药物分子设计的发展
新型药物研发的现状与前景
新型药物研发的现状与前景近年来，药物研发的领域发生了巨大的变化。
随着科学技术的不断发展，特别是基因编辑、纳米材料、生物仿生学等研究领域的迅速发展，新型药物研发取得了重大突破，药物研发的底层技术也得到了大幅提升。
在新型药物研发的推动下，越来越多的难病、罕见病得到了有效治疗，病人的生命质量得到了显著提高，疾病对社会的影响也大幅减少。
一、新型药物研发的现状1、药物分子设计药物分子是药物研发的基础，它直接关系到药效、副作用等方面的表现。
现阶段，许多药物研发公司开始注重药物分子的设计和研究，利用最新的计算机技术和人工智能，开展分子模拟和高通量筛选，可以快速地预测药物候选化合物的药效、毒性、代谢稳定性等指标，能够快速识别出最有潜力的候选化合物。
2、基因编辑技术近年来，基因编辑技术的出现，大大推动和改善了新型药物研发的效率和质量。
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，研究人员可以直接对疾病相关基因进行切割和编辑，实现了定向修复疾病相关基因的功能，因此可开发专门针对个人基因的治疗模式，制定更为个性化的用药方案，极大地提高了治疗效果。
3、纳米技术纳米材料可以改变药物分子的代谢和分布，提高药物的生物利用度和生物可及性，并且可以在肿瘤细胞领域开展精准打击技术，这种技术可以使药物准确地进入肿瘤细胞，减少对正常细胞的损害，提高治疗效果。
二、新型药物研发的前景1、更高效地治疗疾病新型药物研发突破了传统的治疗模式，为顽疾和罕见病的治疗提供了新的机会，这将极大地改善患者的生活质量。
从长远发展来看，新型药物研发的成果还将推动人类疾病治疗的发展历程，加速卫生和医疗领域的发展。
2、药品创新和研发模式的转变新型药物的研发需要更多的投入和高水平的技术人才的支持，只有推进药品创新和研发，才能形成高效率的药品研发模式，为患者带来更好的治疗效果。
3、开发更加个性化的健康模式伴随着新型药物的出现和发展，患者的治疗也将由以往的一对治疗模式逐渐转为更加个性化的健康模式。
药物化学与分子设计的研究与应用
药物化学与分子设计的研究与应用药物化学是药物科学中的一个重要分支，它研究的是药物的制备、性质、结构与活性之间的关系。
分子设计则是药物化学的一个重要方法，它以分子为基本单位，通过计算机辅助设计，寻找药物分子与特定生物分子的相互作用，从而提高药物的活性和选择性。
在现代药物研发过程中，药物化学和分子设计已经成为必不可少的手段，为人类健康事业做出了重要的贡献。
一、药物化学的发展与应用随着现代科学技术的不断发展，人类对于药物的认识也在不断的进步。
药物化学作为药物科学中的一个重要分支，自20世纪30年代以来逐渐走向了成熟。
药物化学主要研究药物分子的结构、性质和活性之间的关系，通过对药物的研究和改良，发掘和挖掘现有的或新的药物，在疾病的治疗上发挥重要作用。
药物化学在药物研发、新药探索、生物代谢和新药市场等方面都有广泛应用。
在药物研发方面，药物化学可以通过设计和合成各种新的化合物，通过安全性、效能和其他的评价来筛选出治疗特定疾病的候选药物。
在新药探索和开发中，药物化学可以对候选药物进行化学修饰，从而改变它们的属性，同时探索和开发新的药物靶点。
在生物代谢方面，药物化学可以研究药物与体内分子的相互作用，阐明药物在体内转化和分解的机制。
在新药市场方面，药物化学可以帮助药企研发出更有效的药物，拥有更多更好的竞争优势。
二、分子设计的原理与方法分子设计是指利用计算机模拟和预测技术，在分子水平上设计和改善药物分子的结构，以达到提高药物活性和选择性的目的。
分子设计需要通过药物与生物分子相互作用的计算机模拟，设计出新的药物分子并预测其在人体内的效果。
分子设计在现代药物研究中扮演着重要的角色，经常被用于从海量药物库中快速筛选出具有高活性和选择性的药物候选物。
分子设计的原理主要基于药物分子的配体作用。
药物分子在人体内与配体相互作用，从而促进或抑制一系列生化反应。
通过设计特定的药物分子，可以精准地调控体内的各种生化反应，达到治疗疾病的目的。
药物分子设计
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
药物化学中的分子设计与合成
药物化学中的分子设计与合成药物化学是以药物为核心的研究领域，旨在研究药物的化学性质、结构活性关系以及药物合成、修改和改进等方面的问题。
而药物的研制和发展的核心则是分子设计与合成。
本文将从这两个方面深入剖析药物化学的基础和进展。
一、分子设计药物的分子设计是药物研发过程中最早最重要的一步。
分子设计可以通过深入研究药物的靶点结构及其生物活性，系统性结合药物的机制研究、药物代谢、药物毒理学等多方面信息，根据药物作用机理设计出具有高生物活性和良好药物性质的化合物。
1. 靶点基因与分子作用机制药物的靶点是药物疗效的关键，因此在分子设计阶段需要充分了解药物目标靶点的结构及功能。
随着化合物筛选技术的日益完善，药物化学家们不仅了解分子在靶点上的拟合情况，还可以通过靶点基因结构、表达、作用机理等信息，从分子的角度去探索药物作用的真正机理，进一步指导分子设计。
2. 三维定量构效关系研究三维定量构效关系是一种综合性较强的分子构效关系分析方法。
应用该方法可以对分子中的活性团分析、构象选择、配位形式等进行定量比较，并结合药理理论和统计学进行综合分析和判断。
3. 药物分子模拟计算药物分子的模拟计算是一种基于分子电荷、几何结构、能量势能等多方面信息建立数学模型，并运用量子力学、分子动力学等手段进行计算模拟的方法。
这一方法可以从分子的物理化学性质出发，预测分子的构象、活性团与靶点的互作、药代恶性及毒理危害等多种属性。
二、分子合成分子合成是药物化学中最具体的实验步骤之一，是分子设计的核心产物。
分子合成是指将分子设计中设计好的化合物，通过多级反应得到目标分子的过程。
分子合成对于分子的结构和性质有着极大的影响，尤其是对于药物疗效和毒性具有重要的影响。
1. 固相合成固相合成是一种在最近几十年中发展起来的合成手段，特别适用于小分子有机合成和蛋白质多肽合成。
在这种方法中，配有保护基固相树脂被填充在反应器中，赋予反应器与物理屏蔽机制，提高了反应物的活性，从而加速了反应的进程。
药物设计学
药物设计学药物设计学是一门涉及化学、生物学、医学等学科知识的学科，其核心是通过理性设计化合物的结构，来达到治疗疾病的目的。
药物设计学包括从已知活性分子出发，结合分子的构效关系和药物代谢动力学、毒理学等方面的知识，设计具有更佳活性，更佳生物利用度和更佳安全性的新化合物，以满足临床治疗的需要。
一、药物研发的阶段药物设计学贯穿于一系列关键的药物研发阶段，如药物发现、药物优化、药物制备、药物评价等阶段。
其中，药物发现阶段可以进一步划分为高通量筛选、药物分子设计和计算机辅助药物设计等子阶段。
药物优化阶段，则是通过对药物分子进行结构优化、化学修饰等方式，以优化药物的活性、药代动力学和毒理学性质，并选择最适宜的给药途径，提高药物的疗效和安全性。
药物制备阶段，目的是制造有效、可重复生产的药物成品，并保证其品质符合药理学、毒理学和药代动力学特性的要求。
药物评价阶段，则涉及各类体外和体内试验、临床实验等，以验证药物的有效性、安全性、药代动力学等药物特性。
二、药物分子设计方法药物分子设计方法是药物设计学的核心之一。
主要分为定量构效关系(QSAR)、配体基本位点亲和力模型和分子基本位点亲和力模型等方法。
定量构效关系(QSAR)的方法是在一定的条件下，通过计算一系列分子性质的参数，构建参数与活性（或毒性）之间的定量关系模型，并进行预测。
配体基本位点模型则是从药物分子中提取出与生物靶分子相互作用的关键位点信息，以提高理性设计药物分子的精准性。
分子基本位点模型则是基于药物分子与生物靶分子之间的相互作用信息，进行基于分子力学理论及量子化学计算的药物分子设计。
三、配体基本位点亲和力模型配体基本位点亲和力模型分为静态法和动态法，静态法是通过理论计算、实验分子相互作用等方法，得到配体基本位点和生物靶分子基本位点之间的亲和力信息。
而动态法则是结合分子动力学模拟，以分子间的相互作用和运动过程，揭示配体基本位点和生物靶分子基本位点的亲和力情况。
小分子药物的设计与发展
小分子药物的设计与发展随着现代医学与生物技术的不断发展，基于小分子药物的药物研发逐渐成为了医学领域的一大热点。
小分子药物是指分子量较小的化合物，通常包含10个或更少的原子，因其具有较好的药物代谢学特性、结构多样性以及高通透性等优势，已经成为药物研发中最广泛应用的药物类型之一。
本文就小分子药物的设计与发展展开讨论。
一、小分子药物的发展历程小分子药物的起源可以追溯到20世纪初，最早的小分子药物是乙醇和亚硝酸铵等，用于镇静和杀菌。
20世纪30年代，由Gerhard Domagk发明的巴利霉素是第一种革命性的小分子抗生素药物，为小分子药物的研发打开了新的大门。
自20世纪50年代以来，随着化学和生物技术的快速发展，小分子药物的设计与开发进入了一个蓬勃发展的时期。
到了21世纪，小分子药物的设计与研发已经更加成熟和精细。
从基于靶点的药物设计模式到基于分子动力学的药物设计模式，再到以人工智能为核心的新一代药物设计模式，小分子药物的不断进步，不断满足着人们的健康需求。
二、小分子药物设计的原理小分子药物的设计是一门复杂而有趣的学科，通常需要遵循以下原则：1. 靶点的选择药物开发的第一步是选择目标分子或分子群，即靶点。
靶点可以是特定的受体、酶、离子通道或其他蛋白质。
选择一个明确的靶点可以帮助研究者更好地了解药物与该靶点之间的互动并调整药物的效果。
2. 药物的亲和力药物与靶点之间的亲和力是药物效果的重要指标。
研究者需要通过分子对接技术来确定潜在药物与靶点之间的结合模式，并进一步优化分子结构来提高药物与靶点之间的亲和力。
3. 药物的代谢稳定性药物的代谢稳定性是指药物在体内的半衰期，即药物从体内完全清除的时间。
药物的代谢稳定性直接影响了药物的药效、毒性和剂量。
因此，药物研发人员需要选择化学结构稳定、代谢稳定的分子作为药物。
4. 药物的毒性和安全性药物毒性和安全性是药物研发过程中最重要的考虑因素之一。
药物研究者需要进行全面的毒性评估并优化药物的设计，以确保药物的治疗效果并不会对患者产生危害。
药物化学学科的创新与发展规划
药物化学学科的创新与发展规划
简介
药物化学学科是一门研究药物分子结构、合成方法和药物作用
机理的学科。
本文将讨论药物化学学科的创新与发展规划，以促进
药物研发和推动医药行业的进步。
创新方向
1. 新药物分子的设计与合成：通过结合计算化学和有机合成化
学的方法，开发创新的药物分子，以满足患者需要的治疗效果和安
全性要求。
2. 药物靶点的探索与研究：深入研究疾病的发生机制，发现新
的药物靶点，并设计相应的药物分子进行干预，以达到治疗效果。
3. 药物化学的绿色合成：致力于发展环境友好的药物合成方法，减少对环境的影响，提高合成效率和产量。
4. 药物分子的修饰与优化：通过对已有药物分子的结构修饰和
优化，提高其活性、选择性和药代动力学性质，以增加药物的疗效
和减少副作用。
发展规划
1. 加强基础研究：加大对药物化学基础理论和技术的研究力度，提高学科的核心竞争力。
2. 推动学术交流与合作：加强国内外学术交流，建立合作研究
平台，促进药物化学领域的合作与共享。
3. 培养高层次人才：加强药物化学学科的人才培养，培养具备
创新能力和国际竞争力的专业人才。
4. 建立创新研发平台：投入资金和资源，建立药物化学研发平台，提供先进的仪器设备和技术支持，推动药物研发的进展。
结论
药物化学学科的创新与发展规划涵盖了药物分子设计、药物靶
点研究、绿色合成和药物分子的修饰与优化等方面。
通过加强基础
研究、推动学术交流与合作、培养高层次人才和建立创新研发平台，我们可以促进药物研发的进步，为患者提供更有效、安全的药物治
疗方案。
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药物分子设计的发展陈凯先Ξ 罗小民 蒋华良(上海药物研究所 上海 200031)摘要 简要回顾了药物分子设计的发展,重点评述了间接药物设计方法和直接药物设计方法,并列举了若干药物分子设计的成功例子,最后提出了该领域在21世纪的发展前景。
关键词 药物分子设计,发展,展望新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。
药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。
药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域,始于20世纪60年代,迄今已有40年。
值此世纪交替之际,谨就药物分子设计的发展,作一简单的回顾和展望。
很久以前,药物分子设计就已成为人们的美好梦想。
但是,直到物理学、化学、计算机科学和现代生物学有了充分的发展之后,药物分子设计才具有现实的可能性。
1 药物分子设计的发展1894年,Emil Fischer提出了药物作用的“锁钥原理”,即药物作用于体内特定部位,有如钥匙与锁的关系。
这一思想虽然过于简单粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。
从20世纪60年代以来,经过40年的不断探索和努力,现代药物设计的策略和方法已经大为丰富,基本可以分成两大类:间接药物设计和直接药物设计。
1.1 间接药物设计这类方法是从一组小分子(例如几十个)化合物的结构和生物活性数据出发,研究其结构2活性关系的规律,在此基础上预测新化合物的生物活性(药效)和进行高活性分子的结构设计。
在药物设计研究的早期(60—80年代),人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解,只能从药物小分子化合物的结构和活性出发,去归纳和认识药物分子的构2效关系,因此,间接药物设计成为这一时期药物设计研究的主要方法。
定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QS AR)是一种重要的间接药物设计方法。
最早的QS AR方法由Hansch于1962年提出。
它对一组小分子化合物的理化参数2000年 中国科学院 院 刊 第4期Ξ中国科学院院士,上海药物研究所所长 收稿日期:2000年6月20日662 中 国 科 学 院 院 刊 2000年和生物活性数据进行线性回归,拟合各项系数,得到反映化合物构2效关系的方程,可用于预测新化合物的生物活性,设计具有更高活性的药物分子。
稍后出现的此类方法还有Free Wils on 分析方法(1964)等。
Hansch和Free Wils on模型,都没有考虑化合物的空间结构,因此被称为2D-QS AR方法。
从70年代末期至90年代前半期,各种在化合物三维结构基础上进行QS AR研究的方法,即3D -QS AR方法逐步发展起来,较重要的方法有:Distance G eometry(G.M.Crippen,1979)方法、C oMFA(R.D.Cramer III,1988)方法和C oMSI A(G.K lebe,1994)方法。
其中,C oMFA方法应用较广,它采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构描述变量,通过数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。
根据这一模型,即可经计算机处理,显示出应当如何进行结构的改造,以提高化合物的生物活性。
除了2D和3D QS AR方法之外,药效基团模型方法也是一种重要的间接药物设计方法。
药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团。
对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较,找出其共同的特征结构,即可建立药效基团的模型。
1.2 直接药物设计这类方法以药物作用的对象———靶标生物大分子的三维结构为基础,研究小分子与受体的相互作用,设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子相结合的药物分子。
这种方法就象根据“锁”的形状来配钥匙一样,因此被称为直接药物设计。
随着分子生物学、细胞生物学和结构生物学的发展,越来越多的药物作用靶标分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道……)被分离、鉴定,其三维结构被阐明,为直接药物设计方法的应用提供了有利的条件。
90年代以来,直接药物设计已逐渐成为药物设计研究的主要方法。
直接药物设计,可以分为全新药物设计(de nov o drug design)和数据库搜寻(或称分子对接,D ocking)两类。
1.2.1 全新药物设计 这类方法是根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位(“结合口袋”)的几何形状和化学特征,设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。
目前实现全新药物设计的方法主要有两种。
一种方法称为碎片连接法,该方法首先根据靶标分子活性部位的特征,在其“结合口袋”空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子,然后用合适的连接片段(linker)将其连接成一个完整的分子。
另一种方法称为碎片生长法,该方法首先从靶标分子的结合空腔的一端开始,逐渐“延伸”药物分子的结构。
在“延伸”过程中,每一步都要对其延伸的片段(基团或原子)的种类及其方位进行计算比较,选择最优的结果,再向下一步延伸,直至完成。
1.2.2 数据库搜寻(分子对接,D ocking) 这类方法首先要建立大量化合物(例如几十至100万个化合物)的三维结构数据库,然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”(D ocking),通过不断优化小分子化合物的位置(取向)以及分子内部柔性键的二面角,寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,计算其相互作用及结合能。
在库中所有分子均完成了对接计算之后,即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子(前50名或前100名)。
这类方法虽然计算量较大,但库中分子一般均是现存的已知化合物,可以方便地购得,至少其合成方法已知,因而可以较快地进行后续的药理测试,实际上这种方法就是在计算机上对几十万、上百万化合物通过分子对接的理论计算进行一次模拟“筛选”。
只要库中的化合物具有足够好的分子多样性,从中搜寻出理想的分子结构就是可能的。
自1982年美国加州大学旧金山分校的K untz 发展了第一个D ock 程序后,这一方法已得到广泛应用。
靶标生物大分子的三维结构是直接药物设计的基础,然而迄今为止仍有许多靶标生物大分子的三维结构由于种种原因无法用实验方法测定。
但是其中一些蛋白,它们的一维结构(氨基酸序列)都已阐明。
因此,蛋白质三维结构的研究,特别是从蛋白质的氨基酸序列预测其三维结构,就成为药物设计研究中必须解决的重要问题。
现已发展起来的预测蛋白质三维结构的计算方法主要有以下三类:①同源模建法(hom ology ),即根据蛋白质一级序列的相似性,预测蛋白质的三维结构;②穿针引线法(threading ),即根据蛋白质的一级序列与某已知结构的相容性预测蛋白质的三维结构;③从头预测法(ab initio ),即从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中的物化性质来推测蛋白质的三维结构。
随着药物设计方法的逐步建立、发展和完善,药物设计研究的深度和广度都有了空前的发展。
目前已有一些应用理论方法设计而获得成功的药物上市或进入临床研究阶段。
这标志着药物设计的研究已开始向实用化方向迈进。
下面,试列举若干药物分子设计的成功例子。
(1)HI V 2蛋白酶抑制剂的设计。
艾滋病毒HI V 损害人体免疫系统须通过多个环节。
阻断这些环节,有可能找到治疗艾滋病的药物。
HI V 蛋白酶、逆转录酶、整合酶是其中的三个重要靶点。
H offmann 2La R oche 的研究人员首先设计了HI V 21蛋白酶的底物模拟物。
通过分子模拟,确定了该酶的抑制剂所需的最短长度,并确定了该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R 构型。
在此基础上,设计成功了抗艾滋病药物Saquinavir ,该化合物具有很强的HI V 21蛋白酶抑制作用(K =0.12nm ),1995年经美国FDA 批准上市。
Abbott 的研究人员通过HI V 21蛋白酶三维结构的研究,发现该酶具有一个二重旋转轴的对称性(C2)。
针对这一特点,研究人员设计了一种对称性的抑制剂。
分子对接模拟计算的结果发现,所设计的对称性抑制剂实际上以一种不对称的结合方式与HI V 21蛋白酶结合。
于是研究人员重新设计了不对称的抑制剂,并考虑了抑制剂末端对口服生物利用度的影响,终于得到了抗艾滋病药物Ritonavir ,该药于1996年经美国FDA 批准上市。
(2)抗疟原虫药物的设计。
F. E.C ohen 等利用同源模建法建立了疟原虫半胱氨酸蛋白酶的三维结构,然后针对该结构利用D ock 程序对MD L/AC D 数据库进行“分子对接”,从中选择出400多个与酶结合较好的化合物做进一步研究,对一些有希望的化合物都进行了药理测试,发现有10%的化合物活性至少达到100μm ,有一个化合物对疟原虫半胱氨酸蛋白酶的活性达到10μm 。
利用D ock 程序得到的结合模型对其实行进一步结构改造,发现其同系物中有一个化合物阻断疟原虫传染或在红细胞中成熟的IC 50值为150nm 。
这个结果非常鼓舞人心,因为它表明即使是同源模建的生物大分子结构也可成功地用于药物设计。
(3)乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计。
石杉碱甲是我国发明的抗早老性痴呆药物,其疗效和安全性均显著优于美国FDA 1994年批准的同类药物他克林。
石杉碱甲是从我国特有的植物千层塔中提取的一种生物碱,但该种植物资源有限,有效成分含量很低。
石杉碱甲的抗早老性痴呆作用是通过抑制人脑内乙酰胆碱酯酶活性来实现的。
我国研究人员从乙酰胆碱酯酶2药物复合物的晶体结构出发,以酶活性区域的氨基酸残基为作用位点,7624期 陈凯先等:药物分子设计的发展 862 中 国 科 学 院 院 刊 2000年用药物设计软件LUDI来搜寻InsightⅡ碎片库,设计了化合物骨架,经合成和药理测试,证实其IC50值与计算的预测值一致。
然后基于乙酰胆碱酯酶2药物复合物的三维结构,进行了3D2 QS AR(三维构效关系)研究,从基本骨架出发设计一系列结构改造和修饰的衍生物。
经过几轮设计—合成—药理测试的研究循环,合成了不多的化合物,就使其活性(IC50)从μm数量级提高到0.01μm数量级,超过天然提取的石杉碱甲大约10倍,且作用的选择性明显优于石杉碱甲。
(4)基于HI V-1衣壳蛋白(Capsid Protein)与Cyclophilin A作用机理寻找新的抗HI V病毒抑制剂。
李全等基于壳体蛋白与CypA复合物的晶体结构以及HI V-1壳体蛋白与CypA之间的分子识别机制,设计了一系列多肽化合物。
用固相多肽组合合成和经典有机合成方法合成了多肽组合库。
其中一个多肽抑制CypA的IC50约为6μm,是目前为止所发现的活性最高的CypA抑制剂,为进一步设计有机分子抑制剂奠定了基础。