肿瘤多药耐药逆转剂研究进展
肿瘤多药耐药逆转剂研究进展
王庆涛
德州学院医药与护理学院,山东德州 253023
关键词：肿瘤 多药耐药性 逆转剂
摘要: 肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对于结构和作用机制不同的多种化疗药物表现出的交叉抵抗现象，是肿瘤难治疗、易复发的主要原因之一，故多药耐药机制便成为当前肿瘤化疗的研究热点。
前言：肿瘤耐药是当今肿瘤治疗的一大难题,据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。因此，寻找MDR有效逆转剂或有效逆转一直是肿瘤研究的热点领域，而且近年涌现的新技术亦推动了逆转方法的改进。本文就目前逆转MDR的相关策略作一综述。
1多药耐药的产生机制
形成MDR的机制很复杂，肿瘤的发生是由于某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活或凋亡相关基因的改变导致细胞增殖和死亡异常的结果，其发生是多步骤、多阶段、多基因参与的过程，在不同阶段相继或同时有不同基因的改变[1]。自从1976年Juliano与Ling发现 MDR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究，目前认为可能有以下几种原因：①细胞膜P-糖蛋白(permeability glycoprotein，Pgp)的过度表达,又称经典MDR;②谷酰甘酞S-转移酶(glutathione- S- transferase，GST)的活性增强;③ DNA拓扑异构酶(topoiso-merase，Tope)的含量减少或性质改变;④ DNA损伤修复能力的异常;⑤蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)活性的增强;⑥多药耐药相关蛋白(multidrug-resistance related-protein，MRP)的表达增加;⑦细胞凋亡(Programmed cell-death，PCD)相关基因对MDR基因表达的调节等[2]。由于MDR形成是一个诸多因子参与的复杂生物过程,可以是某一耐药基因表达,也可以是多种耐药基因同时表达的多种耐药表型[3],对某一特定肿瘤的MDR机制尚未完全阐明。
2 肿瘤细胞多药耐药现象的逆转
2．1 化学药物逆转剂
如何克服MDＲ已成为提高肿瘤临床治疗效果的关键问题，MDＲ 的逆转一直是肿瘤治疗研究的热点。从MDＲ被界定至今，寻求拮抗或逆转肿瘤细胞的MDＲ一直是科研工作者的工作重点，早期的重点主要集中在MDＲ逆转剂的设计和筛选方面，大量的工作也发现了一些很有前途的针对膜转运蛋白介导的 MDR。
化学药物逆转剂大多针对 P － gp发挥作用，其作用机制复杂，种类繁多，且发展较快，已从最初的第 1 代发展到第 3 代。第 1 代逆转剂包括环孢素、维拉帕米、奎尼丁等，该类可与细胞毒化合物竞争性地与 P－ gp 结合，使细胞毒化合物的外排减少;第 2代逆转剂是对第 1 代逆转剂进行结构改造而合成，主要包括右维拉帕米( dex-verapamil) 、环孢素 A 的同系物 PSC833 和哌啶类衍生物VX － 710 等，这些药物对 P － gp 的作用均强于第 1 代，而细胞的毒性不良反应小于第 1 代，且逆转 MDＲ 的活性明显增强，但限制其临床应用的主要障碍是当与抗肿瘤药物合用时，干扰后者的药代动力学，第 3 代 MDＲ 逆转剂包括:新型氨基哌啶类逆转剂 S9788、吖叮酮酸酰胺衍生物 GF120918、环丙基二苯并环庚烷类物质［Zosuquidar(LY335979) 和 Lanquidar(Ｒ101933)］等，它克服了第 2
代的缺点，在与抗肿瘤药物合用时，不影响各自的药代动力学［4］。 2． 2 基因治疗逆转耐药
肿瘤细胞产生 MDＲ 的根本原因是某些基因表达不协调，导致某些与 MDＲ 相关的蛋白质和酶上调或下降，从而产生耐药［5］。在基因水平逆转 MDＲ 将是解决问题的关键。目前此方面的研究主要集中在 MDＲ 基因(mdr－ 1) 及某些癌相关基因方面。随着基因分子生物学的发展，核酶逆转 MDＲ、反义寡核苷酸逆转 MDＲ［6］、ＲNA干涉逆转 MDR［7］、反义
ＲNA 技术［8］、将 MDＲ 基因导入造血干细胞，获得表达后可使骨髓细胞产生对化疗药物更强的耐药性等技术为逆转肿瘤的多药耐药、改善肿瘤的化疗效果带来了希望。
2.3 免疫治疗 ：MDR 的免疫治疗基本原理是应用 P-gp 特异性单克隆抗体与P-gp结合
，影响或阻断P-gp的药物转运功能，阻滞细胞内化疗药物的外流，从而逆转耐药。Matsuo等[9]发现，加入抗P-gp的m Ab MRK-16后，K562/ADM细胞对长春新碱的吸收
增加。
2.4 细胞因子 ：白细胞介素 2(IL-2)、α- 干扰素 (IFN-α)、 肿瘤坏死因子( TNF)等作为MDR逆转剂也引起了众多的关注。王其等[10]发现TNF2α对肝癌耐药细胞株有逆转作用，
其可诱导Hep G2 /ADM细胞的MDR1基因表达下调 ，PPAR2α基因表达上调 ，且能增加阿霉素诱导的凋亡细胞的比例及细胞毒作用。细胞因子本身还具有增强机体免疫的作用，因此细胞因子在MDR的肿瘤中或许具有免疫治疗和逆转耐药的双重作用。
2.5中药逆转剂
随着中药得到广泛认可，中药单体和提取物作为肿瘤多药耐药的逆转剂逐渐引起研究者的关注。中药单体逆转剂主要包括汉防己甲素、 川芎嗪、苦参碱、大黄素等。曹渊等[11证明预防给药汉防己甲素可增强阿霉素对裸鼠 K562 实体瘤生长的抑制作用，且随浓度的增加，抑制作用增强，荷瘤裸鼠的生存期也延长。赵永辰等[12]选择了 36 例急性白血病且MRP 阳性表达患者 ，随机分为 2 组 ，治疗组在化疗同时合用川芎嗪注射液，与单纯化疗组比较，川芎嗪可下调 MRP 表达率和提高白血病临床缓解率。魏昌晟等[13]验证了苦参碱通过抑制
PI3K/AKT 通道可以逆转 MCF7/ADM 多药耐药的作用。陈英玉等[14]发现与单药组比较， 大黄素联合阿霉素组致 MRP、Bcl-2 耐药相关基因 m RNA 和蛋白质表达水平明显下调，细胞对柔红霉素和阿霉素摄取增加，且作用与大黄素呈剂量依赖性。
2.6 RNA干扰(RNA interference, RNAi)逆转肿瘤MDRRNAi作为真核生物中普遍存在的一种自然现象,是利用双链RNA诱发宿主细胞同源mRNA降解,从而抑制特异目的基因表达的方法。随着RNAi技术的不断成熟,尤其在哺乳动物细胞中应用载体转染RNAi成功后,其应用于抗肿瘤方面的研究获得了前所未有的突破,在逆转MDR方面有着独特的作用机制:恶性肿瘤的多药耐药机制与肿瘤细胞特定的基因表达有密切关系。针对不同的耐药机制,设计不同的siRNA抑制这些基因的表达,就能逆转肿瘤的多药耐药,从而提高肿瘤对化疗的敏感性。
目前RNAi逆转肿瘤多药耐药主要涉及对MDR1诱导的耐药的逆转,对DNA修复诱导耐药的逆转,对细胞周期与凋亡调控异常相关的耐药的逆转等。Nieth等[15]首先将二个抑制MDR1
mRNA表达的21- nt siRNA双倍体(MDR- A、MDR- B)转染人类多药耐药胰腺癌细胞株(EPP85- 181RDB)和胃癌细胞细胞株(EPG85- 257RDB),通过Northernblot分析表明,在EPG85- 257RDB细胞株,siRNAsMDR- A和MDR- B都RNAA种时间依赖性方式减少MDR1 mRNA的表达水平,在siRNA转染1 d后,只能检测到微弱的MDR1 mRNA特异性信号, 3 ～ 5 d后MDR1mRNA表达水平缓慢的增加,大概7 d后恢复到原来的表达水平。而在EPP85-181RDB细胞株,效果更为显著, siRNA转染3 d内, MDR1 mRNA表达水平检测不出,之后逐渐恢复, 10
d后恢复到原来的表达水平。在mRNA水平和蛋白水平有效抑制率在该胰腺癌细胞株和胃癌细胞细胞株分别可以达到91%和87%,两者对抗肿瘤药物柔红霉素的耐药性分别降低了89%和58%。Collis等[16]将编码siRNA(针对ATM、ATR、DNA- Pkcs的mRNA,这些基因是参与DNA损伤修复的重要因子)的质粒转染前列腺癌细胞DU145和PC23后,有效地抑制了ATMATR、DNA- Pkcs的表达,增加了前列腺癌细胞对烷化剂MMS的敏感性。Holle等[17]利用带T7启动子的siRNA表达载体系统在人类乳腺癌细胞MCF27中表达针对Bcl- 2 mRNA的siRNA,结果显示在转染了该载体系统的MCF27细胞中, Bcl- 2蛋白表达下降,细胞增殖减缓,凋亡细胞增加,表明该系统既抑制肿瘤细胞生长,又使其对化疗药物的敏感性增加。在不同的肿瘤细胞系,研究涉及的耐药机制各不相同,应用RNAi技术来逆转肿瘤的耐药,也有着不同的结果。此外,目前此类研究大都是RNAi技术在哺乳动物整体水平的研究,还只是涉及了大鼠和小鼠,要将RNAi技术运用于体内试验仍有许多问题亟待研究。
3 展望
肿瘤多药耐药的问题仍然是目前临床治疗所面临的主要困难之一，对其进行全面深入的研究将有助于恶性肿瘤的治疗。临床逆转试验的根本性突破， 还有待于MDR 机制的进一步明确。随着高效低毒逆转剂的不断发现以及基因治疗技术的不断发展并逐渐应用于临床，肿瘤对化疗药物的耐药性将会被克服。
参考文献：[1] 吕喜英.多药耐药基因及血管内皮细胞生长因子表达在肺癌中的研究进展[J].河北医药,2002,24(1):61- 62
[2] 胡振.肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展[J].药学进展,2002,26(3):129- 133
[3] 曹勇,张丹,郑广娟,等.血清药理法研究补肾化瘀解毒方对肺癌耐药细胞的药物浓度的作用[J].中药材,2003,26(4):263-265
［4］邵泽勇，辛建． 肿瘤细胞多药耐药化学逆转剂研究进展［J］． 中外医疗2008，22:
130 ～ 132．
［5］杜芹． 肿瘤耐药机制及其逆转措施的研究［J］． 实用癌症杂志，2008，23:427 ～
429．
［6］高明阳． 联合应用反义 Bcl － xl 和反义 Mcl － 1 寡核恶性黑素瘤细胞耐药性影响的研究［D］． 大连: 大连医科大学，2006．
［7］潘光栋，严律南，王新平，等． ＲNA 干扰逆转肝细胞癌多药耐药［J］． 第三军医大学学报，2008，30(1):35 ～ 38．
［8］李敏，于利利，蔡俐琼，等． Bcl － 2 反义寡核苷酸逆转人卵巢上皮性癌细胞耐药的体外研究［J］． 中华妇产科杂志，2006，41(2):121 ～ 125．
[9] Matsuo H，Wakasugi M，Takanaga H，et al.Possibility of the reversal Of multidrug
姜黄素逆转肿瘤多药耐药的研究进展
重庆医学２０１０年８月第３９卷第１６期
ｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎｃｏｌｌｅｇｅｏｆｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／ＡｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｔａｓｋｆｏｒｃｅＯｎｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ
ＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉ０１，２００７，５０（７）：ｅ１．
［１７３ＡｎｔｍａｎＥＭ，ＨａｎｄＭ。ＡｒｍｓｔｒｏｎｇＰｗ，ｅｔａ１．２００７ｆｏ—
ｃｕｓｅｄｕｐｄａｔｅｏｆｔｈｅＡＣＣ／ＡＨＡ２００４ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅ
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＳＴ－ｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ—
ｆａｒｃｔｉｏｎ：ａｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎｃｏｌｌｅｇｅｏｆｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／
Ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｔａｓｋｆｏｒｃｅｏｎｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅ—ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．ＡｍＣｏｉｌＣａｒｄｉｏｌ。２００８，５１（２）：２１０．［１８］ＪａｆｆｅＡＳ．Ｃｈａｓｉｎｇｔｒｏｐｏｎｉｎ：ｈｏｗｌｏｗｃａｎｙｏｕｇｏｉｆｙｏｕｃａｎ
ｓｅｅｔｈｅｒｉｓｅ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｉｌＣａｒｄｉｏｌ，２００６，４８（９）：１７６３．［１ｏ］ＳａｂａｔｉｎｅＭＳ，ＣａｎｎｏｎＣＰ，ＧｉｂｓｏｎＣＭ，ｅｔａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆ
ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｔｏａｓｐｉｒｉｎａｎｄｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｙｏｃａｒ—ｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｗｉｔｈＳＴ—ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ。２００５，３５２（１２）：１１７９．［２０３ＳｉｍｏｏｎｓＭＬ，ＧＵＳＴ（）ＩＶ－ＡＣＳＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆ
ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｌＩｂ／ＨＩａｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒａｂｃｉｘｉｍａｂｏｎｏｕｔ—ｃｏｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓｗｉｔｈｏｕｔ
纳米载体药物逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药研究进展
・６１４・ Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．２８ Ｎｏ．５ Ｍａｙ ２００９
・药学进展・
纳米载体药物逆转Ｐ—ｇＰ介导的肿瘤多药耐药研究进展
任非 ，姜耀东 ，李国锋
（南方医科大学南方医院１．药学部；２．泌尿外科，广州５１０５１５）
［摘要］ 纳米载药系统不但可提高抗肿瘤治疗的指数，而且有降低肿瘤耐药性的产生及逆转ＭＤＲ的作用。因
此，研究纳米载体药物用于逆转Ｐ—ｇｐ介导的肿瘤多药耐药具有广泛和重要的实际意义。
［关键词］ 纳米载体药物；Ｐ－ｇＰ；多药耐药
［中图分类号］ Ｒ７３；Ｒ９４４ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００４－０７８１（２００９）０５－０６１４－０３
化学治疗（化疗）是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。
化疗过程中由于多数肿瘤细胞具有遗传不稳定性，易于突变而
产生的多药耐药（ｍｕｌｔｉ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是造成化疗中断、 导致治疗失败的主要因素。ＭＤＲ也是肿瘤细胞对化疗药物毒
性损伤最重要的自我保护防御机制。
目前的研究表明，肿瘤细胞产生ＭＤＲ的主要原因是ｍｄｒｌ／
Ｐ—ｇＰ的高表达。ＭＤＲ１基因编码的Ｐ－糖蛋白（Ｐ．ｇＰ）是一ＡＴＰ
依赖性的药物泵，它通过水解ＡＴＰ提供的能量，将进入肿瘤细
胞内的药物泵出细胞外，使得肿瘤细胞内药物浓度不断下降，
最终造成药物对肿瘤细胞的杀伤作用减弱甚至丧失，从而出现
耐药 。
１ Ｐ—ｇＰ的分布及底物
Ｐ—ｇＰ是首先在肿瘤细胞中发现的，是以１４０ ｋＤａ的前体蛋
白经糖基化后形成的分子量约１７０ ｋＤａ的膜蛋白，属于ＡＢＣ
（ＡＴＰ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ）转运体超家族。从结构来看，每个Ｐ—ｇｐ
分子由两个对称的部分通过连接区域连接而成，其中每一部分
有６个跨膜结构域和邻近的ＡＴＰ结合位点。近年的研究证实，
Ｐ－ｇＰ除分布在肿瘤细胞外，在正常组织细胞中Ｐ—ｇＰ选择性分布
于胃肠道下段的柱状上皮细胞、脑与睾丸毛细血管内皮细胞、
中药逆转肿瘤多药耐药研究现状
现代医院２００７年１月第７卷第１期Ｍｏｄｅｍ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｊａｎ ２００７ Ｖｏｌ ７ Ｎｏ １
中药逆转肿瘤多药耐药研究现状
蔡宇冯笑珍
ＴＨＥ ＡＣＴＵＡＬＩＴＹ ＯＦ ＲＥＳＥＡＲＣＨＩＮＧ ＴＨＥ ＲＥＶＥＲＳＩＯＮ ＯＦ ＭＵＬＴｌ＿ＤＲＵＧＳ ＲＥＳＩＳＴＡＮＣＥ
ＯＦ ＴＵＭＯＲ ＷＩＴＨ ＣＨＩＮＥＳＥ ＴＲＡＤＩＴＩＯＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ
ＣＡＩ ．ＦＥＮＧ Ｘｉａｏｚｈｅｎ
肿瘤，简单来讲是机体的某一部分组织细胞长期不正常
的增生所形成的新组织，对机体有危害性，可分为良性肿瘤
和恶性肿瘤，前者在一定条件下会转化为后者。恶性肿瘤严
重威胁着人类的生命健康，每年因其而亡的人数位居各类疾 病死因的首位。肿瘤死亡率高的原因在于其难发现、难治
疗、易反复发作。而肿瘤细胞的多药耐药（ＭＤＲ）正是肿瘤
难治愈的主要原因之一。
多药耐药（Ｍｕｌｔｌｄｕｒｇ Ｒｅｓｉｓａｎｃｅ，ＭＤＲ），是指肿瘤细胞 对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机理完
全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性，肿瘤细胞的
多药耐药已经成为肿瘤化疗失败的重要原因之一。ＭＤＲ可
分为天然耐药性（内在耐药性）和获得性耐药性两种类型。
由多种途径诱导，分为经典和非经典两大类机制等等ｕｊ。
其形成机制相当复杂，主要有Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇｐ），多药耐药
相关蛋白（ＭＲＰ），肺耐药相关蛋白（ＬＲＰ），谷胱甘肽
（ＣＳＨ）和谷胱甘肽一Ｓ转移酶（ｃＳＴ）等含量、活性增加， ＤＮＡ拓扑异构酶（ＴＯＰＯ）Ｉ、Ⅱ活性、含量下降，ＤＮＡ损伤
修复能力增强，肿瘤细胞凋亡抑制，细胞膜能量依赖性内运
系统障碍等。针对不同耐药机制的耐药逆转剂已成为肿瘤 化疗研究的热点 Ｊ。由于现今的化学和生物的耐药逆转剂
对机体的毒性很大，许多学者的目光转向于天然药物中，从
中药提取其有效成分毒性小，疗效大，已经得到了不少的重
视，本文对这方面的研究综述如下。
姜黄素逆转大肠癌多药耐药的研究进展
广东医学２０１３年３月第３４卷第５期 ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍａｒ．２０１３，Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．５
姜黄素逆转大肠癌多药耐药的研究进展
王家智，陈小伍 ，朱达坚
广东省佛山市顺德第一人民医院（５２８３００）
多药耐药是目前肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要
的细胞防御机制，它是指肿瘤细胞对一种化疗产生抗药性同
时，对其他从未接触过的、结构和作用机制完全不同的抗肿 瘤药物也产生抗药性的现象 。大肠癌细胞的多药耐药原
发性高表达及继发性高表达，使得大肠癌细胞的多药耐药 性明显高于其他肿瘤，所以，研究探索大肠癌多药耐药机
制，开发逆转大肠癌药物多药耐药新药对提高大肠癌治疗效 果具有非常重要的临床意义。姜黄（ｃｕｒｃｕｍａ）是一种常用中
药，为姜科姜黄属多年生草本植物姜黄（ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌ）的
干燥根茎，其主要有效成分姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是一种植物多 酚，化学结构为ｃ： Ｈ２ｏＯ６ Ｊ。研究发现，姜黄素具有逆转肿
瘤细胞多药耐药、抗肿瘤、抗炎的广泛的药用价值，并且在大
肠癌中，姜黄素也具有同样的作用 ，综合既往的研究成果， 本综述拟通过以下几个方面对姜黄素逆转大肠癌多药耐药
的相关机制展开论述。
１ 逆转运转蛋白介导多药耐药途径
运转蛋白是介导各种肿瘤及细菌多药耐药的最经典机 制，也是目前研究较透彻的机制之一，其中，运转蛋白包括肺
耐药蛋白（ＬＲＰ）及膜运转蛋白，现将运转蛋白及姜黄素逆转
其介导相关多药耐药机制阐述如下。
１．１ ＬＲＰ ＬＲＰ是一种人类非糖蛋白：主穹窿蛋白，不属于 ＡＢＣ（ＡＴＰ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ）转运系统超家族成员。ＳＣＨＥＰ—
ＥＲ等 研究认为ＬＲＰ引起多药耐药的机制有两种：（１）阻 止以细胞核为靶点的药物通过核孔进入细胞核。即使进入细
胞核内的药物也会很快被转运到胞质中，以降低药物分布的
核质比率；（２）将胞质中的细胞毒性药物转运至运输囊泡，
吖啶酮类化合物逆转肿瘤耐药的研究进展
Ｎｏ．１Ｏ 墼塞 ＴＩＭＥ ＥＤＵＣＡＴＩＯＮ Ｏｃｔｏｂｅｒ 吖啶酮类化合物逆转肿瘤耐药的研究进展 李少斌赵会君罗田伟王建红 摘要：本文基于吖啶酮类化合物显著的抗肿瘤生理活性，特别是吖啶酮类似物逆转肿瘤细胞多药耐药的作用，对吖啶酮及其衍生 物的研究进展进行了综述，以期为发现具有显著逆转肿瘤细胞多药耐药作用的新化合物提供思路。 关键词：吖啶酮生理活性多药耐药 中图分类号：Ｇ６４２．０ 文献标识码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７２—８１８１．２０１１．１０．００５ 吖啶及吖啶酮类化合物具有显著的杀菌、抗炎、增强记 、镇痛 和抗癌等生物浯 “。如早年开发的抗癌药物山抽柑碱（Ａｅｒｏｎｙｃｉｎｅ） 具有显著的抗癌作用，且抗瘤谱较广；抗癌药物安吖啶（Ａｍｓａｃｒｉｍｅ） 在临床上用于治疗急性白血病显示较好疗效。在吖啶族化合物中， 吖啶酮类的药理活性更为显著和广泛，近年来研究人员从天然产物 中提取或采用化学合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，对其药 理活性和作用机制进行了广泛研究并取得了很大的进展。 随着药物合成化学的不断发展，吖啶类合成药物日益引起人们 的重视，特别吖啶酮衍生物在抑制肿瘤多药耐药（Ｍｕｈｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， ＭＤＲ）领域的研究日渐增多。ＭＤＲ是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药 物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的多种抗肿瘤药 物也产生交叉耐药性 。临床上常用的抗肿瘤药物常常因ＭＤＲ造 成化疗失败，克服／逆转肿瘤多药耐药机制已经成为当前肿瘤化疗 药物研究的热点。 经典的ＭＤＲ机制研究表明，细胞膜载体蛋白关联，借助于ＡＴＰ 水解提供能量，转运蛋白能将抗肿瘤药物排出体外，从而降低细胞 内药物浓度，使细胞产生耐药，包括Ｐ一糖蛋白（Ｐ－ 、多药耐药相关 蛋白ｆＭＲＰ）、肺耐药相关蛋￣ｔ（ＬＲＰ）、乳腺癌抗药性蛋Ｉ￣］（ＢＣＲＰ）等 一。 目前，肿瘤多药耐药逆转剂主要针对Ｐ－ｇｐ进行设计，已发展到 第三代。维拉帕米（ｖｅｒａｐａｍｉｌ，ｖＲＰ，图１）第一个用于临床的肿瘤细 胞ＭＤＲ逆转剂，也是第一类ＭＤＲ逆转剂的代表药物 。该类ＭＤＲ 逆转剂本身就是Ｐ－ｇｐ的底物，可与细胞毒化合物竞争性地与Ｐ—ｇＰ 结合，使细胞毒化合物的外排减少。第二代逆转剂第二代逆转剂主 要有ＧＦ１２０９１８、右旋维拉帕米等。这些药物对Ｐ－ｇｐ的作用均强于 第一代，且毒ｌ生有所降低。ＧＦ１２０９１８为第Ｚ．｛￣ＭＤＲ逆转剂的代表， ＧＦ１２０９１８是吖啶酮酰胺衍生物，不但抑制Ｐ—ｇｐ泵功能，还能逆转 乳腺癌抗药性蛋￣（ＢＣＲＰ）介导的多药耐药 。ＸＲ９５７６（Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ） 为代表物的第三代ＭＤＲ逆转剂是一种新型的邻胺基苯甲酸的衍生 物。‘是选择性的ＰｇＰ介导ＭＤＲ逆转剂，其逆转强度强于第一代逆 转剂ＶＲＰ，是目前活性最强的ＰｇＰ介导ＭＤＲ逆转剂之一【７ ］。 由于目前使用的肿瘤ＭＤＲ逆转化剂大多毒副作用较大，限制 了其临床应用，需要开发大量低毒、高效的逆转化剂。 近年来，基于Ｐ—ｇｐ的ＭＤＲ逆转剂结构呈现多样化，文献报道 的逆转活性大大提高。Ｔｅｏｄｏｆｉ等 在维拉帕米结构的基础上合成 的苯烷胺类衍生物１（图１）。具有良好的逆转ＭＤＲ活性。Ｊａｃｑｕｅｓ等 合成的黄酮类衍生物２（图１），可以直接抑制Ｐｇｐ的外排作用，增加 基金项目：河南省科技厅基础与前沿研究项目（１１２３００４１３２２４）。 Ｖｅｔｏ蚺ｍ
肿瘤多药耐药逆转剂Tariquidar的开发
・５２・
・药学进展・
肿瘤多药耐药逆转剂Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ的开发
陆 游，孙明杰，王 霆（广州威尔曼新药开发中心，广东广州５１０６６３） 现代食品与药品杂志２００７年第１７卷第６期
摘要：目前化疗失败的主要原因是肿瘤细胞产生了对化疗药物的多药耐药性，因而开发抗肿瘤细胞多药耐药性的药物成为 化疗的辅助治疗手段。本文就英国Ｘｅｎｏｖａ生物公司研制的此类药物Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ的情况作简单介绍。 关键词：多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）；Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ￣Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇＰ） 中图分类号：Ｒ９１４文献标识码：Ａ文章编号：１６７３—４６１０（２００７）０６—００５２—０５
１背景
肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是化疗失败的主要原因，因而开发
ＭＤＲ逆转剂是克服肿瘤临床耐药、提高化疗效果的
一种辅助治疗手段。ＭＤＲ逆转剂发展非常迅速，其
中有一些已处于临床试验阶段。第一代逆转剂如维
拉帕米（Ｖｐｍ）其逆转活性较低，且有较严重的副作
用；第二代逆转剂与第一代逆转剂结构类似，但具有
较高的选择性和较低毒性，如环孢菌素Ｄ衍生物
ＰＳＣ８３３等，但会影响正常的Ｐ一糖蛋白（Ｐ．
ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇＰ）的外排作用。第三代逆转剂则是
根据构效关系专门为逆转ＭＤＲ而设计开发的化合
物，如三嗪氨基哌啶￥９７８８、吖啶类衍生物
ＧＦ１２０９１８和哌啶类衍生物ＶＸ－７１０等¨Ｊ。
形成ＭＤＲ的机制很复杂，目前开发关注最多
的是由Ｐ—ｇＰ介导的ＭＤＲ。Ｐ—ｇＰ是已产生ＭＤＲ的
肿瘤细胞膜上一种高度表达的糖蛋白，其分子量为
１７０ｋＤ，该糖蛋白是种ＡＴＰ转运酶，能够对抗肿瘤药
主动跨膜转运，其表达水平和细胞膜的通透性、细胞
内药物浓度以及耐药程度有关…。
目前正在研究的作用于Ｐ．ｇＰ的逆转剂有如下
类型：钙拮抗剂；钙调蛋白拮抗剂；环孢菌素类；喹啉
耐药蛋白介导的鼻咽癌多药耐药机制及其逆转剂的研究进展
医学综述２００９生 旦筮１５卷筮！塑 ！ ！！ ！ 堡 鹫 Ｑ螋 ： ：！
耐药蛋白介导的鼻咽癌多药耐药机制及其逆转剂的研究进展
张祥宝 （综述），崔德威 （审校）
（广东医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科，广东湛江５２４００１）
中图分类号：Ｒ７３９．６ 文献标识码：Ａ 文章编号ｉ１００６￣２０８４（２００９）０９－１３１３－０４
摘要：鼻咽癌在治疗上以放疗为主，并结合化疗、免疫治疗等综合治疗。而多药耐药
（ＭＤＲ）机制是导致其化疗等综合治疗失败的主要原因：研究鼻咽癌ＭＤＲ的机制及其逆转剂，
有望克服鼻咽癌ＭＤＲ。本文就耐药蛋白介导的鼻咽癌多药耐药机制及其逆转荆进行综述。
关键词：多药耐药相关蛋白；乳腺癌耐药蛋白；肺耐药相关蛋白；鼻咽癌；多药耐药
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｏｉｌ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｂｙ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ－
ａｎｃｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｖｅｒｓａｌ Ｄｒｕｇｓ ｚＨＡＮＧ Ｘ／ａｎｇ－ｂａｏ．ＣＵｌ Ｄｅ・ｗｅｉ．‘Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ Ｈｅａｄ ａｎｄ
Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅ￣Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ．Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ａｆｆｉｌ＆ｔｅｄ Ｈｏｓｐｈａｌ，Ｚｈａｎｊｍｎｇ ５２４ｏｏ１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉＳ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｃｏｍｂｉｎｅ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏ—
ｔｈｅｒａｐｖ．ｉｍｎｍｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｔｈｅ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｍｕｈｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｏｆ
ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｓ ｔｈｅ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
丹参酮ⅡA亚微乳逆转肿瘤多药耐药的研究
肿瘤基础与临床
2222年
3月第
33卷第
4期-
272 -
丹参酮
na亚微乳逆转肿瘤多药耐药的研究
冯欣
（南阳医学高等专科学校，河南南阳
473/02）
［摘要］
目的探讨丹参酮
HA亚微乳逆转肿瘤多药耐药作用。
方法通过建立小鼠
132多药耐药腹水癌模
型，观察丹参酮
HA亚微乳的抑制肿瘤作用;通过体外实验，把细胞分为
SMMC-7721、
SMMC-7721/长春新碱
（VCR）
及
2. 5 |±g/mL的丹参酮
n A亚微乳作用
48 h的
SMMC-7721/VCR等
3组,应用流式细胞仪测定丹参酮
H A亚微乳
对
SMMC-7721/VCR细胞的细胞凋亡的影响、对耐药细胞膜表面耐药相关蛋白
P-糖蛋白（
P-gp）表达的影响及罗
丹明的浓度。
结果 丹参酮
HA亚微乳体内抑瘤率较单用环磷酰胺
（CTX）高;能够诱导
SMMC-7721/VCR细胞发
生早期凋亡,且具有时间依赖性。与
SMMC-7721/VCR组相比
，SMMC-7721/VCR +丹参酮
n A亚微乳组细胞膜表
面
P-7P的相对表达量降低，且显著抑制了细胞内罗丹明的外排。
结论 丹参酮
HA亚微乳能够明显抑制肿瘤的生
长，其机制可能与抑制
P-7P的外泵功能和提高耐药细胞早期细胞凋亡率有关。
［关键词］丹参酮
HA亚微乳;肿瘤多药耐药;
P-糖蛋白
DOS: 12. 3969/j. issn. 1673-5412.2222. 24. 521
［中图分类号］
R73-36 ［文献标识码］
A ［文章编号］
1673 -5412（2222）24 -2277 -24
Reversal of multidrug resistance of tumor by tanshinone
n A submicron emulsion
FENG Xis
(Nanyang Medical College，Nanyang 473002，China )
[Abstract
] Objective
To study the reversal effect of tanshinone H A submicron emulsion on multidrug resistance of
抗癌药物的耐药性机制与逆转策略研究
抗癌药物的耐药性机制与逆转策略研究
一、引言
癌症是当今世界上最具挑战性的健康问题之一。尽管科学技术在抗癌药物的研发和治疗方面取得了显著进展，但癌症的耐药性问题仍然存在，这给癌症患者治疗带来了巨大挑战。抗癌药物的耐药性机制及策略逆转成为当前研究的热点和关注的焦点。
二、现状分析
1. 抗癌药物耐药性机制：抗癌药物耐药性的机制非常复杂，主要包括细胞内渗透性降低、DNA修复能力增强、细胞凋亡途径失调、癌细胞免疫逃逸等。这些机制相互作用，导致药物难以发挥有效作用。
2. 耐药性检测技术：为了解决耐药性问题，发展了许多耐药性检测技术，如细胞模型法、基因组学方法、蛋白质组学方法等。这些技术能够辅助研究人员快速高效地鉴定耐药性，提高治疗效果。
3. 发展逆转策略：根据耐药性机制的不同，研究人员提出了一系列的逆转策略。如增强药物渗透性、调节信号通路、诱导肿瘤细胞凋亡、修复DNA损伤等。这些策略为癌症治疗提供了新的思路和方法。
三、存在问题
1. 耐药性机制研究不足：抗癌药物耐药性机制非常复杂，目前尚未完全阐明。研究人员需要进一步深入探索各种耐药性机制之间的相互关系，以便更好地应对耐药性问题。
2. 耐药性检测技术不够成熟：现有的耐药性检测技术并不完善，特别是对于某些罕见或特殊类型的癌症，很难准确判断其耐药性情况。发展更准确、快速的检测技术是今后的研究方向。
3. 逆转策略应用有限：虽然已经提出了一系列的逆转策略，但这些策略在临床应用中存在一些问题，如不同肿瘤类型、患者个体差异等因素的影响。需要进一步研究和开发个体化的逆转策略。
四、对策建议
1. 深入研究耐药性机制：建议研究人员加强对抗癌药物耐药性机制的深入研究，特别是探索不同耐药性机制之间的关联和相互作用。通过对耐药性机制的深入了解，才能更好地提出相应的逆转策略。
2. 创新耐药性检测技术：建议研究人员加大对耐药性检测技术的研发力度，提高其准确性和稳定性。可以探索新的技术手段，如基因编辑技术、单细胞转录组学技术等，以便更好地监测和评估耐药性情况。
中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展
ＬＩＳＨＩＺＨＥＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＡＮＤ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ２００８ ＶＯＬ．１９ ＮＯ．１２ 时珍国医国药２００８年第１９卷第１２期 中药逆转肿瘤多药耐药 的分子生物学机制实验研究进展 鲍文磊 （上海中医药大学附属普陀区中心医院，上海２０００６２） 摘要：总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的 角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调Ｐ—ｇＰ蛋白及调控ＭＲＰ、ＬＲＰ、拓扑异构酶、谷胱甘肽Ｓ转移酶、核转 录因子、ｃａ 浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。 关键词：中药； 多药耐药；分子生物学 中图分类号：Ｒ２８５．５ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００８－０８０５（２００８）１２—２９０５－０３ 目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程 中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决 多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问 题。多药耐药（ｍｕｈｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是一个多基因参与的 过程，涉及多种耐药相关蛋白…。不同肿瘤具有不同的耐药表 型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达 的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相 关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用 研究已深入到分子水平。本文概述近年来中药在逆转多药耐药 的分子水平的研究进展。 １肿瘤多药耐药经典途径 Ｐ—ｇＰ蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多 药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由ＭＤＲ１基 因编码的Ｐ—ｇＰ蛋白ＡＴＰ依赖性的药物泵，其是通过水解ＡＴＰ 提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓 度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药 。 中药下调Ｐ—ｇＰ蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验 分别阐述。 １．１体外实验研究解霞等 对川芎嗪（ＴＭＰ）逆转多药耐药机 制的研究显示ＭＣＦ一７／ＡＤＭ细胞Ｐ—ｇＰ蛋白表达率为（９０．６０± ０．４１）％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞Ｐ—ｇＰ的表 达率则降为（６９．１０ ４－１．６５）％（Ｐ＜０．０１），结果提示ＴＭＰ能显著 抑制ＭＣＦ一７／ＡＤＭ细胞Ｐ—ｇｐ的表达。谢长生等 复方三根 制剂对ＭＤＲ细胞株Ｋ５６２／ＡＤＲ和Ｋ５６２／ＶＣＲ逆转作用的研究， 结果复方三根制剂对Ｋ５６２／ＡＤＲ作用２４，４８，７２ ｈ后Ｐ—ｇＰ蛋白 表达量分别降为６２２±６．５６，７３０±４．５１，３１０ ４－１．０９，而对Ｋ５６２／ ＶＣＲ作用２４，４８，７２ｈ后Ｐ—ｇＰ表达量分别降为１０５４±８３．１６，７７５ ±７．０２，３３９３±６．５６，与空白对照组相比，能显著下调Ｐ—ｇＰ蛋白 的表达，且有显著性差异（Ｐ＜０．０５），提示其逆转多药耐药的作 用可能与其下调Ｐ—ｇＰ蛋白的表达有关。许文林等 对汉防己 甲素逆转多药耐药机制的研究发现Ｐ—ｇＰ蛋白在Ｋ５６２／ＡＤＭ细 胞中呈现高表达，经ｌＯｉｘｍｏｌ／Ｌ的汉防己甲素处理细胞４８ｈ后，细 胞平均荧光强度减弱，Ｐ—ｇｐ蛋白的表达减少，另外经汉防己甲 素作用后，Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞中的ＭＤＲ１基因拷贝数明显下降（Ｐ ＜０．０１）。 收稿１３期：２００８－０７—１５；修订１３期：２００８—１１－３０ 基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ．３０６７２６８３）； 上海市教委资助项目（Ｎｏ．０５ＣＺ１６） 作者简介：鲍文磊（１９８２一），男（汉族），河北邢台人，现任上海中医药大学 附属普陀区中心医院住院医师，硕士学位，主要从事肿瘤的中医药防治工 作． １．２体内实验研究李贵海等 粉防己碱对获得性多药耐药小 鼠￥１８ｏ肿瘤细胞相关蛋白的调控研究显示单纯应用ＤＤＰ的模型 组，其Ｐ—ｇＰ蛋白的表达为１３．１３±５．３３，而粉防己碱无毒性高低 剂量组其表达分别降为７．４１±３．３５和９．２２±２．３６，且其抑制率 显著提高，揭示逆转耐药的机制可能与其降低Ｐ—ｇｐ蛋白的表达 有关。 另据实验报道，中药三氧化二砷、ＥＣＣＧ、甲基莲心碱、补骨脂 素等也可下调Ｐ—ｇＰ蛋白的表达而达到逆转多药耐药的作 用 。 ２多药耐药的非经典途径 由ＭＤＲ１基因编码的Ｐ—ｇＰ蛋白过度表达介导的药物外排 是产生ＭＤＲ的经典机制，除此外，ＭＤＲ还与多药耐药相关蛋白 （ＭＲＰ）、肺耐药相关蛋白（ＬＲＰ）、谷胱甘肽Ｓ转移酶、拓扑异构 酶、细胞凋亡等多种非经典机制密切相关。 ２．１ ＭＲＰ介导的多药耐药多药耐药蛋白１（ＭＲＰ１）属于ＡＴＰ 结合的盒式（ＡＴＰ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ，ＡＢＣ）运输蛋白家族成员，它 可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药，从而限制抗肿瘤药进入细 胞 。 徐萌等” 用汉防己甲素逆转肺癌耐药实验研究发现经汉防 己甲素处理１２，２４，３６ ｈ后ＭＲＰ蛋白表达量的表达分别为３２．２１ ±４．７９，３０．５６ ４－４．５８，２５．５５±７．５８，而对照组则分别为５３．４２± ７．４２，５２．９８ ４－１０．３５，６０．９８±９．３７，差异有非常显著性意义（Ｐ＜ ０．０１），提示汉防己甲素可以下调肺癌耐药细胞ＭＲＰ蛋白表达。 成静等 对三氧化二砷研究显示ＭＲＰｍＲＮＡ在耐药细胞Ａ５４９／ Ｒ中均呈过表达状态，Ａ５４９／Ｒ细胞经浓度为０．１５０，０．３７５，０．７５０ Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ的Ａｓ，０ 作用４８ｈ后，ＭＲＰｍＲＮＡ的表达水平呈不同程 度的降低，且随着其浓度增加，ＭＲＰｍＲＮＡ表达水平逐渐下降。 另外，王利等 葛根素逆转人胃癌裸鼠原位移植瘤多药耐 药性的体内实验研究显示５一ＦＵ联合葛根素组ＭＲＰ蛋白阳性 表达率为３７．５％，显著低于对照组生理盐水组（８２．５％）及单纯５ 一Ｆｕ组（７４％）（Ｐ＜０．０５），提示其逆转多药耐药作用与其下调 ＭＲＰ蛋白阳性表达率有关。 ２．２谷胱甘肽介导的多药耐药多药耐药的产生机制复杂多样， 其中谷胱甘肽Ｓ一转移酶活性的增强是产生多药耐药的重要机 制。肖希斌等” 的研究显示Ｋ５６２／Ａ０２细胞ＧＳＴ一 的ＰＣＲ扩 增带亮度较强，而经甲基莲心碱（Ｎｅｆ）处理组ＰＣＲ扩增带亮度明 显减弱，提示Ｎｅｆ在ｍＲＮＡ水平上抑制ＧＳＴ一叮ｒ基因的ｍＲＮＡ转 录，蛋白质印迹检测结果亦显示，未经药物处理的Ｋ５６２／Ａ０２组 的蛋白杂交带，明显强于Ｋ５６２／Ａ０２＋Ｎｅｆ组，表明Ｎｅｆ能抑制 ＧＳＴ一叮Ｔ蛋白的表达。 苗立云等 叫青蒿琥酯逆转Ｋ５６２／Ａ０２细胞耐药性机理的研 究显示Ｋ５６２／Ａ０２细胞内ＧＳＨ呈现高表达（Ｐ＜０．０５），经ｌｏｏｇ＃ ・２９０５・