FK506-肾小球疾病-诸暨
FK506血药浓度与肾移植患者肝肾等功能的关联关系探讨
FK506血药浓度与肾移植患者肝肾等功能的关联关系探讨门莎莎;南京柱;洪权;张明华;董矜【期刊名称】《解放军医学院学报》【年(卷),期】2022(43)8【摘要】背景他克莫司(tacrolimus,又称FK506、TAC)是常用于预防肾移植或其他移植中排斥反应的免疫抑制剂,临床需定期监测药物浓度,但患者维持稳定药物浓度后,机体变化状态则较少报道。
目的评估FK506血药浓度对肾移植患者肝肾功能等影响。
方法回顾性分析2019年10-12月解放军总医院第一医学中心192例肾移植术后患者临床资料;以术后1年内FK506血药浓度进行四分位数分层,比较各组年龄、肝肾功能、血常规等指标差异。
结果四分位组中位(IQR)药物浓度由低至高依次为Q1:4.00(2.95~4.45)ng/L(n=52,其中女性14例),Q2:5.20(5.00~5.30)ng/L(n=49,其中女性17例),Q3:6.20(5.85~6.40)ng/L(n=46,其中女性19例),Q4:7.90(7.50~9.00)ng/L(n=45,其中女性15例)(P=0.517)。
四组中位(IQR)年龄依次为49.0(42.0~57.0)岁、45.0(36.0~56.0)岁、45.5(37.0~53.0)岁、40.0(32.0~47.0)岁(P<0.05)。
四组间比较呈现统计学差异的有估算肾小球滤过率、尿素和肌酐(P均<0.05)。
在男性组中,随FK506浓度的升高,尿素、肌酐呈现下降趋势,估算肾小球滤过率和红细胞总数呈现上升趋势(P<0.05);而在女性组中,这些指标差异均无统计学意义(P>0.05)。
男性FK506水平与肾功能(尿素、肌酐,估算肾小球滤过率)呈正相关(P<0.05);而在女性中,FK506与各指标相关性差异均无统计学意义(P>0.05)。
结论在肾移植术后肾功能监测中,男性患者受FK506浓度变化的影响较大,提示FK506对肾功能的保护作用可能因性别而异,在给药和监测中应注意性别差异。
FK506——新的免疫抑制剂
述
。
O
F的 免6 疫 抑 制 剂 新
耿稚江
。
中 国 医 学科 学 院 医 学情报研 究 所
O 6 产 的 一种 是 日 本 藤 泽 制 药F公 司 生
,
同
,
甚 至 有时 作 用 相 反
,
此 两 药 与 细 胞 内两 个
CsA
新 的 免疫 抑制 剂
,
它 是 19 8 4 年 由 日 本筑 波茨
。
不 同 的 受 体 蛋 白结 合
T 细 胞 的活 化
。
F K S O6
广泛 分 布 于 肺
,
脾
。
肾各 种 组织
活性
,
在体外 实验 中 可 阻 止 抗 原 性或 有 丝 分 裂
F K 50 6
中
,
浓 度 超 过血 浆 浓 度
F K 506
在 体 内基本
。
性 刺 激应 答 中
s
抑制 T
完 全代 谢
`
不 足 1 % 剂 量 由胆 汁 或 尿 中 排 出
F K 50 6
F K 5 0 6 用 于 动 物移植试 验
、
环 抱 素完 全 不 同 尔顿
,
分 子 量为 8 2
.2 0 5
用 小猪
兔
。
、
犬 进 行 肾移植
, ,
,
朋注 F K 5 0 6
,
脂 溶性
,
水溶 性 极 低
免疫 抑 制
15 5 天
,
7 天 平 均 生 存 16 根 据 最 近 报告
,
对 照 组 平均 生 存
e r (p p t id y lp
FK506
Symphony研究结果
• 他克莫司维持治疗的理想目标谷浓度为5-10ng/ml
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 他克莫司谷浓度 （ng/ml）
[周] 在研究中，他克莫司的预期谷浓度为3-7ng/ml，然而，研究过程中实现最佳疗效和最低 风险的目标谷浓度为5-10ng/ml
2
4
6
8
12
24
36
Ref：Transplantation.2003;75(12):2058-2063
•
•
•
全面改善环孢素相关的不良反应
• 入选对象：肾移植后因环孢素 相关的不良反应转换为他克莫司 治疗。 患者人数：296例患者（高脂血 症，n=77；高血压，n=72；多 毛症，n=32；牙龈增生， n=115）。 随访时间：转换后随访6个月。 结论：转换为他克莫司后显著 改善不良反应
0.8
0.7
0.6
SCr >1.5mg/dL （6个月）
0.6
SCr >2.0mg/dL （6个月）
0.5 0 1 2 移植时间（年） 3
0.5 0 1 2 移植时间（年） 3
Fitzsimmons WE, et al. Am J Transplant 2002;2(Suppl. 3):S272 (Abstract 533)
FK506 / AZA / CS
FK506 / MMF / CS sirolimus / MMF / CS
sirolimus / FK506 / CS
四联方案
三联＋生物制剂
世界免疫抑制方案变化趋势: 他克莫司正在取代环孢素
福美欣替代环孢素治疗优势
• • • • • • 逆转/延缓慢性移植物失功 显著降低急性排斥反应发生率 全面改善环孢素相关不良反应 显著降低心血管危险因素 改善患者生活质量 显著降低环孢素造成的肝毒性
普乐可复(FK506)
普乐可复(FK506)[日期：2008-07-07] 来源：安斯泰来网站作者：[字体：大中小]适应症：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
剂型：胶囊：含他克莫司0.5mg、1mg或5mg；注射用浓缩液：含他克莫司5mg。
剂量和用法：胶囊每天两次，于餐前1小时或餐后2-3小时以水服用。
注射用剂型应以5%葡萄糖或生理盐稀释后应用，稀释后溶液浓度为0.004-0.1mg/ml。
每天总的静脉用量为20-250ml。
注射用浓缩液未经稀释不能使用，也不能一次性应用。
静脉治疗时间不超过7天。
以下的建议可供参照。
个体剂量应根据需要调整，只有起始剂量是规定的，此后的用法和用量应根据临床诊断及血药浓度来调整。
无论是成人还是儿童，普乐可复血药浓度维持20ng/ml以下均有效。
临床实践中，术后早期的2小时药物谷浓度一般维持在5-20ng/ml。
作为肝肾移植患者首选治疗：建议口服给药，如必要可经鼻饲管给药。
肝移植患者予0.10-0.20mg/kg/day，分两次给药；肾移植患者0.15-0.30mg/kg/day，分两次给药。
首次给药肝移植患者应在术后6小时内，肾移植患者在术后24小时内。
如病人不适宜口服治疗，可用静脉给药，方法为肝移植患者0.01-0.05mg/kg/day，24小时持续滴注；肾移植患者0.05-0.10mg/kg/day，24小时持续滴注。
传统免疫抑制治疗无效的肝肾移植排斥反应的治疗：起始剂量与首选治疗方案相同。
维持治疗：正常情况下应连续口服治疗，剂量可逐渐减少，但应根据临床上对排斥反应和药物耐受性情况的判断来决定。
剂量调整：全血药物谷浓度可以指导剂量调整。
在术后早期、换用免疫抑制药物治疗、与能影响普乐可复代谢的药物（详见注意事项）联合应用时监测普乐可复的血浓度。
由于普乐可复半衰期长，剂量调整后需几天后血药浓度才能有变化。
老年患者：有限的研究认为与成人用量相同。
他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的疗效观察
・．临床论著・ 他克莫司治疗儿童难治性肾病 综合征的疗效观察
林荣华陈丽植凌逸虹蒋小云莫樱
【摘要】
目的探讨他克莫司（ＦＫ５０６）治疗儿童难治性肾病综合征（Ｎｓ）的疗效和安全性。方
法１６例难治性ＮＳ患儿，其中激素依赖型ＮＳ（ＳＤＮＳ）２例，激素耐药型ＮＳ（ＳＲＮＳ）１０例，频复发型 ＮＳ（ＦＲＮＳ）４例。１５例使用过环磷酰胺（ＣＴＸ）和环孢素Ａ（ＣｓＡ），其中４例曾加用麦考酚酸酯，均无效 而改为联合使用ＦＫ５０６和泼尼松治疗，维持ＦＫ５０６血药浓度在５．０～１０．０斗ｇ／Ｌ，疗程１０个月后逐 渐减量，总疗程１２～２４个月。观察ＦＫ５０６的疗效及不良反应。结果缓解１５例，无效ｌ例。其中单 纯型８例均缓解，肾炎型８例缓解７例；ＦＲＮＳ ４例和ＳＤＮＳ ２例均缓解，ＳＲＮＳ １０例缓解９例；病理 类型为微小病变的７例及系膜增生性肾炎的１例均缓解，而局灶节段性肾小球硬化的４例缓解３ 例。２例患儿在ＦＫ５０６治疗减量过程中出现复发。在ＦＫ５０６治疗过程中同时Ｈ｛现胃肠道反应和厌食 １例，失眠ｌ例。结论ＦＫ５０６是治疗儿童难治性Ｎｓ有效、安全的药物，尤其对ＦＲＮＳ、微小病变的 患儿有较好的疗效，即使患儿对ＣＴＸ和ＣｓＡ耐药，使用ＦＫ５０６仍有效。 【关键词】肾病综合征；难治病；他克莫司
难治性ＮＳ是儿童ＮＳ治疗的难点，长期或反复使用大 剂量激素可出现明显的不良反应。临床上多须加用或改用免 疫抑制剂。自２０世纪９０年代ＣｓＡ开始用于儿童原发性ＮＳ 的治疗，作为难治性ＮＳ的二线用药，取得了一定的疗效，但 其潜在的肾毒性、高复发率、多毛及牙龈增生等不良反应限
１．总体疗效：１６例患儿应用ＦＫ５０６治疗的有效血药浓 度为（６．８±２．８）斗ｇ／Ｌ，其中ＣＲ １２例，ＰＲ ３例，无效ｌ例，应 用ＦＫＳ０６后中位尿蛋白转阴时间３７（７～５０）ｄ。其中２例患 儿治疗缓解减量后，在感染后复发，在控制感染等干扰因素 及给予原足量ＦＫ５０６治疗后１例获再次缓解，另１例重复肾 活检结果提示肾脏病理类型ＭＣＤ转化为ＦＳＧＳ，而改用其他 方案。２例ＳＤＮＳ患儿获ＣＲ；１０例ＳＲＮＳ患儿中ＣＲ ７例，ＰＲ ２例。无效１例；４例ＦＲＮＳ患儿中ＣＲ ３例，ＰＲ ｌ例。１６例患 儿在中位随访时间１１．５（４～１８）个月仅前述２例复发。 ＦＫ５０６治疗ＳＤＮＳ、ＳＲＮＳ和ＦＲＮＳ患儿的疗效比较差异无统 计学意义（ｘ２＝０．７７６，Ｐ＞０．０５）。 ２．不同临床分型ＮＳ患儿的疗效：８例单纯型ＮＳ患儿中
新免疫抑制剂FK506
潜 在药 物相互 作 用 也 可 0 5
6
治疗 的 拂
曾报 道过
是 F K 50 6
与环 抱 素
拂 未发 现 严 重 副作 用 检测血浆
FK F K S肠
.
。
用 单抗酶 联 吸 附试 验 可
3 5一
. .
可能
阻 碍肝微粒 体
。
药 物 动力 学提 示人静注 0 4
5
P 4
F K SO6
并 伴 有 对 表 达 自身 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 ( M H C ) 抗 原 和 分 泌 胸 腺激 素 的 上 皮 细 胞 的
细 胞致 病作用
FK
,
抑 制 细 胞一 介 导 和 体液 免
疫 反应
生
.
,
包 括 动 物 模 型 输 血 中的 异 源 抗 体 产 并 有 抑制 体 内
、 、
细胞 上
IL一2
在 对 胰 岛素一 依赖 的糖 尿病 节炎 后眼色 素层炎
F K 50 6
。
对 淋 巴 细 胞 的 作用 较 环 抱 素 更 难 逆
F K 50 6
过敏性 脑脊盆 炎和 肾小
F KS 肠
风 湿性 关 拳 有
转
与 环抱 素相 似
B
不 影 响某 些
T
细
,
球 肾 炎 的 啮齿 类模 型 的观 察 中发 现
最 近 报 道 了 分子 量 为
作用
,
这些特 性有助 于说 明它 在肝移 植 中的效
。
的 由土壤 菌 ( t S
F K 50 6
。
P r e
t o
e mc y
:
t
FK506
过 Ｆ ０ Ｋ５ ６与 Ｆ Ｐ结 合 后 ， 合 物 Ｆ ０ Ｆ Ｐ表 ＫＢ 复 Ｋ５ ６． ＫＢ 现 出 与 钙 神 经 碱 的 高 度 亲 和 性 ， 显 抑 制 磷 脂 酶 活 明
性 ， 制 钙 离 子 内 流 ， 而 使 细 胞 内 钙 离 子 浓 度 下 抑 从 降 ， 活 的 Ｔ细 胞 核 因子 不 能 去 磷 酸 化及 转录 Ｉ ２ 激 Ｌ． 、 Ｉ ２ 体、 Ｌ． 受 干扰 素 （ Ｎ ． 等 的 基 因受 到 阻遏 【 ， Ｉ Ｆ ） １ 从 】 而 抑 制 Ｔ 细胞 的 增 殖 ， 可 以 抑 制 免 疫 反 应 的 早 期 淋 还
型 的 疏 水 性 环 状 结 构 ， 有 高 度 脂 溶 性 ， 子 量 具 分 ８ ２５ 尔 顿 ， 有 强 大 的 免 疫 抑 制 作 用 ， 报 道 其 免 ２ ．道 具 有
疫抑 制 作 用约是 Ｃ Ａ 的 ｌ ｓ ０～ １ ０倍 ， 泛 分 布 于 各组 ０ 广
织 中 。 化 学 结 构 上 分 为 两 个 部 分 ： 亲 免 疫 蛋 白 结 在 与
后的首选免疫 抑 制剂 。 对 Ｆ ０ 而 Ｋ５ ６的 作 用 机 制 、 疗 治
窗 的 调 节 、 关 毒 副 作 用 的有 关 知 识 了 解 甚 少 ， 综 相 现
述如下 。
巴细 胞 聚集 ， 阻止 已聚 集 的淋 巴 细 胞 对 其 他 炎 症 细 并
胞 的 吸 引 。 种 双 重 抑 制 作 用使 Ｆ ０ 这 Ｋ５ ６不 仅 可 用 于 防 止 免 疫 反 应 的 发 生 ， 可 用 于治 疗 已 发 生 的 免 疫 反 应 还 及 自身 免 疫 性 疾 病 。 一 方 面通 过 抑 制 Ｔ 细 胞 衍 生 生 另 长 因子 而 影 响 Ｂ细 胞 生 长 和 抗 体 形 成 【 ， 起 免 疫 抑 ４ 引 一 制 ， 防 治 器 官 移 植 的 免 疫 反 应 和 自身 免 疫 性 疾 病 的 对
肾移植后fk506浓度标准
肾移植后fk506浓度标准肾移植术后的免疫抑制治疗是非常重要的，而FK506是常用的免疫抑制剂之一。
在肾移植术后，FK506的浓度标准对于患者的治疗效果和安全性至关重要。
本文将对肾移植后FK506浓度标准进行详细介绍，以帮助临床医生更好地进行免疫抑制治疗。
FK506是一种强效的免疫抑制剂，广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗中。
在肾移植术后，FK506可以有效地抑制机体的免疫反应，减少器官移植排斥的发生。
然而，FK506的治疗效果和安全性与其血药浓度密切相关。
因此，严格控制FK506的浓度是非常重要的。
根据临床研究和实践经验，肾移植术后FK506的血药浓度标准一般为5-20ng/ml。
在移植术后的早期，为了有效地抑制免疫反应，FK506的浓度通常会维持在较高水平，约10-20ng/ml。
随着时间的推移，逐渐降低FK506的剂量和浓度，以减少药物的毒副作用和毒性反应。
在移植术后的长期维持期，FK506的浓度一般可以控制在5-10ng/ml之间，以保持免疫抑制的效果。
然而，需要指出的是，FK506的血药浓度标准可能会因个体差异、并发症、药物相互作用等因素而有所不同。
因此，临床医生在进行FK506治疗时，需要根据患者的具体情况进行个体化调整，以确保药物的疗效和安全性。
除了血药浓度标准外，肾移植术后FK506的监测也非常重要。
定期监测FK506的血药浓度，可以帮助临床医生及时调整药物剂量，避免药物的过量或不足，保证治疗的有效性和安全性。
同时，监测FK506的血药浓度还可以帮助医生评估患者的肝肾功能，及时发现并处理药物相关的不良反应。
总之，肾移植术后FK506的浓度标准对于患者的治疗效果和安全性至关重要。
临床医生需要根据患者的具体情况，严格控制FK506的血药浓度，并定期监测药物的浓度，以确保免疫抑制治疗的有效性和安全性。
希望本文的介绍能够为临床医生在肾移植术后的免疫抑制治疗中提供一定的参考和帮助。
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肾小球疾病-常用免疫抑制剂
糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂
非选择性细胞药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素
2020/4/14
免疫抑制剂治疗的主要困惑
• 大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛 • 现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大 • 存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症 • 新型免疫抑制药物疗效不确切
FK506在肾小球疾病中的临床应 用
2020/4/14
FK506治疗肾小球疾病？
Why ? Who ? How ?
2020/4/14
“他山之石、可以攻玉” 治疗肾小球疾病
• 环孢素（Cyclosporine） • 吗替麦考酚酯 （Mycophenolate mofetil)
• 他克莫司（Tacrolimus，FK506) ?
他克莫司的临床优势
起效快速
达到部分缓解的平均时间为： 5.6±1.4 周 达到完全缓解的平均时间为： 8.0±5.1 周
激素及CTX均抵抗的肾病综合征
尿蛋白(g/d)
9
他克莫司 环磷酰胺
8
7
6
5
4
3
2
01
0 1 2 3 4 5 6 9 12
月
特发性膜性肾病
2020/4/14
Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58 Chen M, et al. Am J Med Sci. 2019 ;339:233-238
足细胞
TRPC6
胶原IV
层粘连蛋白
肾小球 基底膜
他克莫司对肾脏的非免疫作用机制： TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜 与细胞骨架的重要分子； TRPC6功能异常是导致蛋白尿 发生的重要因素； FK506能够与TRPC6结合，抑 制其活性，发挥抑制足细胞损 伤及缓解蛋白尿的作用。
2020/4/14
Michelle P, et al. J Am Soc Nephrol 2019; 19:1071-1075
合适的剂量及疗程，肾毒性较小
2020/4/14
Xiayu Li et al. Nephrol Dial Transplant 2019, 23:1919-1925 Heng Li, et al. Clin Ther 2019;34:1112-1120
2020/4/14
他克莫司的临床优势
副作用较少
副作用
感染 脱发 肝损害 消化道反应 白细胞减少症 新发糖尿病 新发高血压
CYC group (n=16)
4 (25.0%) 1 (6.3%) 3 (18.8%) 3 (18.8%) 1 (6.3%) 1 (6.3%) 2 (12.5%)
TAC group (n=14)
3(21.4%) 0 2 (14.3%) 1 (7.14%) 0 2(14.3%) 1 (7.14%)
强大及多途径的免疫抑制作用 非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制
2020/4/14
CsA和Tacrolimus 作用于T细胞
CsA
Tacrolimus
Cyclophilin-CsA-----FKBP12－FK506
抑制T细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL－2）
2020/4/14
他克莫司的非免疫作用机制
他克清白蛋白的变化
激素及CTX均抵抗的肾病综合征
治疗抵抗的肾病综合征合并ARF
2020/4/14
Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58
Revised by Nephrol Dial Transplant
2020/4/14
治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂
• 减少激素用量或疗程 • 能提高肾小球疾病的缓解率 • 快速起效，保持低复发率 • 副作用小，肾毒性小 • 较高的生活质量 • 费用合理
2020/4/14
他克莫司（FK506)
值得期待的免疫抑制药物
2020/4/14
他克莫司的作用优势 依赖于全面及独特的作用机制
他克莫司的临床治疗优势
高缓解率、快速起效 快速升高血清白蛋白水平 较小的剂量 合适的药物剂量与浓度，肾毒性小 副作用发生率低 生活质量较高（不影响患者的容貌）
2020/4/14
他克莫司的临床优势
高缓解率
82.3％ 64.7％
特发性膜性肾病
2020/4/14
激素及CTX均抵抗的肾病综合征
Praga M, et al. Kidney Int. 2019;71:924-930 Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58
他克莫司的临床优势
较小的剂量
前24周：平均剂量0.06±0.01 mg/kg.d ，平均谷浓 度为5.73±1.21 ng/ml
后24周：平均剂量0.04±0.01 mg/kg.d，平均谷浓 度3.39±0.52 ng/ml
2020/4/14
Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58
Xiayu Li, et al. J Nephrol. 2019; 21(4):584-91
副作用发生情况比较
新发糖尿病或糖耐量异 常 急性肾功能衰竭 骨质疏松症
严重感染 感染 肝功能异常 高血压 消化道症状 额外住院次数
他克莫司组
1
1 0 0 7 4 2 4 2
2020/4/14
激素组
2
3 1 1 14 4 4 7 4
容貌变化不明显
他克莫司的临床优势
肾毒性较小
140
Serum creatinine (umol/L)
120
100
80
60
40
TAC, responsive
TAC, unresponsive
20
CTX, responsive
CTX, unresponsive
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 month
他克莫司的多重作用机制
• 免疫机制 • 非免疫机制
2020/4/14
作用于T细胞
作用于B细胞 作用于足细胞
他克莫司
Nat Med 2019;14:931-938 Lancet 2019; 349:330 Transpl Int 2019; 18: 379-384 Drugs 2019; 63:1247-1297