药物分子设计的发展
药物分子设计的方法和技术
药物分子设计的方法和技术药物分子设计是一门研究如何设计和合成药物分子的学科，它是药物研发的核心之一。
药物分子设计涉及到多种化学和生物学的知识，它可以通过合理的设计和优化药物分子的结构，来提高药物的效果和降低毒副作用。
在药物分子设计中，主要采用的方法和技术有以下几种：1. 经验法经验法是药物分子设计中最早也是最简单的方法，它主要依靠化学家、药物师、药剂师等从已经发现的药物分子中获取经验，并根据已有经验进行设计和合成新药分子。
经验法主要是一种基于试错和实验的方法，只能得到一些表面约束的药物分子，其中可能会包含一些无用的化合物和毒物。
因此，经验法已经逐渐被更加精确和可靠的计算方法所替代。
2. 分子对接法分子对接法是一种经过数学计算和模拟的药物分子设计方法。
它主要通过计算机进行分子分析和模拟，来快速预测和评估药物分子的性质和效果。
分子对接法的基本思想是通过计算药物分子与靶分子的结合能力、空间构象、配位等信息，来预测理想的药物设计结果。
该方法已经被广泛应用于药物研发中的各个环节，如新药物筛选、药物反应机制研究等。
3. QSAR法QSAR法是“定量构效关系法”的英文缩写，是目前药物分子设计中最主要的计算模型之一。
它基于分子表征和统计学方法，对药物分子与其理化性质之间的关系进行全面的数学建模和统计分析，以求得高精度的药物构效关系。
QSAR法是目前药物分子设计中最常用的计算模型之一，因为它能够对分子间的相互作用机制、活性和毒副作用进行多参数预测。
4. 分子设计和合成分子设计和合成是药物分子设计中最重要的一环，它主要是利用有机合成化学的方法和技术，对药物分子进行精准的合成和优化。
在分子设计和合成中，药物研究人员必须根据药物分子的理化性质、生物活性、毒副作用、相互作用机制等方面考虑，找到最优化的药物结构方案。
该方法是从分子层面上改良药物治疗效果和缩小药物毒副作用的理想方法，但是该方法对药物研发人员的化学知识和实验技能有较高的要求。
药物分子设计
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
药物化学中的分子设计与合成
药物化学中的分子设计与合成药物化学是以药物为核心的研究领域，旨在研究药物的化学性质、结构活性关系以及药物合成、修改和改进等方面的问题。
而药物的研制和发展的核心则是分子设计与合成。
本文将从这两个方面深入剖析药物化学的基础和进展。
一、分子设计药物的分子设计是药物研发过程中最早最重要的一步。
分子设计可以通过深入研究药物的靶点结构及其生物活性，系统性结合药物的机制研究、药物代谢、药物毒理学等多方面信息，根据药物作用机理设计出具有高生物活性和良好药物性质的化合物。
1. 靶点基因与分子作用机制药物的靶点是药物疗效的关键，因此在分子设计阶段需要充分了解药物目标靶点的结构及功能。
随着化合物筛选技术的日益完善，药物化学家们不仅了解分子在靶点上的拟合情况，还可以通过靶点基因结构、表达、作用机理等信息，从分子的角度去探索药物作用的真正机理，进一步指导分子设计。
2. 三维定量构效关系研究三维定量构效关系是一种综合性较强的分子构效关系分析方法。
应用该方法可以对分子中的活性团分析、构象选择、配位形式等进行定量比较，并结合药理理论和统计学进行综合分析和判断。
3. 药物分子模拟计算药物分子的模拟计算是一种基于分子电荷、几何结构、能量势能等多方面信息建立数学模型，并运用量子力学、分子动力学等手段进行计算模拟的方法。
这一方法可以从分子的物理化学性质出发，预测分子的构象、活性团与靶点的互作、药代恶性及毒理危害等多种属性。
二、分子合成分子合成是药物化学中最具体的实验步骤之一，是分子设计的核心产物。
分子合成是指将分子设计中设计好的化合物，通过多级反应得到目标分子的过程。
分子合成对于分子的结构和性质有着极大的影响，尤其是对于药物疗效和毒性具有重要的影响。
1. 固相合成固相合成是一种在最近几十年中发展起来的合成手段，特别适用于小分子有机合成和蛋白质多肽合成。
在这种方法中，配有保护基固相树脂被填充在反应器中，赋予反应器与物理屏蔽机制，提高了反应物的活性，从而加速了反应的进程。
药物设计学
药物设计学药物设计学是一门涉及化学、生物学、医学等学科知识的学科，其核心是通过理性设计化合物的结构，来达到治疗疾病的目的。
药物设计学包括从已知活性分子出发，结合分子的构效关系和药物代谢动力学、毒理学等方面的知识，设计具有更佳活性，更佳生物利用度和更佳安全性的新化合物，以满足临床治疗的需要。
一、药物研发的阶段药物设计学贯穿于一系列关键的药物研发阶段，如药物发现、药物优化、药物制备、药物评价等阶段。
其中，药物发现阶段可以进一步划分为高通量筛选、药物分子设计和计算机辅助药物设计等子阶段。
药物优化阶段，则是通过对药物分子进行结构优化、化学修饰等方式，以优化药物的活性、药代动力学和毒理学性质，并选择最适宜的给药途径，提高药物的疗效和安全性。
药物制备阶段，目的是制造有效、可重复生产的药物成品，并保证其品质符合药理学、毒理学和药代动力学特性的要求。
药物评价阶段，则涉及各类体外和体内试验、临床实验等，以验证药物的有效性、安全性、药代动力学等药物特性。
二、药物分子设计方法药物分子设计方法是药物设计学的核心之一。
主要分为定量构效关系(QSAR)、配体基本位点亲和力模型和分子基本位点亲和力模型等方法。
定量构效关系(QSAR)的方法是在一定的条件下，通过计算一系列分子性质的参数，构建参数与活性（或毒性）之间的定量关系模型，并进行预测。
配体基本位点模型则是从药物分子中提取出与生物靶分子相互作用的关键位点信息，以提高理性设计药物分子的精准性。
分子基本位点模型则是基于药物分子与生物靶分子之间的相互作用信息，进行基于分子力学理论及量子化学计算的药物分子设计。
三、配体基本位点亲和力模型配体基本位点亲和力模型分为静态法和动态法，静态法是通过理论计算、实验分子相互作用等方法，得到配体基本位点和生物靶分子基本位点之间的亲和力信息。
而动态法则是结合分子动力学模拟，以分子间的相互作用和运动过程，揭示配体基本位点和生物靶分子基本位点的亲和力情况。
新药研发中的分子设计与构建
新药研发中的分子设计与构建在当今医药领域，新药研发一直是热门话题。
随着科技的不断发展，研究人员们可以更加深入地理解分子层面的生物学过程，并开展分子级别的设计和构建工作，为新药的研发提供更加精确、高效的途径。
本文将从分子设计和构建两个角度出发，探讨新药研发中这两个关键环节的研究现状和未来发展方向。
一、分子设计分子设计是新药研发中的重要环节之一，其目的是利用计算机模拟等方法，设计出具有特定生物活性的药物分子。
针对目标疾病的生物学机制及其分子靶点，研究人员可以通过设计和合成一系列的候选分子，以寻找最优的筛选目标药物。
而分子设计的核心是合理构建分子的结构，包括分子的形状、空间构型、分子之间的相互作用等。
分子设计的方法多种多样，其中比较常用的有基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）两种。
前者通过解析药物分子与靶点之间的结构相互作用，从而优化药物分子的结构以增强其与靶点之间的相互作用；后者则是基于候选药物分子与靶点的结合性质，设计出新的分子结构。
随着计算机技术的不断发展，结构生物学成为分子设计中不可或缺的一部分。
通过解析目标蛋白质的三维结构，并运用计算机算法进行分析，研究人员可以预测药物分子与蛋白质靶点之间的相互作用，从而优化目标药物的结构。
此外，有机合成也是分子设计中的重要环节。
在分子设计的过程中，有机化学合成技术可以为合成大量化合物提供技术支持，研究人员通过多步反应，合成目标药物分子所需要的化合物。
但是，分子设计存在着一定的局限性。
例如，在设计复杂的分子时，分子内部构造的复杂性可能导致计算机模拟的困难性；另外，分子内部的结构与生物活性之间并不总是完全相关，因此分子设计需要在一定程度上结合实验数据和经验。
二、构建分子库构建分子库是新药研发中的重要环节之一，其目的是构建一系列具有生物活性的化合物，以用于高通量筛选（HTS）和精细筛选(HCS)。
构建好的分子库往往是有机化合物的大规模合成产品，具有复杂的结构、多样的化学反应及多样性。
药物分子设计的原理和策略
药物分子设计的原理和策略药物分子设计是一种基于分子结构和药物-受体相互作用的研究方法，旨在寻找高效的药物化合物。
通过药物分子设计，可以研究分子的作用，分别确定其结构和功能，然后根据药物分子-受体之间的相互作用，实现对生物大分子的选择性识别和作用。
药物分子设计的原理和策略主要包括以下几个方面。
一、分子结构和活性关系原理化学元素的性质、分子结构和功能之间有着密切的关系，分子结构也对药物的生物活性起到了重要的作用。
分子结构和活性关系原理是药物分子设计的基础，通过研究分子结构和药物活性之间的关系，可以设计出更加有效的药物分子。
分子结构和药物活性之间的关系可以通过QSAR（定量构效关系）模型获得，QSAR模型可以通过对药物分子和活性分子进行参数的选取和统计分析，深入了解分子结构和活性之间的关系。
以此，可以实现对药物分子的高效优化，提高其抗疾病能力。
二、药物分子的设计策略药物分子的设计策略是实现药物分子优化的关键，其目的在于利用最优化方法来确定药物分子的位点，改善药物分子的性能，提高药物分子的活性和生物可行性。
药物分子的设计策略通常包括分子对接、基于构效关系的药物设计和自由基化学。
1.分子对接分子对接是一种通过计算机模拟器研究药物分子-受体相互作用的策略，其过程中利用计算机模拟器获得药物分子与受体之间的相互作用情况，从而设计出更加有效和选择性的药物分子。
在药物分子据对接阶段，分子对接软件可以较为准确的预测药物分子的结构和受体的结构，从而确定药物分子和受体之间的最佳柔性协同模式。
2.基于药物构效关系的设计策略药物分子设计的另一种策略是基于药物构效关系的设计策略。
该策略通过对同一药物分子系列进行结构优化，减少药物分子与受体之间的裂口，实现药物分子的选择性识别和作用。
药物分子的构效关系不仅可以通过理论推导和实验分析获得，还可以通过高通量筛选技术（HTS）和结构活性关系分析（SAR）等方法获得。
3.自由基化学策略自由基化学策略是一种基于化学自由基反应的分子设计策略。
药物化学中的分子设计
药物化学中的分子设计药物化学是研究药物分子结构和性质的学科，它是药学、化学和生物学的交叉学科。
药物化学中的分子设计是在药物分子结构的基础上，通过计算机辅助设计和实验验证的方法，设计合成具有生物活性和药理学作用的分子。
一、药物化学分子设计的发展历程药物化学分子设计可以追溯到20世纪初，当时人们主要依靠实验方法来寻找具有生物活性和药理学作用的分子。
随着现代计算机的出现，科学家开始在计算机上模拟药物分子的结构，探索它们的物理性质和生物活性，这种方法被称为计算机辅助药物设计（CADD）。
20世纪50年代，药物化学家开展了对生物大分子（如蛋白质）结构的研究，他们发现药物分子能够与生物大分子相互作用，从而产生生物活性和药理学作用。
这一发现为药物化学分子设计提供了新的思路，即以生物大分子为靶点，设计药物分子。
21世纪初，人们已经发展出了许多种药物化学分子设计方法，如基于分子对接的虚拟筛选方法、基于分子模拟的分子设计方法、基于结构拟合的药物设计方法等。
二、药物化学分子设计的方法和技术1.计算机辅助药物设计（CADD）。
CADD是药物化学分子设计的核心技术之一，它可以通过计算机模拟分子的三维结构、预测分子的物理性质和生物活性，并提供优化药物分子的设计方案。
CADD一般分为四个步骤：分子建模、分子对接、分子模拟和分子优化。
2.药物靶点发现。
药物靶点是指对药物分子具有生物活性和药理学作用的生物大分子，包括酶、蛋白质、核酸等。
药物化学分子设计的目标是发现药物靶点，并设计出具有良好生物活性的药物分子。
药物靶点的发现主要依靠结构生物学方法，如晶体学、NMR等。
3.药物分子的构建。
药物分子的构建是药物化学分子设计的一个重要步骤，可以通过有机合成方法，将不同化合物进行化学反应，合成具有不同结构的分子。
药物分子的构建需要考虑化学反应的效率、产率和废弃物的生成等。
4.药物筛选和评价。
药物筛选和评价是药物化学分子设计的最后一步，旨在评价药物分子的生物活性和药理学作用。
分子靶向药物的设计和发展
分子靶向药物的设计和发展随着科学技术的不断发展，新型药物的研发越来越受到人们的关注。
其中，分子靶向药物被认为是未来药物研发的重要方向之一。
分子靶向药物可以精准地干预疾病发生发展的关键分子，具有高效性和低毒副作用等特点。
本文将介绍分子靶向药物的设计和发展。
一、分子靶向药物的定义及优势分子靶向药物是指针对疾病发生发展的关键分子或通路而设计的药物。
这些关键分子可以是细胞膜上的受体、酶类、信号转导通路的蛋白质、转录因子等。
与传统的非靶向药物相比，分子靶向药物具有以下几个优势：1.高效性：分子靶向药物能够精准地识别并绑定目标分子，从而具有更高的疗效。
例如替尼替尼（imatinib）是临床上应用比较广泛的分子靶向药物，它可以选择性地抑制白血病细胞发育所必需的某个酶，达到治疗的目的。
2.低毒副作用：分子靶向药物只针对目标分子进行干预，因此对正常细胞的影响较小，毒副作用明显降低。
这对于治疗癌症等长期用药的疾病来说，尤为重要。
3.多样性：分子靶向药物可以对多个目标进行干预，其使用范围比传统的非靶向药物更广泛。
例如安吉替尼（anaplastic lymphoma kinase inhibitor）用于治疗肺癌等多种肿瘤。
二、分子靶向药物的设计分子靶向药物的设计主要是针对目标分子的结构和功能进行的。
通常需要考虑以下几个方面：1.靶点筛选：首先需要明确目标分子或通路，并进行筛选和验证。
可以通过生物信息学技术、蛋白质晶体学、生物芯片等手段进行。
2.药物分子设计：设计分子靶向药物需要明确目标分子的结构特征和功能。
如何让药物分子能够更好地与目标分子结合是设计过程的重要步骤。
分子模拟、计算药物化学等技术可以用来设计具有高亲和力和选择性的药物分子。
3.化合物合成：化学合成是分子靶向药物开发中不可或缺的一环。
在化合物合成的过程中，需要考虑合成方案、反应条件、副反应等因素。
4.药效评价：在合成药物之后，需要对其进行药效学评价。
包括体外药效学实验、动物实验、药物代谢动力学等方面的研究。
药物分子设计及其结构优化
药物分子设计及其结构优化是一项十分重要的研究领域，在现代医学领域中扮演着至关重要的角色。
药物分子设计是指通过一系列化学方法来设计、合成具有特定药效的分子结构。
而药物的结构优化则是指在药物的化学结构和药效方面进行调整，使得药物在临床应用中更具有良好的疗效和安全性。
通常需要借助计算机模拟等现代技术，以提高药物研究效率和准确度。
一、药物分子设计的方法药物分子设计普遍采用分子结构分析和模拟计算等方法。
其中，分子结构分析可用于对目标疾病的分子机理进行研究，进而为药效设计提供参考。
而模拟计算则是通过计算机系统来模拟分子结构、反应机理等过程，从而进行药物设计与结构优化。
目前，药物分子设计技术已经得到了长足的进展和应用。
其中，分子对接技术是将药物分子和靶标分子进行结合，并通过计算机模拟来预测药物分子和靶标分子之间的相互作用。
此外，探索新型药物分子的结构、功能与性质也是药物分子设计的重要前沿研究领域。
二、药物分子结构优化的方法药物分子结构优化的目的是通过对药物分子结构进行调整，以实现更理想的药物作用效果。
其中较为常用的药物结构优化方法包括化学修饰、分子模拟优化等。
化学修饰是指通过结构修饰、合成等手段对药物分子进行化学结构调整，以达到最佳治疗效果。
在药物研发和生产中，化学修饰技术通常是必要的。
分子模拟优化则是一种借助计算机模拟手段来进行药物设计和结构优化的方法。
其主要方法包括分子力学模拟、量子化学计算以及基于蛋白质对接的虚拟筛选等。
三、药物分子设计与结构优化的现状与前景随着新技术的发展和对药物治疗效果的更高要求，领域正迎来一个高速的发展期。
其中，大规模计算机模拟技术、新型疗法的创新研究以及药物结构优化等方面都将给药物研究带来更多的机遇。
未来，我们可以期待更加智能化和高效化的药物分子设计与结构优化技术的应用，这将进一步提升新药研发的质量和效率。
同时，不断突破基本科学研究和技术应用的限制，将助力药物分子设计与结构优化领域实现更高的发展。
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药物分子设计的发展
1894 年 , Emil Fischer 提出了药物作用的 锁钥原理 , 即药物作用于体内特定部位, 有如钥
匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单粗糙 , 但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。 从 20 世纪 60 年代以来 , 经过 40 年的不断探索和努力 , 现代药物设计的策略和方法已经 大为丰富 , 基本可以分成两大类: 间接药物设计和直接药物设计。 1. 1 间接药物设计 这类方法是从一组小分子 ( 例如几十个) 化合物的结构和生物活性数据出发 , 研究其结构 活性关系的规律 , 在此基础上预测新化合物的生物活性 ( 药效) 和进行高活性分子的结构设计。 在药物设计研究的早期( 60 ! 80 年代 ) , 人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解 , 只能从 药物小分子化合物的结构和活性出发, 去归纳和认识药物分子的构 效关系 , 因此, 间接药物设 计成为这一时期药物设计研究的主要方法。 定量构效关系( Quantitative Structure - Activity Relat ionship, QSAR) 是一种重要的间接药物 设计方法。最早的 QSAR 方法由 Hansch 于 1962 年提出。它对一组小分子化合物的理化参数
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中
国
科
学
院
院 刊
2000 年
用药物设计软件 LUDI 来搜寻 Insight & 碎片库, 设计了化合物骨架, 经合成和药理测试 , 证实其 IC50值与计算 的预测值一致。然后基于乙 酰胆碱酯酶 药物 复合物的 三维结构 , 进行 了 3D QSAR( 三维构效关系 ) 研究, 从基本骨架出发设计一系列结构改造和修饰的衍生物。经过几轮 设计 ! 合成 ! 药理测试的研究循环 , 合成了不多的化合物 , 就使其活性 ( IC 50 ) 从 m 数量级提 高到 0. 01 m 数量级 , 超过天然提取的石杉碱甲大约 10 倍, 且作用的选择性明显优于石杉碱 甲。 ( 4) 基于 HIV- 1 衣壳蛋白 ( Capsid Protein) 与 Cyclophilin A 作用机理寻找新的抗 HIV 病毒 抑制剂。李全等基于壳体蛋白与 CypA 复合物的晶体结构以及 HIV- 1 壳体蛋白与 CypA 之间 的分子识别机制 , 设计了一系列多肽化合物。用固相多肽组合合成和经典有机合成方法合成 了多肽组合库。其中一个多肽抑制 CypA 的 IC50 约为 6 m, 是目前为止所发现的活性最高的 CypA 抑制剂, 为进一步设计有机分子抑制剂奠定了基础。这也是目前基于蛋白质 - 蛋白质作 用界面进行药物设计的有限几个成功的例子之一。 ( 5) 药物作用的靶标生物大分子 ! ! ! 蛋白质 ( 酶 ) 、 核酸、 离子通道的三维结构模建。核酸 生物大分子的三维结构在一定程度上决定了对一个有效药物的结构要求, 因而是药物设计的 重要基础。我们采用同源模建方法并结合结构优化的理论计算, 建立了一批药物作用的靶标 生物大分子的三维结构, 包括: 阿片
2000 年
中国科学院
院
刊
第4 期
药物分子设计的发展
陈凯先 罗小民
上海
蒋华分子设计的发展 , 重点评述了间接药物设计方法和直接药物
设计方法, 并列举了若干药物分子设计的成功例子 , 最后提出了该领域在 21 世纪的 发展前景。
关键词 药物分子设计 , 发展 , 展望
新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作, 迫切需要应用新的理论方法 和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。 药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域 , 始于 20 世纪 60 年代, 迄今已有 40 年。 值此世纪交替之际, 谨就药物分子设计的发展 , 作一简单的回顾和展望。 很久以前, 药物分子设计就已成为人们的美好梦想。但是, 直到物理学、 化学、 计算机科学 和现代生物学有了充分的发展之后 , 药物分子设计才具有现实的可能性。
万个化合物) 的三维结构数据库, 然后将库中的分子逐一与靶标分子进行 对接 ( Docking ) , 通 过不断优化小分子化合物的位置( 取向) 以及分子内部柔性键的二面角 , 寻找小分子化合物与 靶标大分子作用的最佳构象, 计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算 之后 , 即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子( 前 50 名或前 100 名 ) 。这类方法虽然计算量 较大 , 但库中分子一般均是现存的已知化合物 , 可以方便地购得 , 至少其合成方法已知, 因而可
4期
陈凯先等 : 药物分子设计的发展
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以较快地进行后续的药理测试 , 实际上这种方法就是在计算机上对几十万、 上百万化合物通过 分子对接的理论计算进行一次模拟 筛选 。只要库中的化合物具有足够好的分子多样性 , 从 中搜寻出理想的分子结构就是可能的。自 1982 年美国加州大学旧金山分校的 Kuntz 发展了第 一个 Dock 程序后, 这一方法已得到广泛应用。 靶标生物大分子的三维结构是直接药物设计的基础, 然而迄今为止仍有许多靶标生物大 分子的三维结构由于种种原因无法用实验方法测定。但是其中一些蛋白, 它们的一维结构( 氨 基酸序列) 都已阐明。因此, 蛋白质三维结构的研究, 特别是从蛋白质的氨基酸序列预测其三 维结构, 就成为药物设计研究中必须解决的重要问题。现已发展起来的预测蛋白质三维结构 的计算方法主要有以下三类: # 同源模建法( homology) , 即根据蛋白质一级序列的相似性, 预测 蛋白质的三维结构; ∃ 穿针引线法( threading) , 即根据蛋白质的一级序列与某已知结构的相容 性预测蛋白质的三维结构 ; % 从头预测法 ( ab initio) , 即从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中 的物化性质来推测蛋白质的三维结构。 随着药物设计方法的逐步建立、 发展和完善, 药物设计研究的深度和广度都有了空前的发 展。目前已有一些应用理论方法设计而获得成功的药物上市或进入临床研究阶段。这标志着 药物设计的研究已开始向实用化方向迈进。下面 , 试列举若干药物分子设计的成功例子。 ( 1) HIV 蛋白酶抑制剂的设计。艾滋病毒 HIV 损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断 这些环节 , 有可能找到治疗艾滋病的药物。HIV 蛋白酶、 逆转录酶、 整合酶是其中的三个重要 靶点。Hoffmann La Roche 的研究人员首先设计了 HIV 1 蛋白酶的底物模拟物。通过分子模 拟, 确定了该酶的抑制剂所需的最短长度, 并确定了该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于 R 构型。在此基础上, 设计成功了抗艾滋病药物 Saquinavir, 该化合物具有很强的 HIV 1 蛋白酶抑 制作用( K = 0. 12nm) , 1995 年经美国 FDA 批准上市。 Abbott 的研究人员通过 HIV 1 蛋白酶三维结构的研究, 发现该酶具有一个二重旋转轴的 对称性( C2) 。针对这一特点 , 研究人员设计了一种对称性的抑制剂。分子对接模拟计算的结 果发现, 所设计的对称性抑制剂实际上以一种不对称的结合方式与 HIV 1 蛋白酶结合。于是 研究人员重新设计了不对称的抑制剂, 并考虑了抑制剂末端对口服生物利用度的影响, 终于得 到了抗艾滋病药物 Ritonavir, 该药于 1996 年经美国 FDA 批准上市。 ( 2) 抗疟原虫药物的设计。F. E. Cohen 等利用同源模建法建立了疟原虫半胱氨酸蛋白酶 的三维结构, 然后针对该结构利用 Dock 程序对 MDL/ ACD 数据库进行 分子对接 , 从中选择出 400 多个与酶结合较好的化合物做进一步研究, 对一些有希望的化合物都进行了药理测试 , 发 现有 10% 的化合物活性至少达到 100 m, 有一个化合物对疟原虫半胱氨酸蛋白酶的活性达到 10 m 。利用 Dock 程序得到的结合模型对其实行进一步结构改造 , 发现其同系物中有一个化合 物阻断疟原虫传染或在红细胞中成熟的 IC50 值为 150nm 。这个结果非常鼓舞人心, 因为它表明 即使是同源模建的生物大分子结构也可成功地用于药物设计。 ( 3) 乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计。石杉碱甲是我国发明的抗早老性痴呆药物 , 其疗效 和安全性均显著优于美国 FDA 1994 年批准的同类药物他克林。石杉碱甲是从我国特有的植 物千层塔中提取的一种生物碱 , 但该种植物资源有限, 有效成分含量很低。 石杉碱甲的抗早老性痴呆作用是通过抑制人脑内乙酰胆碱酯酶活性来实现的。我国研究 人员从乙酰胆碱酯酶 药物复合物的晶体结构出发 , 以酶活性区域的氨基酸残基为作用位点 ,
中国科学院院士 , 上海药物研究所所长 收稿日期 : 2000 年 6 月 20 日
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中
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学
院
院 刊
2000 年
和生物活性数据进行线性回归 , 拟合各项系数 , 得到反映化合物构 效关系的方程, 可用于预测 新化合物的生物活性 , 设计具有更高活性的药物分子。稍后出现的此类方法还有 Free Wilson 分析方法 ( 1964) 等。 Hansch 和 Free Wilson 模型 , 都没有考虑化合物的空间结构 , 因此被称为 2D- QSAR 方法。 从 70 年代末期至 90 年代前半期 , 各种在化合物三维结构基础上进行 QSAR 研究的方法, 即 3D - QSAR 方法逐步发展起来 , 较重要的方法有 : Distance Geometry ( G. M. Crippen, 1979) 方法、 CoMFA ( R. D. Cramer III, 1988) 方法和 CoMSIA( G. Klebe, 1994) 方法。 其中, CoMFA 方法应用较广, 它采用化合物周围的静电场、 范德华力场、 氢键场的空间分 布作为化合物结构描述变量, 通过数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场 空间分布之间关系的模型。根据这一模型, 即可经计算机处理, 显示出应当如何进行结构的改 造, 以提高化合物的生物活性。 除了 2D 和 3D QSAR 方法之外, 药效基团模型方法也是一种重要的间接药物设计方法。 药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、 静电相互作用、 范德华相互作 用和疏水相互作用的原子或官能团。对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比 较, 找出其共同的特征结构, 即可建立药效基团的模型。 1. 2 直接药物设计 这类方法以药物作用的对象 ! ! ! 靶标生物大分子的三维结构为基础, 研究小分子与受体 的相互作用, 设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子相结合的药物分子。 这种方法就象根据 锁 的形状来配钥匙一样 , 因此被称为直接药物设计。随着分子生物学、 细 胞生物学和结构生物学的发展 , 越来越多的药物作用靶标分子 ( 蛋白质、 核酸、 酶、 离子通道 ∀∀) 被分离、 鉴定, 其三维结构被阐明 , 为直接药物设计方法的应用提供了有利的条件。 90 年代以来 , 直接药物设计已逐渐成为药物设计研究的主要方法。 直接药物设计 , 可以分为全新药物设计 ( de novo drug design) 和数据库搜寻( 或称分子对接 , Docking) 两类。 1. 2. 1 全新药物设计 这类方法是根据靶标分子与药 物分子相结合的活性部位 ( 结合口 袋 ) 的几何形状和化学特征, 设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。目前实现全新 药物设计的方法主要有两种。一种方法称为碎片连接法, 该方法首先根据靶标分子活性部位 的特征, 在其 结合口袋 空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子 , 然后 用合适的连接片段( linker) 将其连接成一个完整的分子。另一种方法称为碎片生长法, 该方法 首先从靶标分子的结合空腔的一端开始 , 逐渐 延伸 药物分子的结构。在 延伸 过程中 , 每一 步都要对其延伸的片段( 基团或原子) 的种类及其方位进行计算比较 , 选择最优的结果, 再向下 一步延伸 , 直至完成。 1. 2. 2 数据库搜寻( 分子对接 , Docking ) 这类方法首先要建立大量化合物 ( 例如几十至 100