罗民生-中药注射剂开发中药剂辅料的选用

②含黄酮类有效成分药材、提取、分 离纯化辅料的选用
• 黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的药用部 位为干燥根，主要有效成分为黄酮类化合物， 主要以苷的形式存在，其抗菌消炎以黄芩苷 （Baicalin）为主，其含量一般在4～5%。黄芩 苷类可溶于水，黄芩苷接有葡萄糖醛酸，显弱 酸性，溶于碱，遇较强的无机酸易析出。因此， 黄芩苷的提取可采用水煎煮提取3次，提取转移 率可达90%以上，然后采用酸碱处理，乙醇洗 涤，得到的黄芩苷类提取物（中间体），以黄 芩苷计，其纯度可达80%以上。
②含黄酮类有效成分药材、提取、分 离纯化辅料的选用
• 淫羊藿药用部位为全草，所含黄酮类有效成分以黄酮苷类形式存 在，此外还含有多糖类有效成分，这些成分均溶于水。因此，可 设计用水煎煮提取。经试验，用水煎煮提取3次，以总黄酮计， 提取率可达90%以上，经醇沉、丁醇萃取、聚酰胺吸附层析，所 得淫羊藿提取物（中间体）总黄酮纯度可达30%以上，用于制备 注射液澄明度好，色度浅，久置不变色不析出沉淀；同时，用水 煎者可同时将淫羊藿多糖提出，经醇沉而可将黄酮与多糖分离， 不但有利于后续对黄酮和多糖的纯化，而且省时省事，降低成本。 如果采用乙醇回流提取，提取率与水基本一致，但水沉分离困难， 即使冷藏，亦难以澄清，不但操作麻烦、费时费工，而所提取物 （中间体）纯度低，仅为15%左右，中间体制备的注射液，放置 数周即产生混浊、沉淀；只用乙醇提取则不能将多糖提出，浪费 资源。
①含苷类有效成分药材提取、分 离纯化辅料的选用
• 我公司采用石油醚脱脂，用50%乙醇渗漉， 提取率可达90%以上，渗漉液回收乙醇后， 再经水沉、仲丁醇萃取以及酸碱处理等分离 纯化工艺，可将红景天苷提取物（中间体） 的纯度大大提高，红景天苷等有效成分的含 量可达25%以上，制成的注射液久置不会变 色或沉淀。
②含黄酮类有效成分药材、提取、分 离纯化辅料的选用
• 黄酮类化合物（Flavonoides）的基本母核可认为是无苯基色 原酮，有的具有良好的心脑血管药理活性，有的具有抗菌消 炎作用，有的具有保肝作用。一般讲，游离苷元难溶或不溶 于水，易溶于乙醇，因此，常用不同浓度的乙醇提取，黄酮 苷类一般可溶于水也可溶于醇，可用水或不同浓度的乙醇提 取，用水煎煮提取，亦将蛋白质、糖类等水溶性杂质一同提 出，常用醇沉法、丁醇萃取法、聚酰胺柱层析法进行分离纯 化；用乙醇回流提取，亦将树脂、蜡质、叶绿素、植物甾醇 等脂溶性杂质提出，常用水沉法、碱溶酸沉法、丁醇萃取法、 聚酰胺吸附层析法、交联PVP吸附层析法等分离纯化。上述 是一般情况，对某一含黄酮的具体药材而言，应根据所含黄 酮的水溶性及其含量的多少，除黄酮外的其有效部分及其性 质、所含蛋白质、鞣质、树脂等杂质的情况以及药材所属植 物部位不同（全草、根、茎、叶）等具体情况设计出不同的 溶剂提取和不同的分离纯化工艺，经筛选试验，最终才能获 得适宜的溶剂提取工艺和分离纯化工艺。
1．溶剂类辅料的选用
• 在中药注射剂的研制中，中药材中有效成分 或有效部位的提取、分离纯化工艺使用的溶 剂有其特殊性。中药提取水溶性有效成分或 有效部位，一般使用常水，少数情况使用纯 水，难溶或水溶性差的有效成分或有效部位， 一般使用不同浓度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、 乙醚、石油醚等三类或四类溶剂，尽可能不 用毒性大的苯、氯仿、甲醇、环己烷、正己 烷等一类和二类溶剂。对粗提物进行分离纯 化，亦应遵循上述原则。
中药注射剂开发中药剂辅料的选用

罗明生 四川乐山三民药物科技开发有限公司
中药注射剂的定义
• 中药注射剂是指由中药、天然药物（植物药、 动物药、矿物药）经提取纯化，制成供注射给 药的现代制剂，可以是单方（单味药）和复方 注射剂，也可以是有效部位注射剂。中药注射 剂包括小针剂（一般每支2～20ml）、大输液 （一般每瓶50～100ml）、冻干粉针剂（一般 每瓶0.2～0.5g）。中药注射剂的优点是生物利 用度高、起效快，适用于急重症病人。
• 银杏叶除含黄酮有效成分外，还含有难溶于水的萜 类内酯有效成分，银杏叶既含有游离黄酮也含有黄 酮苷，因此，不宜用水提取，经试验，用水煎煮提 取3次，黄酮的提取率仅为45%左右，而萜类内酯 仅为30%；用70%乙醇回流提取3次，黄酮提取率和 内酯提取率均可达90%，然后采用水沉、乙酸乙酯 和丁醇萃取、聚酰胺吸附层析等分离纯化，提得的 银杏叶提取物（中间体），质量可达国际标准，含 黄酮醇苷大于24%，一般在28%左右，含总内酯大 于6%，一般在8%左右，杂质（包括银杏酚酸类） 均符合规定，烷基酚酸类限量，以氢化白果酸计， 一般均在1ppm以下。
制备中药注射剂的常见问题及原因
一、常见问题 • 中药注射剂最常出现的问题是杂质（蛋 白质、鞣质、树脂等）不合格 • 产生混浊或沉淀 • 溶液颜色加深等等 二、原因 • 提取、纯化工艺不当（辅料选用不当） • 成型工艺不当 （辅料选用不当）
一、中药提取、分离纯化辅料的选用
• 开发中药注射剂药剂辅料的选用与开发化学药品 注射剂辅料的选用差别较大，开发中药注射剂使 用的辅料有自己的特点，首先要选择适宜的溶剂 提取有效成分或有效部位，然后要选用适宜的辅 料和工艺进行分离纯化，得到较纯的提取物（中 间体），最后才选用适宜的辅料和工艺成型。因 此，开发中药注射剂辅料的选用侧重于中药提取、 分离纯化时辅料的选用，涉及溶剂、浸出辅助剂， 絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧剂及抗氧增效剂等的 选用。
①含苷类有效成分药材提取、分 离纯化辅料的选用
• 以上实例表明，三种不同药材虽然均含苷类 有效成分，但不能采用同一的溶剂和工艺提 取，应进行筛选试验，采用适宜的溶剂和工 艺提取，采用适宜的分离纯化工艺，使所得 提取物（中间体）最大限度地保留有效成分， 尽可能除去蛋白质，鞣质、树脂等无效成分， 尽可能提高中间体的纯度，为注射剂的成型 工艺奠定可靠的基础。
②含黄酮类有效成分药材、提取、分 离纯化辅料的选用
• 例如，开发含银杏叶、淫羊霍、黄芩药材的 注射剂，尽管以上三位药均含黄酮为主要有 效成分，但使用的提取溶剂和提取工艺是不 同的，分离纯化工艺亦是不同的。 • 银杏叶使用的药用部位是叶，淫羊霍为全草、 黄芩为根茎 。
②含黄酮类有效成分药材、提取、分 离纯化辅料的选用
③含生物碱药材提取、分离纯化辅料的 选用
• 在药材中，大多数生物碱与有机酸结合成盐的形式 存在，少数与无机酸结合成盐，有些生物碱碱性弱， 以游离状态存在，还有部分与糖结合成苷类的形式 存在。因此，药材中生物碱的提取，涉及到溶剂、 浸出辅助剂等药剂辅料。应根据药材药用部位、所 含生物存在的形式以及生物碱的溶解性，选择适宜 溶剂或同时使用浸出辅剂进行提取。一般讲，游离 存在的生物常用乙醇等有机溶剂回流提取；必要时 加入一定的有机酸或无机酸作浸出辅助剂，使生物 碱转成盐，用水作溶剂提取；以盐的形式存在或以 苷的形式存在的生物既可用水提取亦可用稀醇提取， 应根据提取转移率、与随之提出杂质的多少以及后 续分离纯化的难易选择适宜的溶剂和工艺进行提取。
①含苷类有效成分药材提取、分 离纯化辅料的选用
• 我公司研制含人参药材的注射剂和含黄芪药材的注射剂，尽 管两种药材均含苷类，人参含人参皂苷类，黄芪含黄芪皂苷 类，经筛选试验，人参采用75%乙醇回流提取3次，不但提取 率在90%以上，为下一步水沉结合仲丁醇萃取分离纯化提供 了方便，使得到的人参皂苷提取物（中间体）含量高，药渣 再用水提取人参多糖，经浓缩后醇沉并结合聚酰胺柱分离纯 化，人参多糖不但收得率高，为药材量的5～6%，而且纯度 高，含量可达70%以上，外观性状为白色或类白色。如果人 参采用水提取，提取率仅能达到70%左右，而且在醇沉分离 纯化时，当人参多糖等成分沉淀时，包裹不少皂苷，所得人 参多糖纯度较低，含量仅为60%左右，色泽较深，为黄色或 浅黄色，由于中间体色泽深，制的注射液色泽也较深。
③含生物碱药材提取、分离纯化辅料的 选用
• 人参四逆注射剂时，其中四逆汤中含有附片、甘草、 干姜三位药材，其中附片是君药，主要有效成分为 附子总生物碱，包括乌头碱（Aconitine）、次乌头 碱（Hypaconitine）、塔拉乌头胺（Talalisamine）、 新乌头碱（Mesaconitine）等多种生物碱，是强心、 升压、抗心律失常、抗休克、抗心肌缺血、扩张外 周血管的主要有效成分。传统的四逆汤，是将附子、 甘草水煎煮提取，干姜采用水蒸气蒸馏芳香油，姜 渣用水煎煮提取后与芳香油合并，再与附甘提取液 合并。
③含生物碱药材提取、分离纯化辅料的 选用
参照传统的四逆汤提取方法，设计四逆提取液（中间体）如下： • a.首先将干姜进行水蒸气蒸馏，制备芳香水，再重蒸馏，收 取重蒸馏的芳香水备用； • b.取附片、甘草、姜渣和重蒸馏后的芳香水残液，用水煎煮 提取3次，以附片总生物碱为衡量指标，结果附子总生物碱提 取转移率可达85%左右。附子和甘草合煎可达到减毒增效作 用，乌头碱转为次乌头碱，毒性大大降低，而药效增强；与 甘草合并煎煮，甘草酸类有利于与附子生物碱成盐，增加水 中溶解度，有利于附子生物碱的提出。 • c.粗提物经醇沉纯化，所得提取物（中间体）与红参提取物 （中间体）制得的人参四类注射剂不仅透明度佳，久置不沉 淀，而药理试验效果满意，毒性很低。
①含苷类有效成分药材提取、分 离纯化辅料的选用
• 红景天药材的注射剂，红景天的主要有效成分为红 景天苷和红景天黄酮，提取工艺与人参和黄芪的工 艺则完全不同。经筛选试验，如用乙醇回流提取， 得提取液固形物很高，脂溶性成分多，难以采用醇 提水沉进行分离纯化，所得红景天苷提取物（中间 体）纯度低，用此中间体制成的注射液，不但达不 到检测指标成分占总固体的25%，而且放置后会产 生沉淀；采用水提醇沉分离纯化，虽然能将红景天 苷有效成分提出，但提取率低，仅在60%左右，而 且醇沉分离纯化困难，部分脂溶性成分难以除去， 所得红景天苷提取物纯度低，作成的注射液与醇提 水沉法相似，不符合要求。
③含生物碱药材提取、分离纯化辅料的 选用
• 又如从千金藤（Slophania sinica Diels）根提取生物碱 1-四氢巴马丁（Telrahyro palamatine），使用2%硫酸 作浸出辅助剂，经渗漉工艺制得含生物碱硫酸盐的水 溶液，经浓氨水调节pH值至10左右，让生物碱沉淀， 收集沉淀干燥后得粗生物碱，粗生物用乙醇回流，浓 缩，冷藏即可得到较纯的四氢巴马丁。 • 再如从延胡素中提取延胡素总生物碱，是用14%氨水 浸润延胡素粉末，使生物碱盐全部转成碱基，然后用 乙醚-乙醇（80:20）复合溶剂渗漉，回收溶剂后，干 燥，所得粗生物再用乙醚回流，回收乙醚，干燥即得 较纯的总生物碱。