姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究报告进展
- --姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究进展任金妹1,2,3，纪宏宇1,2,3，唐景玲2,3，李梦婷1,2,3，崔超1,2,3，吴琳华1,2,3（1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；2. 哈尔滨医科大学药学院，；3. 黑龙江省高校重点实验室，黑龙江哈尔滨150086）关键词姜黄素；抗肿瘤；多药耐药肿瘤是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。
化疗是治疗癌症的重要手段，然而重复使用化学药物，会让肿瘤细胞对药物产生耐药性。
据统计，90%的化疗失败是由于耐药性的产生。
因此，从中药中筛选提取出低毒的可逆转多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）的有效成分成为近年来的研究热点。
姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分，收载于各版《中华人民共和国药典》。
在姜黄根茎中的含量约为2%~5%，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，由于安全无毒、无副作用，被WHO 和FDA批准为天然食品添加剂（编号08.321），其结构式见图1。
近年来，有关姜黄素各种药理作用的研究已越来越受到重视，如抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、治疗阿尔茨海默氏病等，其中一些药理作用已进入临床验证阶段，尤其是其抗肿瘤作用。
现将姜黄素抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药作用机制的研究进展综述如下，以期为姜黄素的应用与研究提供参考。
图1 姜黄素化学结构1 姜黄素的抗肿瘤活性自1985年，印度Kuttan等首次提出姜黄素能明显抑制中国仓鼠卵巢细胞和Dulton淋巴瘤细胞的生长以来，姜黄素的抗肿瘤作用受到广泛的关注。
动物实验包括大鼠、小鼠，及人的细胞系，结果均表明姜黄素能够通过多种机制控制肿瘤细胞的生长、浸润和促进细胞凋亡，具有较强的抗癌潜力。
2000年，美国国立肿瘤研究所将其列为第三代抗肿瘤药物，称其是21世纪有前途的抗癌新药。
姜黄素能够抑制几乎所有类型肿瘤细胞的增殖，此观点已经得到超过4400篇研究报道的证明。
姜黄素通过多种机制抑制结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌和肺癌等30多种癌细胞的增殖。
有报道，姜黄素可特异性分布在肿瘤细胞的细胞膜与细胞核中，导致细胞中H2O2产量增加，从而选择性的杀死肿瘤细胞和非正常细胞，而对正常细胞没有影响。
Watson等[1]将结肠癌HCT-116细胞作为细胞模型，发现姜黄素通过氧化应激反应，产生超氧化阴离子来诱导其调亡。
肝癌HepG2细胞经姜黄素处理后，细胞形态由长梭形变为短圆形，从而导致细胞运动能力下降，线粒体膜发生裂解，最终使细胞发生调亡[2]。
用姜黄素处理胃癌细胞SGC-7901，能够有效的抑制其增殖并诱导调亡，作用呈剂量和时间依赖性[3]。
Deshpande[4]等发现口服1%的姜黄乙醇提取物能够明显抑制DMBA诱导的乳腺癌变。
姜黄素不仅能增加肿瘤细胞的凋亡，还能抑制血管的新生。
在姜黄素对前列腺癌抑制作用的研究中，发现姜黄素抑制了癌细胞的增殖，增加了细胞的凋亡，同时毛细血管密度也有显著性减少[5]。
以上实验均证明了姜黄素在体外具有明显的抑制生长和诱导凋亡作用，同时Katia 等[6]使用C57BL/6小鼠MB49膀胱癌动物模型进行实验，证明了姜黄素在体内仍可以发挥抑制肿瘤生长的作用。
此外，有较多研究发现姜黄素还能够增强多柔比星，博来霉素等抗肿瘤药物的作用，还有研究表明姜黄素与5-Fu联合应用可协同抑制肠癌细胞的增殖以及HT-29细胞内COX-2的表达。
2 Cur对肿瘤多药耐药逆转的研究2.1 Cur逆转膜转运蛋白介导的多药耐药药物外排泵的过度表达是MDR的一个主要因素。
对几种MDR蛋白抑制剂(维拉帕米，环孢素A，他莫昔芬，右维拉帕米，伐司朴达和比立考达)进行了大量研究，但是由于其剂量毒性反应较大，迄今为止，还没有成功应用于临床[7]。
有较多研究报道姜黄素能够逆转耐药细胞中过表达的ABC转运蛋白，即ABCB1，ABCG2，和ABCC1，同时并不引起全身毒性。
Angelini等[8]发现姜黄素能抑制P-gp 的作用，从而明显增加多柔比星在子宫肉瘤耐药细胞MES-SA/Dx-5内的浓度｡Hou等[9]实验证明姜黄素下调人结肠腺癌细胞Caco-2内P-gp和多药耐药相关蛋白MDR1的表达｡曹仕琼等[10]将姜黄素作用于肝癌耐药细胞株Bel7402/5-Fu，发现姜黄素对其耐药性具有逆转作用，作用机制可能是降低了耐药蛋白MRP1、P170、肺耐药相关蛋白（lung resistance related protein，LRP）的表达，从而减少肿瘤细胞对化疗药物的外排。
Sreenivasan等[11]发现在视网膜母瘤细胞中，姜黄素能够通过抑制MRP1的功能和表达来逆转细胞的耐药性。
Anuchapreeda 等[12]还通过罗丹明123（Rh123）实验证实了姜黄素只抑制宫颈癌耐药细胞中P-gp 的功能，对敏感细胞没有作用，表明姜黄素作为肿瘤化疗耐药的新型逆转剂并不作用于正常细胞，从而避免了对机体造成不良反应。
2.2 Cur逆转酶系统介导的多药耐药抗肿瘤药物诱导了药物代谢酶的表达，尤其是在耐药细胞中，包括细胞色素P450，谷胱甘肽（Glutathione，GSH）/谷胱甘肽S转移酶（GlutathioneS-transferase，GST），它们促进药物转化、代谢，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒性作用。
研究表明姜黄素通过抑制I相酶系统来保护机体免受化学物质和致癌物的损害。
此外，姜黄素还能够诱导在消除毒性底物和氧化剂方面起重要作用的Ⅱ相酶系统，因此对肿瘤有较好的化学预防作用[13]。
拓扑异构酶Ⅱ（T opoisomerase，T opoⅡ）在DNA的复制过程中起重要作用，是一种能催化DNA双链拓扑异构体相互变换的基本核酶，同时T opoⅡ还参与合成具有外排泵功能的膜蛋白，将药物泵出细胞。
Andjelkovic等[14]研究姜黄素对人非小细胞肺癌耐药细胞NCI-H460/R 的作用，发现GST和T opoⅡ的表达降低，药物的细胞毒性增强，促使细胞周期停滞于S期和G2/M期，从而逆转细胞对多柔比星的耐药。
2.3 Cur逆转DNA修复机制介导的多药耐药在临床前研究中发现小分子化学抑制剂对正常的细胞均具有一定的毒性，而姜黄素能够诱导乳腺癌细胞中的DNA损伤，同时对正常细胞不产生影响。
Rowe 等[15]研究表明姜黄素能够诱导DNA损伤，增加BRCA1蛋白的表达及在细胞质中的滞留。
Xiao等[16]通过对人多发性骨髓瘤耐药细胞MOLP-2/R的研究，发现姜黄素能明显增强苯丙氨酸氮芥对肿瘤细胞的增殖抑制、凋亡诱导等作用，其机制可能是通过抑制FA/BRCA途径来减少DNA的修复。
另外一个研究热点是联合用药，单独使用姜黄素或者环磷酰胺均不能诱导HT/CTX细胞凋亡，而联合使用之后细胞凋亡增加，同时有效的靶向到BRCA1-DNA修复途径，逆转了HT/CTX细胞的耐药现象[17]。
以上研究均提示，姜黄素可能是通过影响DNA修复的相关机制来逆转肿瘤的多药耐药。
2.4 姜黄素逆转细胞凋亡介导的多药耐药细胞凋亡是一种由基因控制的程序性死亡，其调节异常可以导致多种疾病。
多种化疗药物都通过诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞，目前凋亡相关基因与肿瘤细胞耐药的关系已逐渐受到重视。
Wahl等[18]对耐药的卵巢癌细胞进行研究，结果表明姜黄素通过激活内在和外在的凋亡通路，从而增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）诱导的细胞凋亡。
此外，姜黄素还能够下调多种促炎细胞因子的表达，包括肿瘤坏死因子，白细胞介素和炎症趋化因子类。
Gao等[19]通过MTS法进行细胞毒性的研究，发现姜黄素和TRAIL 单独作用于人神经胶质瘤细胞U87时，均不能够产生显著的细胞毒性，而两种药物联合使用之后能够协同促进细胞凋亡。
Shankar等[20]通过实验表明，用TRAIL 预处理后，姜黄素能够增敏耐TRAIL的体内移植瘤细胞，并增加其凋亡。
实际上，姜黄素不仅能够激活外部的凋亡通路，克服常规化疗药物的耐药性，还能够扰乱p53调节的Bcl2和IAP家族成员的表达来唤醒内部的凋亡通路，从而增强神经胶质瘤细胞对几种临床常用的化疗药物（顺铂，喜树碱，依托泊甙，多柔比星）以及放射疗法的敏感性，防止其出现放、化疗抵抗[21]。
Labbozzetta等[22]将姜黄素作用于乳腺癌细胞MCF-7后，能通过下调Bcl-2及相关基因转录产物来增强其对抗肿瘤药物的敏感性，而姜黄素在乳腺癌耐药细胞MCF-7R中通过影响人神经元凋亡抑制蛋白、生存素（Survivin）等达到类似的效果。
另一个研究表明姜黄素预处理后，低剂量的顺铂能通过增加Bax，减少Bcl和Bcl-xl的表达，同时激活caspase-9和caspase-3来增加细胞的凋亡。
这些研究表明姜黄素作为肿瘤细胞的抑制因子，具有多靶向效应物，扩张转录因子等作用，最终诱导细胞凋亡。
2.5 姜黄素作为增敏剂来逆转多药耐药研究表明姜黄素是表皮生长因子配体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶的有效抑制剂，姜黄素抑制乳腺癌细胞中EGF激活的EGFR磷酸化作用，以及蛋白激酶B的磷酸化，从而促进凋亡[23]。
Kunnumakkara等[24]通过对人结直肠癌细胞的体内外实验发现，姜黄素能降低VEGF的表达，并能增强肿瘤细胞对卡培他滨的敏感性，增加药物抑制肿瘤细胞增殖及转移能力｡Patel 等[25]在结肠癌细胞（HCT-116、HT-29）中，将姜黄素和奥沙利铂､氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙联用，能够较好的诱导肿瘤细胞的凋亡，作用机制可能与EGFR的减毒作用和胰岛素样生长激素-1存活信号通路相关。
2.6 姜黄素逆转NF-κB介导的多药耐药核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）是一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合的核蛋白因子，大多数抗癌药物都能够激活NF-κB，导致耐药的产生。
临床上使用的NF-κB抑制剂（如硼替佐米），经常导致严重的毒副作用。
有多个研究证实姜黄素能够抑制IL1a，TNFα，脂多糖和凝血酶诱导的NF-κB的激活，从而提高化疗效果。
Sung等[26]通过体内外实验，证实姜黄素通过抑制NF-κB的活性，下调NF-κB调节的增殖相关基因（cyclin D1），血管内皮生长因子及抗凋亡相关基因（Survivin，Bcl-2，Bcl- xl，TRAF1，cIAP-1）的表达，从而逆转多发性骨髓瘤细胞的耐药现象。
Murali等[27]研究表明使用姜黄素预处理6 h，能够有效的增敏耐顺铂的卵巢癌细胞，顺铂剂量比单独使用时至少低十倍。
姜黄素逆转肿瘤多药耐药的研究进展
分是姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ，Ｃｕｒ），具有多方面的药理作用，如抗炎、 抗氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等。Ｃｕｒ逆转
肿瘤多药耐药的作用已日益引起人们的重视，成为近年来研究
的热点。现将肘肿瘤多药耐药机制及Ｃｕｒ对其逆转的研究进
因的表达。从而逆转其对阿霉索的耐药。Ｖａｒａｄｋａｒ等［１６］发现
亡诱导药物的敏感性。 １．３凋亡相关基因介导的肿瘤多药耐药许多化疗药物都是 通过诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞的，所以说阻ｌｆ：细胞凋亡可
酶等共同完成，当肿瘤细胞中这些酶的活性增强或合成增加
时，ＤＮＡ的修复机制加强，削弱了抗癌药物的作用，从而导致
ＤＮＡ复制所必需的酶。Ｌｅｅ等［５］发现无糖状态下的人结肠癌 细胞ＨＴ－２９中的ＴｏｐｏⅡ表达降低。致使肿瘤细胞对鬼臼乙叉
苷等抗肿瘤药物产生耐药，而使用链霉菌属的分离物ＡＡ一９８
耐药。Ｙａｎｇ等¨¨用反义寡核苷酸技术特异性抑制人胃癌细 胞ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ中的ＨＳＰ２７后，发现其对长春新碱及阿霉 素更加敏感，再用免疫共沉淀检测ＨＳＰ２７后发现其具有ＤＮＡ 修复功能。
等【ｌ川将Ｃｕｒ作用于人乳腺癌细胞ＭＣＦ－７及ＭＣＦ－７ＡＨＲ，发 现其能通过抗透明质酸酶反应（ＡＨＲ）依赖信号途径，有效降
低细胞中ＢＣＲＰ的表达。
２．２
Ｃｕｒ逆转酶系统介导的肿瘤多药耐药
Ａｎｄｊｅｌｋｏｖｉｅ等¨］
研究发现，Ｃｕｒ作用于人非小细胞肺癌耐药细胞ＮＣＩ—Ｈ４６０／Ｒ 后，能使细胞中ＴｏｐｏⅡ和ＧＳＴ下调，增加药物的细胞毒性，使 细胞周期停滞于Ｓ期和Ｇｚ／Ｍ期，以及增加ｐ５３等凋亡相关基
［１ ７３ Ａｎｔｍａｎ ＥＭ，Ｈａｎｄ Ｍ。Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｐｗ，ｅｔ ａ１．２００７ ｆｏ—
姜黄素抑制胃癌多药耐药相关因子特性研究
姜黄素抑制胃癌多药耐药相关因子特性研究姜黄素是一种从植物姜黄中提取出来的天然化合物，早在古代就被用于药用，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性。
近年来，研究人员发现姜黄素对多种癌症具有抗肿瘤作用，包括胃癌。
而胃癌多药耐药是导致治疗失败的主要原因之一，因此寻找能够抑制胃癌多药耐药的化合物成为当前研究的热点之一。
本文将对姜黄素抑制胃癌多药耐药相关因子的特性进行研究。
一、胃癌多药耐药的相关因子1. P-gpP-gp是一种膜蛋白，在肿瘤细胞中起着泵出化疗药物的作用，从而导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
抑制P-gp蛋白的功能被认为是克服肿瘤细胞多药耐药的重要途径之一。
2. MRPMRP是一种多药耐药相关蛋白，它也可以从肿瘤细胞中将药物泵出，导致肿瘤细胞产生耐药性。
3. 抗凋亡蛋白抗凋亡蛋白的高表达也是导致肿瘤细胞多药耐药的重要因素之一。
抗凋亡蛋白可以使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，从而导致化疗失败。
二、姜黄素抑制胃癌多药耐药相关因子的研究1. 姜黄素可以抑制P-gp和MRP的表达和功能研究发现，姜黄素可以降低P-gp和MRP在肿瘤细胞中的表达，从而减少它们泵出化疗药物的能力，使肿瘤细胞对化疗药物敏感性增加。
2. 姜黄素可以降低抗凋亡蛋白的表达姜黄素还可以降低抗凋亡蛋白在肿瘤细胞中的表达，从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
研究表明，姜黄素能够通过调节凋亡信号通路和抑制抗凋亡蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，从而增强化疗的疗效。
三、姜黄素的抗肿瘤作用机制姜黄素能够通过多种途径发挥抗肿瘤作用，包括抗炎、抗氧化、抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡等。
而这些作用在一定程度上也可以解释姜黄素对胃癌多药耐药的作用机制。
姜黄素通过抑制P-gp和MRP的表达和功能，降低抗凋亡蛋白的表达，从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到抑制胃癌多药耐药的目的。
四、结论姜黄素具有抑制胃癌多药耐药相关因子的特性，能够增加胃癌细胞对化疗药物的敏感性，提高化疗的疗效。
姜黄素的药理研究进展 - 药学论文
本科生毕业论文论文题目：姜黄素的药理研究进展学校：徐州医学院院部：药学院专业：药学学号：09XXXXXXXX姓名：XXX指导教师：刘毅实习单位：徐州医学院论文工作时间：2012年09月至2012年10月目录摘要 (3)ABSTRACT (3)正文 (5)致谢 (97)姜黄素的药理研究进展实习生：荣礼（0916111009）药学院药学专业指导教师：刘毅徐州医学院药学院摘要目的：探究姜黄素的药理研究进展。
方法：本文对姜黄素的国内外的研究现状进行了深入的探究，查阅近年来国内外对于姜黄素的抗氧化、降血脂、杭凝血及抗肿瘤作用的研究概况。
结果：本文对姜黄素的国内外的研究现状进行了深入的探究，查阅近年来国内外对于姜黄素的抗氧化、降血脂、杭凝血及抗肿瘤作用的研究概况。
结论：本文对姜黄素的国内外的研究现状进行了深入的探究，查阅近年来国内外对于姜黄素的抗氧化、降血脂、杭凝血及抗肿瘤作用的研究概况。
关键词：姜黄素；抗氧化；降血脂；抗凝；抗肿瘤Jiang Huangsu's progress in pharmacological researchStudent: Rong Li(0916111009) Pharmacy Speciality, Xuzhou Medical CollegeTutor: Liu Yi School of Pharmacy，Xuzhou Medical CollegeABSTRACTObjective: Research progress in pharmacological research of Curcumin. Methods: This article on Jiang Huangsu's research status at home and abroad have done deep research at home and abroad in recent years, access to Jiang Huangsu's antioxidant, hypolipidemic, hang coagulation and anti tumor effects of. Results: This article on Jiang Huangsu's research status at home and abroad have done deep research at home and abroad in recent years, access to Jiang Huangsu's antioxidant, hypolipidemic, hang coagulation and anti tumor effects of. Conclusion: This article on Jiang Huangsu's research status at home and abroad have done deep research at home and abroad in recent years, access to Jiang Huangsu's antioxidant, hypolipidemic, hang coagulation and anti tumor effects of.KEY WORDS: Antioxidant; blood lipid; anticoagulation; anti tumor姜黄为传统常用中药，姜黄素是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分，对机体各系统作用广泛。
姜黄素逆转肿瘤多药耐药的研究进展
ｌ ｅＥ］ Ａ Ｃ ｌＣ ｒ ｉ ，０ ８ ５ （ ） ２０ ｉ ｓ Ｊ ． ｍ ｏｌ ａ ｄｏ ２ ０ ， １ ２ ： １ ． ｎ ｌ １ １ Ｊ ｆ Ｓ Ｃ ａ ｉｇｔｏ ｏ ｉ ： ｏ ｗ ｃ ｎｙ ｕｇ ｏ ａ ａ ｆ Ａ ． ｈ ｓ ｐ ｎｎ ｈ ｗ ｌ ａ ｏ ｏｉ ｙ ｕ ｃｎ ８ ｅ ｎ ｒ ｏ ｆ ｓ ｅｔ ｅｒ ｅ Ｊ ． ｏｌ ａｄｏ ，０ ６ ４ （ ） １ ６ ． ｅ ｈ ｉ ［ ］ ＪＡｍ Ｃ ｉ Ｃ ｒ ｉｌ２ ０ ， ８ ９ ： ７ ３ ｓ
重庆 医 学 ２ １ ０ ０年 ８月 第 ３ ９卷 第 ｌ ６期
ｒ ｆ ｒ ｏ ｈ Ａｍｅ ｉａ ｏ ｌｇ ｆ ａ ｄ ｏ ｏ ｙ Ａｍｅ ｉａ ｅ） ！ ｆ ｔ ｅ ｏ ｒｃ ｎ ｃ ｌ ｅ ｏ ｃ ｒ ｉｌ ｇ ／ ｅ ｒ ｎ ｃ
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Ｘｉ ａ等 利 用 ＲＮ 扰 技 术 特 异 性 地 抑 制 结 直 肠 癌 细 胞 Ａ ｆ ＭＤ １ Ｐ ｇ Ｒ 及 — Ｐ的 表 达 。 致 阿 霉 素 及 长 春 新 碱 在 胞 内 浓 度 的 导 上 升 ， 而 使 阿 霉 素 及 长 春 新 碱 的 细胞 毒 性增 强 。 从
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姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
姜黄素抗肿瘤作用的研究进展
郑加荔;言君凯;蔡美琴
【期刊名称】《中华临床营养杂志》
【年(卷),期】2009(017)004
【摘要】姜黄素是一类无毒副作用、安全多效的天然活性物质,具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用.其抗肿瘤机制主要有:在基因水平上抑制真核转录
因子核因子-κB活化、调控癌基因蛋白和凋亡调控蛋白;在细胞水平上诱导细胞周
期停滞、诱导细胞凋亡;在组织水平上抑制肿瘤血管生成等.目前的研究已经发现姜
黄素可预防和拮抗消化道肿瘤,抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖,此外,姜黄素对鼻咽癌、肺腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗作用也有报道.本文就姜黄素在抗肿瘤作用的
研究进展进行综述.%cancer,and prostatic cancer has been reported.
【总页数】6页(P251-256)
【作者】郑加荔;言君凯;蔡美琴
【作者单位】200025,上海交通大学医学院营养系;200025,上海交通大学医学院营养系;200025,上海交通大学医学院营养系
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1+9
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姜黄素逆转大肠癌多药耐药的研究进展
Ｅ Ｒ等 研 究认为 Ｌ Ｒ Ｐ引起 多药耐 药的机制 有 两种 ： （ １ ） 阻
止 以 细胞 核 为靶 点 的 药 物 通 过 核 孔 进 入 细 胞 核 。 即 使 进 入 细
王 家智 ，陈小伍 ，朱达 坚
广东省佛 山市顺德第 一人 民医院（ ５ ２ ８ ３ ０ ０ ）
多 药耐 药是 目前 肿 瘤 细胞 免 受 化 疗 药 物 攻 击 的 最 重 要 的细胞防御机制 ， 它是 指 肿 瘤 细 胞 对 一 种 化 疗 产 生抗 药 性 同 时， 对 其他 从 未 接 触 过 的 、 结 构 和 作 用 机 制 完 全 不 同 的 抗 肿
广东 医学
２ ０ １ ３年 ３ 月 第３ ４卷第 ５ 期 Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｍ ａ ｒ ． ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ４ ， Ｎ ｏ ． ５
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７ ９ ５・
ห้องสมุดไป่ตู้
姜 黄 素 逆 转 大肠 癌 多 药 耐 药 的研 究 进 展
胞 核 内的 药 物也 会很 快被 转 运 到 胞 质 中 ， 以 降低 药 物 分 布 的
核质 比率； （ ２ ） 将 胞质 中的细胞 毒性 药物转 运至 运输 囊 泡，
使 药物 呈房 室 性 分 布 ， 并 最 终 通 过 胞 吐 机 制 将 药 物 排 出 细
受体来抑制 Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ ｍ Ｒ Ｎ Ａ表 达 ， 从 而降低 Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ生物合 成 ， 发
瘤 药物也产 生抗 药性 的现 象 。大肠癌 细胞 的 多药耐 药原
姜黄色素抗肿瘤作用的研究
姜黄色素抗肿瘤作用的研究【摘要】姜黄素(curcumin)具有抗肿瘤的作用，近年来已有很多报道，对不同的肿瘤可能有不同的作用机理。
大多数是从信号传导途径、阻滞细胞周期及通过不同途径抑制肿瘤血管生成来达到抗肿瘤的作用，对这些机制的综述可以为今后对姜黄色素进行更深入的探索和研究提供参考。
【关键词】姜黄色素；抗肿瘤；机制姜黄素是从姜黄属植物姜黄、郁金、莪术等的根或茎中提取的一种有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血脂等多种作用［1］，有关研究表明，姜黄素是一种安全并且有效的具有多种药理活性、很有开发前景的天然化合物，近年来国内外对姜黄素在抗肿瘤方面的研究日益增多，现仅将姜黄色素在抗肿瘤方面的研究结果综述如下。
1抗肿瘤作用机制1.1多途径诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的一条有效途径。
细胞凋亡通路一条是受体介导的通过细胞内外的凋亡信号活化启始的Caspase－8，引起Caspase的级联反应，最终激活下游的Caspase－3使细胞凋亡，另一条途径是依赖线粒体的，活化的Caspase－8作用于Bcl－2家族成员Bid，使其催化断裂，其端部分活化并转位至线粒体膜，导致通透性改变，释放出细胞色素C，后者与结合分子Apaf－1结合后，再与proCaspase－9结合，形成凋亡复合体，活化Caspase－9及下游的Caspase－3引发凋亡。
姜黄素诱导凋亡大致可有以下几个方面。
①Fans与Fasl系统研究发现CA46表达少量Fas蛋白，经姜黄素诱导后CA46细胞内c－myc,bcl－2，突变型p53蛋白和mRNA表达水平显著下降，而Fas蛋白和mRNA表达水平上升［2］;②Caspases蛋白酶家族姜黄素通过诱导肺癌细胞caspase－8高表达(阳性率可达80％)促其凋亡［3］，诱导人卵巢细胞株A2780,肺腺癌A549细胞和Hela细胞的凋亡的试验研究中，Caspase－3、Caspase－8、Caspase－9表达明显高于对照组［1,4］;③抗转录因子NF－KB 是调控多种细胞因子、化学因素、生长因子、细胞黏附因子和某些急性期蛋白基因表达所必需的转录因子;在TNFR1诱导的细胞凋亡过程中，姜黄素能够抑制NF－KB的表达来促使细胞凋亡［3］，能够下调egr－1、c－myc、bcl－XL、NF －KB和p53的基因表达，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长和促进细胞凋亡［5］；④调控凋亡基因在细胞凋亡的基因调控的研究中发现Bcl－2家族而不是lAP家族(至少不是Survivin)参与了姜黄素诱导的肿瘤细胞的凋亡，姜黄素处理组肿瘤细胞Bcl－2和BakRNA表达水平显著下降，Cox2，BaxmRNA表达水平显著升高，而SurvivinmRNA的表达水平没有变化［6］;但是关于姜黄素是不是通过诱导所有肿瘤细胞Bcl－2家族来诱导凋亡还有待证实;⑤诱导DNA裂解药物诱导凋亡产生的DNA降解可分为两个阶段，第一是激活不依赖钙离子的核酸内切酶，产生50-300kb的大分子片段，第二是激活依赖钙离子的核酸内切酶，在核小体部位切断DNA,产生小分子的梯状电泳条带;用Cur对细胞作用后，提取细胞DNA 进行琼脂糖凝胶电泳，可见DNA的降解但尚未见明显的梯状条带，如果预先用钙离子螯合剂处理细胞，可阻断DNA降解和细胞凋亡，说明姜黄素可引起细胞内钙库的动员和钙离子的释放［7］;⑥失巢凋亡细胞与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)脱离黏附接触或者是接触不完全后出现的凋亡现象，被称为失巢凋亡(Anoikis)。
姜黄素的研究进展
姜黄素的研究进展姜黄素是姜黄植物中的一种化合物，也是一种天然的抗氧化剂和抗炎剂。
近年来，姜黄素受到了越来越多的关注。
它被发现具有许多潜在的药理活性，包括抗肿瘤、抗糖尿病、抗心血管疾病和改善神经退行性疾病等。
本文将总结近年来姜黄素在以上方面的研究进展。
首先，姜黄素被广泛研究其抗肿瘤活性。
许多实验研究表明，姜黄素能够抑制肿瘤细胞生长和扩散，诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的血管生成。
其中，姜黄素在治疗结直肠癌方面的研究最为突出。
研究发现，姜黄素可以通过干扰细胞周期和调控相关信号通路从而抑制结直肠癌细胞增殖和侵袭。
此外，姜黄素也被发现可以增强常用化疗药物的疗效，并减轻其副作用。
其次，姜黄素还具有抗糖尿病的潜力。
研究表明，姜黄素可以通过调节胰岛素信号通路、提高胰岛功能和改善胰岛素抵抗来减少血糖水平。
此外，姜黄素还具有抗氧化和抗炎作用，可以减轻糖尿病引起的组织损伤和炎症反应。
一项针对糖尿病患者的临床研究发现，服用姜黄素能够显著降低患者的血糖水平和血脂水平。
此外，姜黄素也被证明具有抗心血管疾病的效果。
研究发现，姜黄素能够降低血液中的胆固醇、抑制血小板聚集以及改善血管功能。
姜黄素还展现了对动脉粥样硬化和高血压的保护作用。
一项针对心脏病患者的临床研究发现，服用姜黄素能够降低患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，同时增加高密度脂蛋白胆固醇水平。
最后，姜黄素对改善神经退行性疾病也显示出潜力。
研究表明，姜黄素可以通过减少氧化应激和抑制炎症反应来保护神经元。
姜黄素还具有抗神经遗传性疾病的作用，如帕金森病和阿尔茨海默病。
研究结果显示，姜黄素可以通过抑制异常蛋白的聚集，减少细胞毒性和降低炎症反应来减轻神经退行性疾病的症状。
总之，姜黄素作为一种天然的抗氧化剂和抗炎剂，在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等方面显示出巨大的潜力。
尽管目前的研究主要集中在细胞实验和动物实验阶段，但姜黄素的临床应用前景仍然十分广阔。
姜黄素药学研究进展
姜黄 素 （ｕ ｃ ｍｉ ，Ｃ ｃ ｒｕ ｎ ＵＲ）是一种 多 酚 化 合 物 ，多 产 于 日本 、 印度 、 中 国等 热 带 和亚 热 带 国 家 。
它 在 自然 界 中有多种 不 同结构 ，主要 是 由姜 黄 Ｉ（ ７ ） 约 ７ 、姜 黄 Ｉ 约 １ ） Ｉ（ ３ 、姜 黄 ＩＩ（ ７ ）组 Ｉ 约
究 中 ，用 ＭＴ Ｔ法 测定 不 同时间 点 Ｃ ＵＲ对 ２ ３细胞 的细 胞毒性 ，随 Ｃ ９ ＵＲ浓 度 的增加 ，细 胞存 活率 逐渐
下 降 ，呈 明显 的量 效关 系 ；且 给药 时 间越长 ，细胞 的生 长抑 制率 也 越大 ，呈 时 间依 赖 性 ，提示 Ｃ ＵＲ对
２ ３细胞具 有 时间和 剂量依 赖关 系 的细胞毒 性作 用 。实 验 结果 表 明 Ｃ ９ ＵＲ 的细胞 毒 性 是 由超 氧 化 物 的 阴 离 子 的增加造 成 的 。王 牧等 ［ １ 进行 了 Ｃ Ｋ－ Ｃ ８实验后 用 ＡＦ 探测 细胞 ，测定 Ｃ Ｍ ＵＲ对 肝癌 Ｈｅ Ｇ ｐ ２细胞 生 长增 殖 的影 响 。实验 结果 表 明 ，Ｃ ＵＲ可 明显抑 制 肝癌 Ｈｅ Ｇ ｐ ２细胞 的 生长 ，细 胞存 活 率 与 Ｃ ＵＲ 的作
法 测量 其在 甲醇 中 的最 大 吸 收波 长 为 ４ ０ ｍ，在丙 酮 中为 ４ ５ ４ ０ ｍ。其 熔 点 是 １ ３ ，分 子 量 为 ３ｎ １～ ２ｎ ８℃ ３ ８ ３ ｇ ｍｏ ，生 物半 衰期约 为 １ ４ ｈｔ。Ｃ ６ ．７ ／ ｌ ． ５Ｉ ］ ＵＲ在 强碱性 水溶 液 中稳定 性增 加 ，在 强酸 性 环境 中降解 极 度 缓慢 ，其 主要代 谢产 物 四氢大麻 酚在 中性 和碱 性环境 中 比较稳 定 ，但仍 有抗 氧化 活性嘲 。
ｄ ｉ １ ． ９ ９ ｊ ｉｓ ． ６ ３ １ ０ （ ｏ ： ０ ３ ６ ／．ｓ ｎ １ ７ — ４ ９ Ｒ） ． ０ ２ ０ ． ３ ２ １． ７０ ５
姜黄素药理作用研究进展2010
文 献 综 述
通 过体内 外实 验发现 姜
黄素通过上调 p53 的 表达 , 引 起肿瘤 细胞 的凋亡 级联 反 应。 B c1-2 家族蛋白是在细胞凋亡 过程中起关键性作用的 一类蛋 白质。 R adhakr ishna等
[ 3]
在研究姜黄素诱导肺癌细 胞凋亡的
机制中发现 , 姜黄素可使抗凋亡蛋白 bcl2 、bc l X ( L ) 下调。 姜黄素具有抗肿 瘤侵袭 和转移 的作用 。 Chen HW 等 [ 4] 观察姜黄素对肺癌 细胞株 CL I -5 的作用 , 结 果表 明其在 1~ 20 m o l/L 浓度范围内剂 量依赖性 抑制 肿瘤细 胞迁 移 , 该作 用是和其增加 D naJ类热休克蛋白 40 家族 HL J1 的表 达密切 相关的。整合素是由 细胞的凋亡。吴氏等 制
和 CTGF
的表达随着时间的推移都显著下调 , 表明姜 黄素对单 侧输尿 管梗阻所导致的肾间 质纤维 化具有 明显的 抑制作 用。在 3, 7 , 14 天 末各 点上姜 黄素 组跟模 型组 比较 , TGF- 1、CTG F 和 肾脏病理损伤都有显著降低 , 说明同一时间 点姜黄素 也有抑 制肾间质纤维化的作用 [ 21] 。 5 抗动脉 粥样硬化作用 脂质 ( 尤其 是富含胆固 醇的 LDL ) 沉积 是动脉 粥样 硬化 ( atherosc leros is, A S) 病变 发生、 发 展的 重要 环节 之一。 姜黄 素能显著降低 AS 兔 血浆 TC、 TG、LDL-C; 升高 血浆 HDL-C。 其降脂的可能机制 为 : 影响 脂蛋白 相关 代谢酶 的活 性、 改善 载脂蛋 白 含 量、 促 进 胆 囊 对 胆 固 醇 的 排 泄 [ 22] 。 Yuan HY 等 [ 23] 研究发现在 血管平 滑肌 细胞 中 , 姜黄 素能 通过 抑 制固 醇调节元件结 合蛋白 -1 ( stero l regu la to ry e lement b inding pro tein -1, SR EBP-1) 核转位增加小凹蛋白 -1 的表达 , 从而 阻止氧 化修饰型 LDL 引起的胆固醇积聚 。 A S 被是一个慢 性 炎性 过 程 , 炎症 反 应贯 穿 于 A S 的 发 生、 发展及 斑块破裂与血栓形成的始终。黏 附分子的 表达与 A S 的发生发展 密切 相关。 丁氏 等 [ 24] 研 究发 现 姜黄 素能 降 低 A S 大鼠主动脉内膜 /中膜厚 度比 值、 斑块面 积、 主动 脉黏 附分子 ICAM-1mRNA 表 达量 , 从 而 有效 地抑 制 黏附 分子 表 达 , 抑制单核细胞浸润和免疫黏附 , 预防 A S 的发生。 血红素 氧合酶 -1( he m e oxyg enase -1 , HO-1 ) 是 血 红素 代 谢的 起始 酶 和限速酶 , 它与机体的应 激、 抗 炎性损 伤有 关 , 是防止 A S 和 血管成形术后再 狭窄的 重要 内源性 保护 因子。姜 黄素 能呈 剂量依赖性方式诱导 体外 培养的 大鼠 主动 脉平滑 肌细 胞表 达 HO-1 蛋白 , 当姜黄素 浓度达 20 mo l/L 时 , 诱导 HO-1 蛋 白表达效果基本达峰 值 , 此后 HO-1 表达量 不再随 姜黄 素浓 度增加而明显升高 [ 25] 。 6 其它作 用 20 世纪 90 年代 , 体 外研 究发 现姜 黄素 有抗 H I V 活 性。 近年研究 认 为 姜 黄 素 可 抑 制 H I V 复 制, 具 有 抗 H I V-1 和 HI V-2 活性。临床已 将姜 黄素 用于 艾滋 病患 者 的试 验性 治 疗。姜黄素具有抑制 H I V 整合酶和 蛋白酶、 HI V 长 末端 ( 基 因 ) 重复序列 活性、 HI V 组 蛋白 和反 式作 用因 子 T at 的 乙酰 化以及显著降低 H IV 基 因表达的 作用。另 外姜黄 素还 可下 调 HI V 相关细胞因 子的表 达 , 抑制 H I V 患者 B 细胞 淋 巴瘤 的增殖 [ 26] 。 K urup 等 [ 27] 研究发现姜黄 素能降低 乳胶致 敏大 鼠的 T h2 型免疫反应 , 显著减少嗜曙红细胞 增多和抗 原递呈 细胞共刺激分子 ( CD 80, CD 86 和 OX40L ) 、 MM P-9 、 鸟氨 酸转 氨酶、 胸腺基质淋巴细 胞生 成素的 表达 , 对 于变态 反应 疾病 具有潜在的治疗价值。在阿尔茨海 默症动物实 验中发现 , 姜 黄素可减少 AD 病程中蛋白淀粉 样变性 , 成为有 希望治 疗或 预防阿尔茨海默症的药物 [ 28] 。此外 , 姜黄 素还具 有抗真 菌、