槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用进展
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展一、本文概述槲皮素，一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于各种植物中，尤其是水果和蔬菜。
因其独特的化学结构和生物活性，槲皮素在近年来引起了广泛关注。
本文旨在深入探讨槲皮素的药理活性及其在临床应用中的研究进展。
文章首先概述了槲皮素的基本性质和来源，然后详细分析了其多种药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等作用。
接着，文章综述了槲皮素在临床应用中的研究进展，包括其在预防和治疗癌症、心血管疾病、炎症性疾病等方面的应用。
文章对槲皮素的研究前景进行了展望，以期为其未来的临床应用提供理论依据和实践指导。
二、槲皮素的药理活性槲皮素，作为一种天然的黄酮类化合物，已被广泛研究并证实具有多种药理活性。
其独特的化学结构和生物活性使得槲皮素在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个方面展现出显著的药理效果。
槲皮素具有强大的抗氧化作用。
它能够清除体内的自由基，减少氧化应激反应，从而保护细胞免受氧化损伤。
这种抗氧化作用对于预防和治疗多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等，具有重要的价值。
槲皮素还具有显著的抗炎作用。
通过抑制炎症介质的产生和释放，槲皮素能够减轻炎症反应，缓解炎症相关的疾病症状。
这对于治疗炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病具有重要意义。
槲皮素在抗肿瘤方面也展现出了潜在的应用价值。
它能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，并增强化疗药物的敏感性。
这些作用为槲皮素在肿瘤治疗中的临床应用提供了可能。
槲皮素还具有抗心血管疾病的作用。
它能够降低血压、改善血脂代谢、保护心血管内皮细胞等，对于预防和治疗心血管疾病具有重要的意义。
槲皮素的药理活性涵盖了抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个方面，这使得它在医药领域具有广阔的应用前景。
随着研究的深入，我们有望发现槲皮素更多的药理活性和临床应用价值。
三、槲皮素的临床应用研究进展槲皮素作为一种具有广泛生物活性的天然黄酮类化合物，其临床应用研究进展日益受到关注。
槲皮素在肝细胞癌中的作用机制研究进展
槲皮素在肝细胞癌中的作用机制研究进展作者：高丽枫李秀丽张雪辉王晋来源：《赤峰学院学报·自然科学版》2021年第06期摘要：槲皮素是一种在蔬菜、水果、茶叶等广泛存在的黄酮类多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫调节、肝脏保护等多种药物活性以及抗肿瘤作用。
肝细胞癌是一种严重危害生命健康的常见恶性肿瘤，在我国的病死率在消化系统恶性肿瘤中排第二位。
大量报道证明槲皮素可以通过抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤细胞侵袭转移、增加化疗药的抗癌作用以及改善肝功能等方面对肝细胞癌发挥治疗作用。
本文对近年来国内外有关槲皮素抗肝细胞癌作用机制的研究进展进行综述。
关键词：槲皮素;肝细胞癌;细胞凋亡;脂质代谢中图分类号：R282.17 文献标识码：A 文章编号：1673-260X（2021）06-0065-06槲皮素是一种广泛存在于蔬菜、水果、茶叶中的黄酮类多酚化合物[1]，有广泛的药物活性，如抗氧化[2]、抗炎[3]、免疫调节[4]、肝保护作用和抑制肝纤维化[5]，改善脂代谢等功能[6，7]。
近年来，槲皮素的抗肿瘤功能[8，9]逐渐引起重视。
有大量研究表明，槲皮素在胃癌[10]、食管癌[11]、肝癌[12]、结直肠癌[13]、胰腺癌[14]、卵巢癌[15]及乳腺癌[16]等多种肿瘤治疗中发挥显著的抗癌活性。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是一种常见的恶性肿瘤，我国的病死率在消化系统恶性肿瘤中排第二位。
目前HCC的病因主要有以乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染为主的慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、过度饮酒等[17]。
在我国及部分东南亚地区，HCC的主要原因为HBV及HCV病毒性肝炎，而西方发达国家则以酒精性肝硬化和NAFLD为主[18]。
随着肝炎病毒疫苗的普及接种和抗病毒药物的出现，HBV和HCV得到一定的控制，预计在不久的将来NAFLD将成为HCC的最主要病因[19]。
槲皮素药理学作用的研究进展
㊃综述㊃槲皮素药理学作用的研究进展刘晟文㊀刘建英ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０２０．０１．０２６作者单位：５６３００２贵州，遵义医科大学第三附属医院通信作者：刘建英，Ｅｍａｉｌ：ｎａｒａ１９９１５５＠１６３．ｃｏｍʌ关键词ɔ㊀檞皮素；㊀药理学；㊀研究进展中图法分类号：Ｒ５６３文献标识码：Ａ㊀㊀槲皮素（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）是从芦丁中提取的一种多羟基黄酮类化合物，化学名为３，３ ，４ ，５，７⁃五羟基黄酮，具有多种生物学活性，其药理学作用也很广泛，它具有抗氧化及清除自由基的作用，还具有抗炎㊁抗病毒㊁抗肿瘤㊁降糖及免疫调节等作用［１］㊂随着近年来我国中医药事业的蓬勃发展，学者们越来越多的把关注点投向了槲皮素㊂本文将近年来槲皮素药理学作用的研究进展做一综述，旨在促进槲皮素的研究㊁开发及利用㊂一㊁槲皮素的抗氧化作用槲皮素的抗氧化作用主要通过直接清除活性氧自由基㊁鳌合金属离子以及抑制ＬＤＬ氧化损伤等三个方面得以实现㊂１．直接清除活性氧自由基：槲皮素不溶于水，溶于部分有机溶剂㊂Ｌｅｓｐａｄｅ等［２］采用卡⁃帕里尼诺密度泛函理论发现羟自由基（⁃ＯＨ）的清除速率主要决定于其氢氧原子所处的羟基环境㊁一级结构以及二级结构中氢氧原子的数量，从而证实了槲皮素直接清除羟自由基（⁃ＯＨ）的能力与其溶解性密切相关㊂黄海艳等［３］采用过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）诱导Ｐ１Ｇ１正常人黑素细胞形成氧化应激模型，同时给予槲皮素预处理模型细胞，最后使用ＤＣＦＨ⁃ＤＡ检测槲皮素组细胞内活性氧自由基（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ，ＲＯＳ）的变化，结果发现槲皮素组细胞内ＲＯＳ水平较Ｈ２Ｏ２组明显下降㊂由此说明槲皮素可降低细胞内活性氧自由基，对氧化损伤的细胞具有保护作用㊂Ｓａｗ等［４］制作了ＨｅｐＧ２⁃Ｃ８细胞的氧化应激模型，使用槲皮素预处理后，通过ＤＰＰＨ分析发现槲皮素具有较强的氧自由基清除活性，同时ＤＣＦＨ⁃ＤＡ测定和组合指数的结果也证实了槲皮素可降低氧化应激状态细胞内活性氧的水平㊂在另一项研究中，研究者们使用槲皮素作用于绝经大鼠的卵巢细胞，结果发现槲皮素治疗组大鼠卵巢细胞中抗氧化相关因子ＳＯＤ⁃１的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平均升高［５］，此外，学者们还发现槲皮素可通过逆转Ｈ２Ｏ２诱导的氧化应激显著地提高了细胞的活力，同时Ｈ２Ｏ２诱导的氧化应激相关蛋白的表达水平也出现下降㊂槲皮素对活性氧自由基的直接清除作用可能与结构中富含酚羟基相关㊂酚羟基可通过提供活性氢灭活自由基，同时自身被氧化为具有较高稳定性的自由基的方式发挥抗氧化作用［６］㊂２．与金属离子的鳌合：金属铁㊁铜是可催化许多自由基的产生，Ｃｕ２＋㊁Ｆｅ２＋可介导脂质发生过氧化，同时Ｆｅ２＋还可催化羟自由基的产生［７⁃１０］㊂相关研究证实，槲皮素可通过其结构中的邻苯二酚鳌合Ｃｕ２＋㊁Ｆｅ２＋从而发挥抗氧化作用㊂Ｔａｎｇ等［１１］通过含乙醇的饮食喂养成年雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠形成酒精性肝病的模型，同时使用槲皮素进行治疗，结果提示槲皮素通过鳌合Ｆｅ２＋从而抑制Ｆｅ２＋诱导的脂质过氧化，最终发挥抑制酒精性肝病铁超载和氧化损伤的作用㊂Ｂａｂｅｎｋｏｖａ等［１２］通过化学发光研究得出结果 与二氢槲皮素复合物中的Ｆｅ２＋是不活泼的，不能催化过氧化氢的分解，也不能进一步诱导羟自由基的产生，由此可知槲皮素可通过鳌和Ｆｅ２＋发挥抗氧化应激的作用㊂ＰęＫａｌ等［１３］通过光谱分析观察了槲皮素鳌和Ｃｕ２＋的过程，对其鳌和程度做了评价，结果发现槲皮素被氧化成为具有稳定结构的苯醌类产物，同时Ｃｕ２＋也丧失了其介导脂质氧化的能力㊂随后，该课题组使用ＥＤＴＡ阻断了铜槲皮素复合物的形成，再次证实槲皮素可通过鳌和Ｃｕ２＋发挥抗氧化应激的作用㊂Ｊｏｍｏｖａ等［１４］通过ＥＰＲ自旋捕捉实验发现槲皮素与铜的螯合作用显著抑制铜诱导羟基自由基形成的能力；通过ＤＮＡ损伤实验证实在槲皮素与铜的化学计量比较高的时候，槲皮素具有一定的保护能力；同时证实槲皮素对活性氧攻击的ＤＮＡ保护作用有两种机制 第一个机制是通过鳌和铜抑制活性氧的形成，第二种机制是由于游离槲皮素温和地嵌入ＤＮＡ形成了一个抵抗更强嵌入物的保护壁从而使得铜⁃槲皮素复合物的嵌入能力受到抑制㊂３．抑制ＬＤＬ氧化损伤：人体内的自由基可通过侵害细胞脂质中的不饱和脂肪酸形成脂自由基从而引起脂质氧化，而槲皮素可通过抑制ＬＤＬ的氧化而逆转上述过程㊂Ｌｉｍ等［１５］通过观察硫代巴比妥酸反应物质㊁磷脂酰胆碱氢过氧化物以及氧化低密度脂蛋白荧光强度的变化，证实了槲皮素能抑制低密度脂蛋白的氧化修饰，从而发挥抑制ＬＤＬ的氧化损伤的作用㊂高脂血症患者常常出现ＬＤＬ⁃Ｒ的表达下调及ＰＣＳＫ９表达的上调，从而出现ＬＤＬ的氧化损伤，最终导致肝损害的发生，Ｍｂｉｋａｙ等［１６］通过研究证实在低浓度下，槲皮素可增加ＬＤＬ⁃Ｒ的表达，减少了ＰＣＳＫ９的分泌，刺激了ＬＤＬ的摄取，从而起到抑制ＬＤＬ氧化损伤的作用㊂二㊁槲皮素的抗炎作用槲皮素主要是通过抑制炎症因子的形成从而发挥抗炎作用㊂有研究证实，５０μｍ的槲皮素可显著抑制ＩＬ⁃６㊁ＭＣＰ⁃１㊁ＩＰ⁃１０㊁ＲＡＮＴＥＳ㊁ＧＭ⁃ＣＳＦ㊁Ｇ⁃ＣＳＦ㊁ＴＮＦ⁃α㊁ＬＩＦ㊁ＬＩＸ和ＶＥＧＦ的产生［１７］，并可抑制ＤＳＲＮＡ诱导的小鼠巨噬细胞钙的释放，由此得出槲皮素可通过钙稳态途径抑制ｄｓＲＮＡ诱导的巨噬细胞中炎症因子的释放，从而发挥抗炎的功效㊂Ｚｈａｎｇ等［１８］通过手术制造大脑中动脉闭塞后形成脑缺血大鼠模型，㊂同时给予槲皮素治疗，结果发现槲皮素可减少促炎细胞因子（白细胞介素（ＩＬ⁃１β和ＩＬ⁃６）㊁增加抗炎细胞因子（ＩＬ⁃４㊁ＩＬ⁃１０和转化生长因子⁃β１），降低ＥＤ⁃１阳性率，从而发挥抗炎作用，最终减轻脑缺血后继发性损伤的程度㊂Ｓｉ等［１９］观察到槲皮素可抑制一氧化氮（ＮＯ）㊁前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２，ＰＧＤ２）和环氧合酶⁃２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ⁃２，ＣＯＸ⁃２）的水平，通过ＰＣＲ观察到槲皮素能显著抑制ＮＦ⁃κＢ亚单位ｐ５０和ｐ６５㊁细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ１／２）和ｃＪＵＮＮ⁃末端激酶（ＪＮＫ１／２）的表达，同时ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ分析表明槲皮素可抑制ｐ５０㊁ｐ６５㊁ＥＲＫ１／２和ＪＢＫ１／２的磷酸化，上述结果表明，槲皮素通过抑制ＮＦ⁃κＢ和ＭＡＰＫ信号通路发挥抗炎作用㊂三㊁抗病毒作用流感病毒的糖蛋白血凝素在甲型流感病毒㊁Ｈ５Ｎ１禽流感病毒感染初期起着至关重要的作用，而病毒融合的关键在于与细胞膜上ＨＡ２亚基的相互作用，阻断病毒与ＨＡ２亚基的关联成为抗流感治疗发展的潜在靶点㊂Ｗｕ等［２０］通过槲皮素抑制一系列流感菌株后发现槲皮素可与ＨＡ２亚基相互作用，从而阻断病毒的融合，同时还发现槲皮素可以通过伪造病毒药物筛选系统抑制Ｈ５Ｎ１病毒进入细胞㊂在另外一项研究中，Ｒｏｊａｓ等［２１］发现槲皮素可显著降低丙肝病毒（ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣ，ＨＣＶ）的复制率，同时发现经槲皮素处理后的ＨＣＶ病毒颗粒的传染性降低了６５％，表明槲皮素影响了病毒的完整性，进一步通过分子层面实验证实了槲皮素可以通过阻止丙型肝炎病毒对二酰甘油酰基转移酶（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＧＡＴ）的上调和丙型肝炎病毒核心蛋白在脂质滴表面的典型定位而发挥抗病毒作用㊂四㊁抗肿瘤作用槲皮素可通过诱导肿瘤细胞的凋亡发挥抗肿瘤作用㊂原发性肝癌中葡萄糖转运蛋白１（Ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，ＧＬＵＴ⁃１）的表达量明显增加，抑制其表达可作为原发性肝癌新的治疗方向㊂有研究表明，槲皮素可诱导肝癌细胞（ＨｅｐＧ２，ＨｕＨ７）的凋亡㊁抑制代谢活性和细胞死亡［２２］，增加ＢＡＸ／ＢＣＬ⁃２（Ｂ淋巴细胞瘤⁃２）的比值，同时槲皮素对上述肝癌细胞系的ＤＮＡ有损伤作用；随后在蛋白层面观察到槲皮素治疗后肝癌细胞中ＧＬＵＴ⁃１膜表达增加，胞质部分随之减少，考虑与ＧＬＵＴ⁃１受到槲皮素的竞争性抑制相关㊂Ｒｅｎ等［２３］观察到槲皮素纳米粒加速了ｃａｓｐａｓｅ⁃９㊁ｃａｓｐａｓｅ⁃３的分裂，诱导细胞色素ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ，Ｃｙｔｏ⁃ｃ）的向上释放，促进了肝癌细胞的凋亡，同时研究者还发现槲皮素纳米粒可通过降低ＡＰ⁃２β的表达和降低其与ＨＴＥＲＴ启动子的结合来促进端粒酶逆转录酶（ｈｕｍａｎｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ｈＴＥＲＴ）的抑制㊂此外，槲皮素纳米粒通过抑制核转移及其与ＣＯＸ⁃２启动子的结合在环氧合酶２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ２，ＣＯＸ⁃２）中具有抑制作用㊂槲皮素纳米粒也使Ａｋｔ和ＥＲＫ１／２信号通路失活㊂上述结果表明槲皮素纳米颗粒通过灭活ｃａｓｐａｓｅ／Ｃｙｔｏ⁃ｃ途径㊁抑制ＡＰ⁃２β／ｈＴＥＲＴ㊁抑制ＮＦ⁃κＢ／ＣＯＸ⁃２和阻断Ａｋｔ／ＥＲＫ１／２信号通路而发挥抗肿瘤作用㊂Ｋｌｉｍ等［２４］进一步从细胞增殖周期层面分析了槲皮素的抗肿瘤机制，其发现槲皮素对Ａ５４９细胞的微丝㊁微管和波形蛋白丝具有分解作用㊁对波形蛋白和Ｎ⁃钙黏蛋白表达存在抑制作用，这些均导致了Ａ５４９细胞迁移的减少，同时发现槲皮素可通过对有丝分裂微管的扰动造成有丝分裂的突变，另外，槲皮素对肌动蛋白丝的消耗也可能是细胞分裂失败的原因之一㊂以上结果表明槲皮素可诱发Ａ５４９细胞的凋亡㊁坏死和有丝分裂突变，抑制细胞的迁移潜能㊂在胃癌研究领域，Ｓｈｅｎ等［２５］同样发现槲皮素可通过降低线粒体膜电位㊁激活ｃａｓｐａｓｅ⁃３和⁃９㊁下调Ｂｃｌ⁃２及Ｂａｘ表达和上调细胞色素ｃ（Ｃｙｔ⁃ｃ）以线粒体依赖的方式诱导细胞的凋亡㊂其团队在进一步的研究中发现，槲皮素治疗后蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）磷酸化水平显著降低，而在给予富马菌素Ｂ１（ＦＢ１，Ａｋｔ激活剂）预处理后显著减弱了槲皮素对细胞生长的抑制作用及其对线粒体依赖性凋亡的促进作用㊂上述研究结果证实槲皮素通过阻断ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ信号而触发线粒体凋亡依赖性生长抑制，从而发挥抗肿瘤作用，可作为治疗胃癌的新靶点㊂ＣＳＮ６是组成型光形态发生因子９（ＣＳＮ）的一个亚基，其可通过调节ｍｙｃ和ｍｄｍ２原癌基因的稳定性来促进癌变的发生，被认为是癌症治疗的潜在靶点㊂Ｙａｎｇ等［２６］使用槲皮素处理ＨＴ⁃２９人结肠癌细胞后发现槲皮素以剂量依赖的方式抑制ＨＴ⁃２９细胞的活性，同时Ｗｅｓｔｅｒｎ⁃ｂｌｏｔ分析显示，槲皮素降低了磷酸化Ａｋｔ的蛋白表达水平，增加了ＣＳＮ６蛋白的降解，影响了Ｍｙｃ㊁ｐ５３㊁Ｂｃｌ⁃２等相关蛋白的表达水平，实验结果说明槲皮素诱导ＨＴ⁃２９细胞的凋亡可能涉及到ＨＴ⁃２９细胞中的Ａｋｔ⁃ＣＳＮ６⁃Ｍｙｃ信号轴㊂五㊁降糖㊁降脂作用Ａｈｍａｄ等［２７］观察到给予糖尿病大鼠反复口服槲皮素并局部应用槲皮素软膏，可使其血糖和氨基葡萄糖水平的趋于正常化，同时发现槲皮素软膏可单独应用于治愈切足糖尿病大鼠的伤口㊂胰岛素抵抗是降糖㊁降脂的一大难题，有研究证实，槲皮素可逆转由油酸制造的ＨｅｐＧ２细胞脂肪肝状态中三酰甘油（ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＴＡＧ）增加［２８］，脂质过氧化增加以及炎性细胞因子ＴＮＦ⁃α和ＩＬ⁃８水平的显著升高㊂此外，ＲＴ⁃ＰＣＲ结果表明槲皮素（１０μｍ）可抑制ＴＮＦ⁃α基因的表达，同时增强超氧化物歧化酶㊁过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，蛋白层面也证实槲皮素可使白蛋白和尿素含量升高㊁丙氨酸氨基转移氨酶（ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＬＴ）活性降低㊂上述研究成果说明槲皮素通可过减少三酰甘油积累㊁胰岛素抵抗㊁炎症细胞因子分泌而发挥降糖㊁降脂的作用㊂六㊁槲皮素的免疫调节作用槲皮素通过抑制淋巴细胞活化和增殖来发挥免疫调节作用㊂在针对白血病细胞系的研究中，学者们发现槲皮素对白血病细胞系的凋亡潜能高于外周血单核细胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｕｃｌｅａｒｃｅｌｌ，ＰＢＭＣ），同时能够抑制Ｔ细胞增殖和活化等正常免疫功能［２９］㊂此外，槲皮素还阻止ＰＢＭＣ增殖和葡萄球菌肠毒素Ｂ（ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎＢ，ＳＥＢ）诱导的激活标记物的上调㊂上述结果证实槲皮素可能通过干扰效应器Ｔ细胞功能来发挥免疫调节作用㊂槲皮素是一类黄酮类化合物，其广泛存在于自然界中㊂总结目前的研究成果，其具有抗氧化㊁抗炎㊁抗病毒㊁抗肿瘤㊁降糖㊁降脂㊁免疫调节等生物活性和广泛的药理学作用，对治疗细菌感染㊁病毒感染㊁肿瘤㊁糖尿病㊁高血脂和免疫系统疾病均具有十分重要的临床意义㊂但由于槲皮素本身存在一定的毒副作用，因此目前其的治疗研究大多集中于细胞㊁动物模型中；对于槲皮素治疗效果的通路机制分析也未形成系统的理论；同时槲皮素本身在具有致癌性的同时又具有抗肿瘤特性，这在以后的研究中也会有一定考虑㊂综上所述，槲皮素的药理作用研究前景是巨大的，我们可以预见，在不久的未来槲皮素会在各类医学领域中将发挥重要的作用㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀ＧｒａｎａｔｏＭ，ＲｉｚｚｅｌｌｏＣ，ＧｉｌａｒｄｉｎｉＭｏｎｔａｎｉＭＳ，ｅｔａｌ．ＱｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｐｒｉｍａｒｙｅｆｆｕｓｉｏｎｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲａｎｄＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＪＮｕｔｒＢｉｏｃｈｅｍ，２０１７，４１：１２４⁃１３６．２㊀Ｌｅｓｐａｄｅ，Ｌａｕｒｅ．Ａｂｉｎｉｔｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎｗｉｔｈｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｒａｄｉｃａｌ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓ，２０１６，４７５：３２⁃３８．３㊀黄海艳，王㊀芳，丁晓岚，等．槲皮素对Ｈ２Ｏ２诱导的正常人黑素细胞氧化损伤的保护作用［Ｊ］．中国皮肤性病学杂志，２０１４，１０（３）：１０１２⁃１０１７．４㊀ＳａｗＣＬ，ＧｕｏＹ，ＹａｎｇＡＹ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｅｒｒｙｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ，ａｎｄｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙａｔｔｅｎｕａｔｅｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ：ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＮｒｆ２⁃ＡＲＥｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＣｈｅｍＴｏｘｉｃｏｌ，２０１４，７２：３０３⁃３１１．５㊀ＷａｎｇＪ，ＱｉａｎＸ，ＧａｏＱ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｃａｐａｃｉｔｙｏｆｔｈｅｏｖａｒｙｉｎｍｅｎｏｐａｕｓａｌｒａｔｓａｎｄｉｎｏｖａｒｉａｎｇｒａｎｕｌｏｓａｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪＯｖａｒｉａｎＲｅｓ，２０１８，１１（１）：５１．６㊀ｄᶄＡｖｉｌａＦａｒｉａｓＭ，ＯｌｉｖｅｉｒａＰＳ，ＤｕｔｒａＦＳ，ｅｔａｌ．Ｅｕｇｅｎｏｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉ⁃ｏｘｉｄａｎｔｓ：ｉｓｐｈｅｎｏｌｉｃｈｙｄｒｏｘｙｌｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｏｂｔａｉｎａｎｅｆｆｅｃｔ？［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，６６（５）：７３３⁃７４６．７㊀ＢａｃｋｅＭＢ，ＭｏｅｎＩＷ，ＥｌｌｅｒｖｉｋＣ，ｅｔａｌ．ＩｒｏｎＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰａｎｃｒｅａｔｉｃＢｅｔａ⁃ＣｅｌｌＦｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＮｕｔｒ，２０１６，３６（１）：２４１⁃２７３．８㊀ＶａｓｃｏｎｃｅｌｌｏｓＬＲ，ＤｕｔｒａＦＦ，ＳｉｑｕｅｉｒａＭＳ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｓａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｅｍｅａｎｄｉｒｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１６，１１３（４７）：Ｅ７４７４⁃Ｅ７４８２．９㊀ＣｈｅｎＺ，ＳｏｎｇＳ，ＷｅｎＹ，ｅｔａｌ．ＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆＣｕ（Ⅱ）ｔｏｔｈｅｇｒｅｅｎａｌｇａＣｈｌｏｒｅｌｌａｖｕｌｇａｒｉｓ：ａｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｐｈｏｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＳｃｉＰｏｌｌｕｔＲｅｓＩｎｔ，２０１６，２３（１８）：１７９１０⁃１７９１８．１０㊀ＲａｋｓｈｉｔＡ，ＫｈａｔｕａＫ，ＳｈａｎｂｈａｇＶ，ｅｔａｌ．Ｃｕ２＋ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｈｅｌａｔｏｒｓｒｅｌｉｅｖｅｃｏｐｐｅｒ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣｈｅｍＳｃｉ，２０１８，９（４１）：７９１６⁃７９３０．１１㊀ＴａｎｇＹ，ＬｉＹ，ＹｕＨ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｅｔｈａｎｏｌｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｆｒｅｅ ｉｒｏｎｕｐｔａｋｅａｎｄｒｅｌｅａｓｅ［Ｃ］．２０１２年第二届中韩植物化学物国际学术研讨会．１２㊀ＢａｂｅｎｋｏｖａＩＶ，ＯｓｉｐｏｖＡＮ，ＴｅｓｅｌｋｉｎＹＯ．ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆＤｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎｏｎＣａｔａｌｙｔｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＩｒｏｎ（Ⅱ）ＩｏｎｓｉｎｔｈｅＦｅｎｔｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｕｌｌＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ，２０１８，１６５（３）：３４７⁃３５０．１３㊀ＰęＫａｌＡ，ＢｉｅｓａｇａＭ，ＰｙｒｚｙｎｓｋａＫ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎｗｉｔｈｃｏｐｐｅｒｉｏｎｓ：ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｔｏｗａｒｄｓｒａｄｉｃａｌｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｔａｌｓ，２０１１，２４（１）：４１⁃４９．１４㊀ＪｏｍｏｖａＫ，ＬａｗｓｏｎＭ，ＤｒｏｓｔｉｎｏｖａＬ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｇａｉｎｓｔｃｏｐｐｅｒ（Ⅱ）⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ：Ａｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ，ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＣｈｅｍＴｏｘｉｃｏｌ，２０１７，１１０：３４０⁃３５０．１５㊀ＢｅｏｎｇＯｕＬｉｍ，ＢｙｕｎｇＰａｌＹｕ，ＳｅｏｎｇⅡＣｈｏ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｎｄｇａｎｈｕａｎｇｅｎｉｎｏｎｏｘｉｄａｔｉｖｅｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＰｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，１２（５）：３４０⁃３４５．１６㊀ＭｂｉｋａｙＭ，ＳｉｒｏｉｓＦ，ＳｉｍｏｅｓＳ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ⁃３⁃ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｌｏｗ⁃ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＬＤＬＲ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｔａｓｅｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ９（ＰＣＳＫ９）ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＬＤＬｕｐｔａｋｅｂｙＨｕｈ７ｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅ［Ｊ］．ＦＥＢＳＯｐｅｎＢｉｏ，２０１４，４：７５５⁃７６２．１７㊀ＬｅｅＪＹ，ＰａｒｋＷ．Ａｎｔｉ⁃ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｏｆＷｏｇｏｎｉｎｏｎＲＡＷ２６４．７ＭｏｕｓｅＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓＩｎｄｕｃｅｄｗｉｔｈＰｏｌｙｉｎｏｓｉｎｉｃ⁃ＰｏｌｙｃｙｔｉｄｙｌｉｃＡｃｉｄ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１５，２０（４）：６８８８⁃６９００．１８㊀ＺｈａｎｇＬＬ，ＺｈａｎｇＨＴ，ＣａｉＹＱ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｏｆＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｒｏｍａｌＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄＱｕｅｒｃｅｔｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａＲａｔＭｏｄｅｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｅｒｅｂｒａｌＩｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１６，３６（７）：１０２３⁃１０３４．１９㊀ＳｉＴＬ，ＬｉｕＱ，ＲｅｎＹＦ，ｅｔａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆＤＨＡａｎｄｑｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄＲＡＷ２６４．７ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＮＦ⁃κＢａｎｄＭＡＰＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１６，１４（１）：４９９⁃５０８．２０㊀ＷｕＷ，ＬｉＲ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．ＱｕｅｒｃｅｔｉｎａｓａｎＡｎｔｉｖｉｒａｌＡｇｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｓＩｎｆｌｕｅｎｚａＡＶｉｒｕｓ（ＩＡＶ）Ｅｎｔｒｙ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓｅｓ，２０１６，８（１）：６．２１㊀ＲｏｊａｓÁ，ＤｅｌＣａｍｐｏＪＡ，ＣｌｅｍｅｎｔＳ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆＱｕｅｒｃｅｔｉｎｏｎＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＶｉｒｕｓＬｉｆｅＣｙｃｌｅ：ＦｒｏｍＶｉｒａｌｔｏＨｏｓｔＴａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１６，６（１）：３１７７７．２２㊀ＢｒｉｔｏＡＦＲｉｂｅｉｒｏＭ，ＡｂｒａｎｔｅｓＡＭ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｔｕｍｏｒｓ：Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎ［Ｊ］．ＮｕｔｒＣａｎｃｅｒ，２０１６，６８（２）：２５０⁃２６６．２３㊀ＲｅｎＫＷ，ＬｉＹＨ，ＷｕＧ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｄｉｓｐｌａｙａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｖｉａｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ，２０１７，５０（４）：１２９９⁃１３１１．２４㊀Ｋｌｉｍａｓｚｅｗｓｋａ⁃ＷｉｓｎｉｅｗｓｋａＡ，Ｈａｓａｓ⁃ＷｉｓｎｉｅｗｓｋａＭ，ＩｚｄｅｂｓｋａＭ，ｅｔａｌ．ＡｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｎｄａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｏｎｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎｏｎＡ５４９ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＨｉｓｔｏｃｈｅｍ，２０１７，１１９（２）：９９⁃１１２．２５㊀ＳｈｅｎＸ，ＳｉＹ，ＷａｎｇＺ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１６，３８（２）：６１９⁃６２６．２６㊀ＹａｎｇＬ，ＬｉｕＹ，ＷａｎｇＭ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＨＴ⁃２９ｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｋｔ⁃ＣＳＮ６⁃Ｍｙｃｓｉｇｎａｌｉｎｇａｘｉｓ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１６，１４（５）：４５５９⁃４５６６．２７㊀ＡｈｍａｄＭ，ＳｕｌｔａｎａＭ，ＲａｉｎａＲ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ，Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ，ａｎｄＷｏｕｎｄＨｅａｌｉｎｇＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＱｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎＳｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ⁃ＩｎｄｕｃｅｄＤｉａｂｅｔｉｃＲａｔｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｇｎＭａｇ，２０１７，１３（Ｓｕｐｐｌ３）：Ｓ６３３⁃Ｓ６３９．２８㊀ＶｉｄｙａｓｈａｎｋａｒＳ，ＳａｎｄｅｅｐＶａｒｍａＲ，ＰａｔｋｉＰＳ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｅｌｌｕｌａｒａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｄｕｒｉｎｇｏｌｅｉｃａｃｉｄｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓｉｎＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＩｎＶｉｔｒｏ，２０１３，２７（２）：９４５⁃９５３．２９㊀ＬｕｇｌｉＥ，ＦｅｒｒａｒｅｓｉＲ，ＲｏａｔＥ，ｅｔａｌ．Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＬｅｕｋＲｅｓ，２００９，３３（１）：１４０⁃１５０．（收稿日期：２０１９⁃０８⁃１１）刘晟文，刘建英．槲皮素药理学作用的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０２０，１３（１）：１０４⁃１０６．。
槲皮素药理作用及相关总结
现代医学认为槲皮素是止咳、平喘、降压的有效成分抗炎作用:当槲皮素的浓度为40μmol/ L 时,其恢复作用达到最大。
说明槲皮素对LPS(细菌脂多糖)延迟PMN自发性凋亡的效应产生了抑制作用,减轻了因预激因子活化PMN而加重的炎症反应,部分揭示了槲皮素的抗炎作用机制。
槲皮素通过对抗LPS 对PMN 黏附分子CD62L ,CD11b/CD18 的表达的影响,抑制LPS 诱导的中性粒细胞活化效应,从而阻止PMN 对血管内皮细胞的黏附,减少炎症细胞向炎症局灶的浸润。
这里的中性粒细胞(PMN)是最重要的炎性细胞,对炎症的发生发展和转归起到了关键作用在发挥防御作用时,PMN是一把“双刃剑”,其胞浆内的细胞毒性物质既可杀伤外来入侵的病原微生物,也可造成自身组织的损伤[3]。
PMN自发性凋亡则是炎症反应的主要收敛机制之一,这种机制是避免炎症反应扩大化,减少自身组织细胞损伤的最佳方式[4]。
止泻：肠道感染时，肠道受病原微生物及其毒素刺激，化学性炎症介质分泌增加，乙酰胆碱分泌增多，作用于肠道胆碱能受体，使肠道蠕动亢进，水、电解质、食物中的营养物质等在肠道停留时间缩短，来不及完全吸收而被排出体外，引起腹泻[27]。
槲皮素能够抑制离体豚鼠回肠乙酰胆碱的释放[28]. 槲皮素具有一定的抗炎活性，通过改变腹腔毛细血管和肠粘膜的通透性，减少肠道水分和电解质的分泌，最终达到止泻的目的[27]。
槲皮素具有较强的抗氧化作用，能够清除肠道内氧自由基[29]，槲皮素抗炎活性与其较强的抗氧化作用有关[27]。
槲皮素体外抗氧化作用主要通过直接清除活性氧自由基，抑制脂质氧化损伤，螯合金属离子，抑制DNA氧化损伤；体内抗氧化作用主要通过保护血管内皮细胞、提高一氧化氮水平和外周血总抗氧化力等方式发挥抗氧化作用[30]。
全身炎症反应综合症(SIRS)是导致多脏器功能衰竭综介症(MODS)根本原因,肺脏是MODS 时最易受损靶器官，ALI发生、发展与大量促炎因子和其他炎症介质失控性释放有关，而促炎细胞因子是SIRS触发和级联效应关键因素。
槲皮素对肿瘤作用的研究现状
时间及浓度依赖性 。 槲皮 素明显地增 加 胞 周期蛋 白 Ｂ １和周期 素依 赖性 蛋 白激 槲 皮 素通过诱 导 细胞周 了 Ｇ／ ． 的细胞数量 ； ０Ｇ 期 膜联 蛋 白分析 酶 １ 表 达 ， 这 两 者 是 调 节 Ｇ， 细 的 而 ｚＭ ／
１１ 肝 癌 ．． ２
比率而促使 细胞 凋亡 ：槲 皮素还 可在 抑制 卵巢 癌细胞 Ｏ Ｃ Ｒ ３生长 ，呈剂 期进 程而实现对肿瘤化学预 防作用 。 ＶＡ 一 ｍＲ Ａ 和蛋 白水平 上 稳 定 ｐ ３ Ｎ ５ ，而使 量 依 赖 性 。 Ｒ —Ｃ 和 Ｅ ＩＡ 分 析 发 ２２ 对相关蛋 白／ 的作用 ＴＰ Ｒ ＬＳ ． 酶 ．． Ｐ ０的 作 用 Ｈ Ｐ ０常 在 Ｓ７ ｐ ３依 赖性肝 癌 Ｈ ｐ ２细胞 的细 胞周 现 ，槲皮 素有 效抑制 Ｏ Ｃ Ｒ ３细胞生 ２２１ 对 ＨＳ ７ ５ ｅＧ ＶＡ
提 并防止癌细胞 凋 期停滞及凋亡 。 提示槲皮素促使肝癌 细 长 和 血 管 内皮 生 长 因 子 表 达 。 示 槲 皮 恶性肿 瘤中过度表达 ， 素可有效 预防卵巢癌发生 。 亡 以适 应各 种应激反应 ， 而槲皮素则 能 胞 周期停滞 及 凋亡是 经多个 分 子途径 １ 肺 癌 Ｋ ｍａ ｊ Ｉ研 究 表 明 ， 抑 制 Ｈ Ｐ Ｏ表 达 并 诱 发 癌 细 胞 凋 亡 。 ． ５ ａ ｒ 等ｓ ａ ］ 在 ＳＴ 调 节 而实 现 的 。 １１ 胰 腺癌 胰 腺 癌 因其 自身有抗 用槲 皮素 治疗苯 并芘 诱导 的小 白 鼠肺 Ｓ ｅ ．． ３ ｈｎ等［报道 ， ６ ］ 槲皮 素能抑制 由热休克 凋 亡 作 用 而 对 化 疗 敏 感 性 差 。 而 癌模 型中 ． 槲皮素预 防肺 癌的效应 比治 诱 导 的 白血 病 Ｋ ６ ／ ５２ Ａ细胞 Ｈ Ｐ ０和 Ｓ７ — Ｐ过 量 表 达 。有 研 究 Ⅲ发 现 ， 皮 素 槲 Ａ ｈ ａｓ 等…研 究发 现 ， 正常胰 腺导 疗肺癌效 果更明显 ． ｇｄ ｓ ｉ 与 因为它通过减少脂 Ｐｇ 清 ＳＴ 管细胞 比较 ， 热休 克蛋 白 ７ （ ｅｔ ｈ ｃ 质 过 氧 化 反 应 、 除 自由基 和 增 强 抗 氧 可 能是 在 转 录水 平 抑制 Ｈ Ｐ ０合 成 ， ０ ｈａ ｏｋ ｓ 槲 它 能 抑 制 热 休 克 因 子 （ｅｔｓｏｋ ｈａ ｈ ｃ ｐｏｅ ｓ ０ Ｈ Ｐ ０ ｒｔｉ ． Ｓ ７ ）在胰腺癌 中表达 明 化剂效能 而起抗癌 作用 。可 以推 测 ， ｎ７
槲皮素对肿瘤作用的研究现状
实 用 医 学 杂 志 2010 年 第 26 卷 第 18 期
· 综述 ·
槲皮素对肿瘤作用的研究现状
林增海 孟勇 马涛
2008 年 4 月 29 日 卫 生 部 发 布 第 三次全国死因调查结果表明，城乡居民 恶性肿瘤病死率属于世界较高水平，并 呈持续增长趋势。 防治肿瘤刻不容缓， 而广泛存在于多种水果和蔬菜中的黄 酮类化合物槲皮素与肿瘤发生发展关 系密切。本文就槲皮素在抗肿瘤方面的 实验及作用机制研究进展进行综述。 1 槲皮素对肿瘤作用的实验研究 1．1 消化系统肿瘤 1．1．1 结 肠 癌 在 槲 皮 素 治 疗 人 结 肠 癌 SW480 细 胞 研 究 中 发 现 ， 槲 皮 素 能 减少Ⅱ型细胞角蛋白 8、还原型辅酶Ⅰ 脱 氢 酶 －Fe－S 蛋 白 －3 的 表 达 ， 另 外 又 增加另一个属于钙依赖磷脂结合蛋白 家族的蛋白表达，这些特殊蛋白表达水 平的改变可能成为槲皮素防治结肠癌 的基础。 1．1．2 肝 癌 槲 皮 素 通 过 诱 导 细 胞 周 期 停 滞 和 细 胞 凋 亡 而 抑 制 肝 癌 HepG2 细 胞 增 殖 。 槲 皮 素 激 发 p21 表 达 及 抑 制 细 胞 周 期 蛋 白 D1 表 达 ，从 而 促 使 细 胞 周 期 停 滞 ； 槲 皮 素 亦 能 提 高 Bax ／ Bcl-2 比率而促使细胞凋亡； 槲皮素还可在 mRNA 和 蛋 白 水 平 上 稳 定 p53， 而 使 p53 依 赖 性 肝 癌 HepG2 细 胞 的 细 胞 周 期停滞及凋亡。提示槲皮素促使肝癌细 胞周期停滞及凋亡是经多个分子途径 调节而实现的。 1．1．3 胰 腺 癌 胰 腺 癌 因 其 自 身 有 抗 凋亡作用而对化疗敏感性差。 而 Aghdassi 等 ［1］研 究 发 现 ， 与 正 常 胰 腺 导 管 细 胞 比 较 ，热 休 克 蛋 白 70（heat shock proteins 70，HSP70） 在 胰 腺 癌 中 表 达 明 显增加。经过每日定期给予裸鼠静脉注
槲皮素逆转肿瘤细胞多药耐药进展论文
槲皮素逆转肿瘤细胞多药耐药的研究进展【摘要】槲皮素是黄酮类化合物之一，具有广泛的生理活性。
重点介绍了它的逆转肿瘤细胞多药耐药（mdr）活性，认为其作用机理有六个方面：①与mdr基因及p-糖蛋白（p-gp）作用；②与热休克蛋白和热休克因子作用；③与谷胱甘肽和gst作用；④与多药耐药相关蛋白（mrp）作用；⑤改变药物在细胞中的异常分布；⑥抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。
槲皮素可作为肿瘤细胞多药耐药的抑制剂加以研究。
【关键词】槲皮素逆转多药耐药机制中图分类号：r730.5文献标识码：b文章编号：1005-0515（2011）8-053-02progress in the study of quercetin’s effect of reversing multi-drug resistance in cancer cellsshiaihua1 huangzhen1 tanhongbo2【abstract】quercetin, one of the flavanoids, has a wide physiological vaciely of functions. the paper focues on a introduction on quercetin’s effect of reversing multi-drug resistance in cancer cells , on the presumption of it’s mechanisms, which include mdr’saction on gene/p-gp, mdr’s action on hsp/hsf, mdr’s action on gsh/gst , mdr’s action on mrp, the alteration of abnormal distribution of medicine in cell, mdr’s action on suppressor of cell proliferationand induction of cell apoptosis. in short ,the study is focoused on quercetin as a inhibitor of muti-drug resistance in tumour cells.【key words】quercetin reversing multi-drug resistance mechanism肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性是药物化疗能否成功的关键。
浅析槲皮素药理作用研究进展
浅析槲皮素药理作用研究进展发布时间：2022-06-07T03:19:32.611Z 来源：《医师在线》2022年8期作者：姬文京[导读] 槲皮素(quercetin,QCT)是一种广泛存在于自然界的天然黄酮类化合物,已有研究发现槲皮素有多种药理作用姬文京甘肃中医药大学药学院，甘肃兰州 730000【摘要】槲皮素(quercetin,QCT)是一种广泛存在于自然界的天然黄酮类化合物,已有研究发现槲皮素有多种药理作用,本文通过整理归纳近年来国内外发表的相关文章,综述了槲皮素的药理作用,以期为今后槲皮素进一步研究和开发应用提供思路。
【关键词】槲皮素;药理作用;研究进展槲皮素,又称栎精、槲皮黄素。
是一种天然黄酮类化合物,化学名为3,3',4,5,7-五羟基黄酮。
许多中草药如槐米、罗布麻、桑叶、银杏叶、三七、金荞麦等均含此成分,槐米花中含量高达4％[1]。
目前发现槲皮素具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、神经保护等多种药理学活性。
1抗癌作用槲皮素对多种肿瘤通过多种途径起抗癌作用。
槲皮素影响环境毒物1,2二甲基肼(DMH)介导的结肠癌,用槲皮素预处理可改善结肠组织中DMH诱导的增殖、解毒酶活性和推定的早期标志物。
还显著调节APC和β-连环蛋白的表达并抑制肿瘤的发生率和多样性[2]。
在乳腺癌的治疗中,槲皮素通过抑制MCF-7细胞中细胞周期蛋白D1、P21和Twist的表达来影响G1期并诱导细胞凋亡[3]。
槲皮素对食管癌细胞的侵袭和血管生成有抑制作用,其机制与VEGF-A、MMP2和MMP9表达下降有关[4]。
KerstenBerndt等[5]发现槲皮素诱导143B骨肉瘤细胞系的生长抑制、G2/M期阻滞和凋亡。
Nwaeburu等[6]调查了AsPC1（胰腺癌细胞系）细胞在槲皮素处理前后的miRNA表达情况,并指出槲皮素可诱导miR-200b-3p的表达。
在卵巢癌的治疗中,槲皮素调控了PA-1细胞内在的凋亡通路,导致抗凋亡分子Bcl-2、Bcl-xL的表达减少,促凋亡分子caspase-3、caspase-9、cyto-c、Bid、Bcl-2、Bcl-xL的表达增加。
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第一作者： 翟闪闪（ 1986-） ，女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。
图 1 槲皮素的基本结构
理功能〔9〕。 2. 1 P-gp P-gp 由多药耐药基因 1（ MDR1） 基因编码，是目前 研究的最多的 ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长 春碱类，蒽环类，紫 杉 烷 类 等〔10〕。 其 在 节 肠 癌 细 胞，白 血 病 细 胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化 疗物结合 ，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降 低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用 RNA 干扰技术特异 性地抑制直肠癌细胞 MDR1 及 P-gp 的表达，导致阿霉素及长 春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性 增强〔11〕。 2. 2 MRP1 MRP1 是由 ABC C1 基因编码。的带负电的药物 能被 MRP1 排出细胞外，从而造成 MRP1 高表达肿瘤细胞的多 药耐药。MRP1 的药泵作用与 P-gp 并无协同，其特异性的转运 底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有 文献报道通过建立 K562 / ADM 发现此细胞 MRP1 的表达较亲 代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（ adriamycin，ADM） 、 顺铂（ cisplatin，DDP） 、依托泊苷（ etoposide，VP-16） 不同程度的 耐药〔12 ～ 14〕。 2. 3 BCRP 1998 年 Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（ MCF-7 / Ad-rVP） 中发现了 BCRP，其是由 BCRP 基因编码的，其与 P-gp、 MRP1 同属于 ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵 的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕。BCRP 在乳腺癌 细胞，白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对 应的耐药株中表达量较高〔16〕。BCRP 虽与 P-gp 和多药耐药蛋 白同属于 ABC 跨膜转运蛋白超家族，但他们在空间结构上存 在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。
1 槲皮素抗肿瘤的作用 临床肿瘤患者很大一部分发生多药耐药现象，即对某些结
构与作用机制不同的药物也产生耐药现象，严重阻碍了肿瘤患 者的临床治疗。因此探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有 效的逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。目前针对肿 瘤多药耐药的治疗主要采用联合化疗，而一些多药耐药逆转剂 如维拉帕米、环孢素 A 等因其副作用大，尚 不 能 投 入 临 床 使 用〔1〕，因此从日常饮食中寻找潜在副作用小的多药耐药逆转剂 以成为目前亟待解决的问题。槲皮素，化学名为 3，3'，4'，5，7五羟基黄酮（ 结构式见图 1） ，是一种天然的小分子黄酮类化合 物。槲皮素及其衍生物作为一种常见的多酚类物质形成了普 通饮食的一个组成部分，在蔬菜、水果、谷物和多种中草药中含 量丰富〔2〕。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞的增殖、 诱导肿瘤细胞的凋亡、干扰肿瘤细胞的周期、干扰肿瘤细胞的 信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用〔3 ～ 5〕。
槲皮素是一种具有多种生理活性和药理活性的天然小分 子黄酮类化合物。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞增 殖、诱导肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞信号 转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用。本文结合国内外文 献，就槲皮素影响肿瘤细胞多药耐药相关蛋白的表达，逆转肿 瘤多药耐药方面进行综述分析。
槲皮素逆转君 王 芳 傅 瑶 （ 吉林大学白求恩医学院生物化学与分子生物学实验中心，吉林 长春 130021）
〔关键词〕 槲皮素； 肿瘤细胞； 逆转； 多药耐药 〔中图分类号〕 R73 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 13-2906-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 13. 126
翟闪闪等 槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用研究进展 第 13 期
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高表达的 BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、 足叶乙苷、伊立替康等产生交叉耐药，但对长春新碱、紫杉醇等 不表现交叉耐药。
3 槲皮素对肿瘤多药耐药逆转的研究
3. 1 抑制 P-gp 的活性 P-gp 在白血病，淋巴瘤，成人，儿童肉 瘤和成神经细胞瘤诊断期间被检测到〔17〕。P-gp 具有低的底物 专一性，能够结合各种各样的化合物将药物转运到细胞外。一 旦 P-gp 在癌细胞内表达，细胞将获得其他抗癌因子的抗药性。 事实上，很多结构不同的抗癌因子如 ADM，长春碱，长春新碱， 放线菌素 D，秋水仙碱变成底物由 P-gp 转运到细胞外。据报道 临床肿瘤治疗中 30% 肿瘤细胞的多药耐药性是由 P-gp 引起 的，因此，P-gp 的抑制作用将会克服多药抗药。考虑到黄酮类 衍生物具有促进抗癌的活性，他们有可能成为新的多药耐药逆 转剂。Ikegawa 等研究发现五甲基槲皮素、五丙烯基槲皮素显 著促进了 K562 / ADM 对长春新碱的吸收，吸收倍数是之前的 10. 6，10. 8 倍〔18〕。由此看出他们对 P-gp 的抑制作用比传统的 P-gp 抑制剂维拉帕米、环胞素 A 更有效。有研究发现槲皮素作 为应用广泛的 ATP 酶抑制剂，在实验中被证实可竟争性抑制 P-gp NBD ATP 酶活性，从而抑制 P-gp 的药物外排功能〔19〕。 3. 2 MRP1 的活性 有文献报道，槲皮素能明显的增强 KBMRP 细胞内 ADM 的荧光强度。其可能机制与 MRP 交互作用， 进一步的检测结果表明，槲皮素大幅度下调膜转运蛋白 MRP1 的表达，减少 药 物 的 外 排，恢 复 化 疗 药 物 在 耐 药 细 胞 中 的 分 布〔20〕。槲皮素大大降低了 MRP1 过度表达所导致的肿瘤多药 耐药，可能是通过结合到 MRP1 的第一和第二核苷酸结合区 上，降低 MRP1 作为 ATP 酶的活性〔21〕。此外槲皮素还能显著 降低 MRP2 的转录活性，减慢药物在人体内的代谢速率〔22〕。 3. 3 抑制 BCRP 的活性 三苯氨胺及其代谢产物 4-羟基他莫 昔芬是一种非类固醇类的抗激素药，能够治疗和预防乳腺癌， 他们都是 BCRP 的底物。三苯氨胺经过口服后会在肝和肠道 被广泛的代谢和排放。大鼠的体外实验研究发现，当槲皮素协 同三苯氨胺使用时可能改变三苯氨胺的生物利用度和药代动 力学。实验结果发现，同时服用 2. 5 mg / kg 和 7. 5 mg / kg 的槲 皮素显著增加了三苯氨胺的吸收速率常数，峰浓度； 同时三苯 氨胺的相对生物利用率比对照组高，绝对生物利用率从 18. 0% 升到 24. 1% ，比对照组有显著提高〔23〕。进一步体外实验研究 发现 BCRP 的含量随着槲皮素的浓度增加而减少〔24〕。
2 肿瘤多药耐药的机制 ATP 结合盒（ ABC） 跨膜转运蛋白的过度表达是肿瘤细胞
多药耐药最常见的一种机制。ABC 家族是一个庞大的膜结合 蛋白家族，与肿瘤多药耐药关系密切的主要有 P 糖蛋白（ P-glycoprotein，P-gp） 、多药耐药相关蛋白（ multidrug resistance-associated protein，MRP1） 、乳 腺 癌 耐 药 蛋 白 （ breast cancer resistance protein，BCRP）〔6 ～ 8〕。ABC 转运蛋白的底物众多，常用的抗肿瘤 药物有蒽环类、长春碱类等。ABC 转运蛋白的功能组成分为两 个部分： 12 个跨膜区（ trans-membrane domain，TMD） ，形成底物 转运通道，具底物识别功能； 2 个核苷酸结合区（ nucleotide binding domain，NBD） 水解 ATP 为转运提供能量〔8〕。BCRP 仅具有 6 个跨膜转运区和 1 个核苷酸结合区，需要形成二聚体发挥生