中完成了三期临床试验，被证实均能显著延长晚期高分化胰腺ＮＥＮ患者的ＰＦＳ［１６鄄１７］。

此外，Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ进一步在晚期胃肠和肺ＮＥＮ中完成了三期临床试验［１８］。

２０１６年发表的ＲＡＤＩＡＮＴ鄄４试验证实，Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ能显著延长晚期高分化胃肠和肺ＮＥＮ患者的ＰＦＳ（１１．０月比３．９月），还可降低高分化胃肠ＮＥＮ患者肿瘤进展或死亡风险（ＨＲ＝０．５６，９５％ＣＩ：０．３７～０．８４）。

３.细胞毒化疗药物：化学治疗对于分化差，进展快速的胃肠ＮＥＣ或ＭＡＮＥＣ患者可作为一线治疗方案，但对分化良好的胃肠ＮＥＴ患者，其治疗作用有限。

胃肠ＮＥＣ的化疗方案以铂类为基础的方案（ＥＰ或ＩＰ方案）作为首选［１２］。

２０１３年发表的ＮＯＲＤＩＣ研究显示，对于食管、胃肠胰和不明原发灶ＮＥＣ患者，接受以铂类为基础的一线化疗后，客观缓解率为３１％，中位生存时间为１１月，且顺铂和卡铂为基础的化疗方案的疗效无统计学差异。

对于一线ＥＰ方案治疗敏感、停药３个月以上进展的患者，再次采用该方案治疗，客观缓解率仍可达到１５％，且２７％的患者可以维持稳定。

ＮＯＲＤＩＣ研究还发现，对于Ｋｉ鄄６７指数＜５５％的患者，铂类药物疗效较Ｋｉ鄄６７指数≥５５％患者差（客观缓解率为１５％比４２％），这提示对于Ｋｉ鄄６７指数为２０％～５５％的Ｇ３肿瘤患者，一线化疗方案可能需要考虑除铂类为基础外、如以替莫唑胺为基础的其它化疗方案［１１，１９］。

二、不同部位胃肠ＮＥＮ的内科治疗１.胃ＮＥＮ：对于内镜下难以完全切除病灶或晚期ＳＳＴＲ阳性且Ｋｉ鄄６７较低（≤１０％）的１型胃ＮＥＴ患者，可以尝试ＳＳＡ治疗，但缺乏足够的循证医学依据。

对于２型胃ＮＥＴ患者建议使用质子泵抑制剂（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）控制胃酸过度分泌相关症状，或选用ＳＳＡ控制胃泌素分泌并控制肿瘤生长。

对于晚期的３型胃ＮＥＴ患者，可尝试ＳＳＡ或靶向药物依维莫司进行全身治疗。

对于晚期３型胃ＮＥＣ或ＭＡＮＥＣ患者推荐采用依托泊苷联合顺铂（ＥＰ）化疗方案［８，１１］。

２.十二指肠ＮＥＮ：功能性十二指肠ＮＥＮ不足１０％，其中最常见的功能性肿瘤是胃泌素瘤，常引起卓鄄艾综合征，主要使用ＰＰＩ控制酸相关症状。

其它少见激素相关症状如类癌综合征、库欣综合征分别用ＳＳＡ、肾上腺素阻断剂进行控制。

对于不可手术切除的晚期十二指肠ＮＥＴＧ１或Ｇ２患者，２０１６版ＥＮＥＴＳ指南推荐ＳＳＡ作为一线药物进行抗肿瘤治疗，建议采用靶向药物依维莫司作为ＳＳＡ或ＰＲＲＴ治疗失败的二线或三线药物进行抗肿瘤治疗。

对于晚期十二指肠ＮＥＣ或ＭＡＮＥＣ患者推荐ＥＰ化疗方案［８，１１］。

３.空回肠及阑尾ＮＥＮ：西方人群发病率明显高于亚洲人群［３］。

对于２０％～３０％出现类癌综合征的患者，建议ＳＳＡ作为一线药物控制症状，二线治疗建议使用ＳＳＡ联合干扰素α鄄2b方案。

对于难治性类癌综合征在各种治疗失败后可尝试新型ＳＳＡ药物帕瑞肽进行治疗。

对于不可手术切除的晚期空回肠及阑尾ＮＥＴＧ１或Ｇ２患者，推荐ＳＳＡ作为一线药物进行抗肿瘤治疗，建议使用靶向药物依维莫司作为ＳＳＡ或ＰＲＲＴ治疗失败后的二线或三线药物进行抗肿瘤治疗。

而对于空回肠及阑尾ＮＥＣ或ＭＡＮＥＣ患者推荐ＥＰ化疗方案［１１，２０鄄２１］。

４.结直肠ＮＥＮ：功能性的结直肠ＮＥＮ非常少见，结直肠ＮＥＴＧ１或Ｇ２患者抗肿瘤治疗可选择ＳＳＡ和靶向药物依维莫司，既往发表的三期临床试验纳入的晚期结直肠ＮＥＮ患者均较少，故循证医学证据有限。

晚期结直肠ＮＥＣ或ＭＡＮＥＣ患者推荐ＥＰ化疗方案［１１，２２］。

三、最新胃肠ＮＥＮ药物临床试验进展在类癌综合征的治疗方面，新型口服血清素合成抑制剂ＴｅｌｏｔｒｉｓｔａｔＥｐｉｐｒａｔｅ（ＬＸ１６０６）已经完成了部分三期临床试验，结果证实，ＴｅｌｏｔｒｉｓｔａｔＥｐｉｐｒａｔｅ较安慰剂能明显改善类癌综合征患者的腹泻症状［１１］。

在分化好的胃肠ＮＥＴ抗肿瘤治疗方面，ＳＳＡ维持或增量、ＳＳＡ联合靶向药物或化疗药物、靶向药物联合介入治疗是主要探索方向。

２０１１年发表的ＲＡＤＩＡＮＴ鄄２研究已经在ＳＳＡ联合靶向药物领域做了初步尝试，结果证实Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ联合ＯｃｔｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ较ＯｃｔｒｅｏｔｉｄｅＬＡＲ单药能延长晚期高分化的功能性肺、肝脏、胰肠和不明原发灶ＮＥＮ患者的ＰＦＳ（１６．４月比１１．３月），但差异无统计学意义［２３］。