执业药师药剂学：第十八章 生物技术药物制剂(精品)
生物的技术药物制剂
新疆医科大学教案首页编号：_1－33_第十八章生物技术药物制剂第一节概述一、生物技术的基本概念1、生物技术或称生物工程（biotechnology），是应用生物体（包括微生物、动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。
2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程（微生物工程）与生化工程。
二、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质的结构特点蛋白质的组成和一般结构（一、二、三、四级结构）（二）蛋白质的理化性质1．蛋白质的一般理化性质：旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质（1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。
蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。
（2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。
氨基酸在紫外230nm显示强吸收。
（3）蛋白质两性本质与电学性质：蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的 -氨基，谷氨酸的γ羧基等。
这些基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。
因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。
2．蛋白质的不稳定性（1）由于共价键引起的不稳定性：水解、氧化和消旋化，此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交换（2）由非共价键引起的不稳定性：聚集（aggregation）、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性（三）蛋白质类药物的评价方法：多种分析方法：液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺（注射剂型）一、蛋白质类药物的一般处方组成：一类为溶液型注射剂，另一类是冻干粉注射剂二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化：①改造其结构；②加入适宜辅料蛋白类药物的稳定剂：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子1．缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。
药剂学：生物技术药物制剂
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
新生物技术药物制剂资料
药物制剂的制备与生产是实现新生物技术药物从实验室走向临床应用的重要环节， 需要综合考虑工艺可行性、生产效率和成本控制等因素。
03
新生物技术药物制剂的特点与优势
靶点特异性高
靶点特异性高是新生物技术药物制剂的重要特点之一。由于新生物技术药物制剂采用了基因工程技术、蛋白质工程技术等先 进技术手段，能够针对特定的靶点进行设计和制备，因此具有更高的特异性。这种高特异性使得新生物技术药物制剂在针对 某些特定疾病时，能够更准确地针对病因进行治疗，减少对其他正常细胞的损伤和副作用。
VS
新生物技术药物制剂的副作用减少还 体现在其作用机制上。与传统药物相 比，新生物技术药物制剂的作用机制 更加温和、自然，因此对机体的损伤 和副作用也更小。同时，新生物技术 药物制剂的生产过程也更加环保、安 全，从而进一步减少了其可能带来的 副作用和风险。
04
新生物技术药物制剂的应用领域
肿瘤治疗
原材料和设备依赖进口
新生物技术药物制剂所需的原材料和设备多数依赖进口，增加了生产成 本。
03
研发周期长
新生物技术药物制剂的研发周期通常较长，需要经过多轮试验和验证，
这增加了研发成本和时间。
法规监管严格
审批流程繁琐
新生物技术药物制剂的上市需要需要耗费大量的 时间和资源。
药物分子的筛选与优化是药物制剂研 发中的关键环节，对于提高药物的疗 效和降低不良反应具有重要意义。
优化药物分子是提高其药效、降低副 作用和改善药代动力学特性的过程， 涉及对分子结构、电荷分布、立体构 型等方面的调整。
药物制剂的制备与生产
药物制剂的制备是根据药物分子的理化性质和药效要求，选择合适的剂型、辅料和 制备工艺，以实现药物的稳定、安全和有效供应。
生物技术药物制剂
新疆医科大学教案首页编号：_1－33_第十八章生物技术药物制剂第一节概述一、生物技术的基本概念1、生物技术或称生物工程（），是应用生物体（包括微生物、动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。
2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程（微生物工程）与生化工程。
二、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质的结构特点蛋白质的组成和一般结构（一、二、三、四级结构）（二）蛋白质的理化性质1．蛋白质的一般理化性质：旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质（1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。
蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。
（2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280有最大吸收。
氨基酸在紫外230显示强吸收。
（3）蛋白质两性本质与电学性质：蛋白质除了肽链末端有自由的氨基和末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的-氨基，谷氨酸的γ羧基等。
这些基团在一定条件下都能发生解离而带电。
因此蛋白质是两性电解质，在不同条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。
2．蛋白质的不稳定性（1）由于共价键引起的不稳定性：水解、氧化和消旋化，此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交换（2）由非共价键引起的不稳定性：聚集（）、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性（三）蛋白质类药物的评价方法：多种分析方法：液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺（注射剂型）一、蛋白质类药物的一般处方组成：一类为溶液型注射剂，另一类是冻干粉注射剂二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化：①改造其结构；②加入适宜辅料蛋白类药物的稳定剂：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子1．缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与值有关，通常蛋白质的稳定值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。
生物技术药物制剂
蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结 构：
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠 方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α螺 旋结构与β折叠形式。
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽 链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排 列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空 间排部。
生物技术药物制剂
主讲：张平平 Biblioteka 剂学第一节 概述一、基本概念 1、生物技术（biotechnology):也称生物工程， 是应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞） 或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下， 生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程 与酶工程。此外还有发酵工程(微生物工程)与生 化工程。
第一节 概述
1、控释微球给药系统 为了达到蛋白质类药物控制释放，可将
其制成生物可降解的微球制剂，目前已经实 际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA） 或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共 聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子 量，可得到不同时间生物降解性质的材料。
如醋酸亮丙瑞林聚丙交酯-乙交酯微球： 肌内注射，控制释药达30天之久。
第一节 概述
1、控释微球给药系统
常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子药物 微球的方法：
1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
第一节 概述
2、脉冲式给药系统 肝炎、破伤风、白喉等疫苗或类毒素均为
抗原蛋白，而其全程免疫至少要进行三次接种， 才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不 能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因 此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大 疾病的死亡率，世界卫生组织疫苗发展规化主 要目标之一，就是发展单剂疫苗。
执业药师资格考试《药剂学》章节复习
执业药师资格考试《药剂学》章节复习执业药师资格考试《药剂学》章节复习药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制合理利用等内容的综合性应用技术学科。
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生物技术药物制剂第一节概述一、基本概念与特点生物技术又称生物工程，是应用生物体(包括微生物、动物细胞、植物细胞)或其组成部分(细胞器或酶)在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。
现代生物技术包括基因工程、细胞工程、与酶工程。
此外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。
生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。
采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。
二、生物技术药物的的结构特点与理化性质(一)蛋白多肽药物的结构特点蛋白质的基本结构单元是氨基酸。
蛋白质机构中化学键包括共价键与非共价键，共价键有肽键和二硫键，非共价键有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力与配位键等。
蛋白质的结构可分为一、二、三、四级结构，一级结构为初级结构，二、三、四级结构为高级结构或空间结构。
高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。
(二)蛋白多肽类药物的理化性质1.蛋白质一般理化性质a. 旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋。
b. 紫外吸收：苯核在280nm有最大吸收，氨基酸在230nm有强吸收。
c. 蛋白质的两性本质与电学性质：在不同pH下会解离成阳离子、阴离子或二性离子。
2.蛋白质的不稳定性a. 由于共价键引起的不稳定性：包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等b. 由非共价键引起的不稳定性：聚集、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质的变性。
透皮给药制剂第一节概述透皮给药系统又称经皮吸收系统(TDDS、TTS)：系指经皮给药的新制剂。
透皮给药制剂经皮肤黏贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入血液循环达到有效血液浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。
18生物技术药物制剂(精)
临床使用剂量小，药理活性高，副作用少很少过敏反应。 但稳定性很差，在酸、碱及体内环境下易失活；分子量大， 且以多聚体存在，口服给药不易吸收。一般只有注射给药， 且在体内半衰期短。
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第十八章
生物技术药物制剂
第一节 概 述 一、基本概念与特点 生物技术又称生物工程，是利用生物有机体或其组成部分 发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。 生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。 以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发 酵工程和酶工程才被称为现代生物技术。
生物技术药物制剂
生物技术药物制剂
第1页
本章学习要求:
掌握生物技术概念和生物技术药品特点和理化性质。 掌握蛋白质类药品处方与工艺。 熟悉掌握蛋白质类药品新型给药系统和评价方法。
生物技术药物制剂
第2页
主要内容
第一节 概 述
蛋白质类药品结构特点与理化性质
蛋白质类药品评价方法
第二节 多肽、蛋白质类药品注射给药 第三节 多肽、蛋白质类药品非注射制剂
生物技术药物制剂
第35页
1.蛋白质药品因为共价键破坏引发不稳定性
(2)蛋白质氧化
蛋白质中含有芳香侧链氨基酸能够在一些氧化剂作 用下氧化。
常见氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由 基等。
生物技术药物制剂
第36页
1.蛋白质药品因为共价键破坏引发不稳定性
(3)外消旋作用(racemization)
第二代生物技术药品是应用蛋白质工程技术制造自 然界不存在新重组药品。
生物技术药物制剂
第8页
生物技术药品发展
到 1998 年为止 , 全球已经有 65 个生物技术药品问 市,
另有 2600 多个生物技术药品正处于临床前研究阶 段,
700多个生物技术药品正进行临床评价 ,
其中 200 各种已进入四期临床或最终审批阶段 ,
第四节 基因传递系统
生物技术药物制剂
第3页
第一节 概 述
生物技术或称生物工程（biotechnology),是应用生物 体（包含微生物, 动物细胞, 植物细胞）或其组成个 别（细胞器和酶）, 在最适条件下, 生产有价值产物 或进行有益过程技术。
当代生物技术主要包含基因工程, 细胞工程与酶工程。 另外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。
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第十八章生物技术药物制剂（精品）
1关于生物技术药物特点的错误表述是(本题分数1分)
A、生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物
B、临床使用剂量小、药理活性高
C、在酸碱环境或体内酶存在下极易失活
D、易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药
E、体内生物半衰期较短，从血中消除较快
答案解析：本题考查生物技术药物的特点。
生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。
临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。
但这类药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径，这对于长期给药的病人而言，是很不方便的；另外很多此类药物的体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发挥其作用。
故本题答案应选D。
标准答案：D
考生答案：
2生物技术（又称生物工程）不包括(本题分数1分)
A、基因工程
B、细胞工程
C、酶工程
D、发酵工程
E、糖工程
答案解析：本题主要考查生物技术的含义。
生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物和微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。
生物技术一般包括基因工程（含蛋白质工程）、细胞工程、发酵工程和酶工程，不包括糖工程。
故本题答案应选E。
标准答案：E
考生答案：
3下列哪项不是蛋白质的理化性质(本题分数1分)
A、亲水胶体性
B、蛋白质的旋光性
C、蛋白质的紫外吸收
D、蛋白质的带电性
E、蛋白质的耐热性
答案解析：
标准答案：E
考生答案：
4下面关于蛋白多肽类药物结构特点的叙述错误的是(本题分数1分)
A、蛋白质结构中的共价键包括肽键和二硫键
B、蛋白质结构中的非共价键包括氢键、疏水键、离子键、范德华力
和配位键等
C、三级结构是多肽链的折叠方式，包括螺旋与折叠结构等
D、四级结构是指二个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式
E、蛋白质的高级结构主要是由非共价键和二硫键来维持。
答案解析：
标准答案：C
考生答案：
5不是控制蛋白质的生物功能是(本题分数1分)
A、多级结构
B、一级结构
C、二级结构
D、三级结构
E、四级结构
答案解析：
标准答案：B
考生答案：
6下面哪种物质可以作为蛋白多肽类药物制剂的填充剂(本题分数1分)
A、淀粉
B、糊精
C、甘露醇
D、微晶纤维素
E、磷酸钙
答案解析：本题主要考查蛋白多肽类药物制剂的附加剂。
单剂量的蛋白多肽药物剂量一般需要加入填充剂。
常用的填充剂包括糖类与多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最为常用。
淀粉、糊精、微晶纤维素和磷酸钙通常作为片剂的填充剂。
故本题答案应选C。
标准答案：C
考生答案：
7用于稳定蛋白质类药物的表面活性剂是(本题分数1分)
A、卵磷脂
B、苯扎溴铵
C、Span 80
D、Tween 20
E、阿拉伯胶
答案解析：
标准答案：D
考生答案：
8除哪项外均为稳定蛋白质常用的辅料(本题分数1分)
A、PEG 4000
B、白蛋白
C、甘油
D、氨基酸
E、新洁尔灭
答案解析：
标准答案：E
考生答案：
【9~12题】
A 十二烷基硫酸钠
B 聚山梨酯类表面活性剂
C 山梨醇
D 磷酸盐缓冲液
E 尼泊金乙酯
答案解析：本题主要考查多肽和蛋白质类药物的稳定化
(1)缓冲剂一般而言大多数蛋白多肽药物在pH 4~10的范围内是比较稳定的，在等电点对应的pH下是最稳定的，但溶解也最少。
常用的缓冲剂包括枸橼酸钠/枸橼酸缓冲对和磷酸盐缓冲对等。
(2)盐类有些无机离子能够提高蛋白质高级结构的稳定性，但同时使蛋白质的溶解度下降（盐析），而另一些离子却相反可降低蛋白质高级结构的稳定性，同时使蛋白质的溶解度增加（盐溶）。
一般情况下，在低浓度盐下可能以盐溶为主，而高浓度盐下则可能发生盐析。
(3)表面活性剂含长链脂肪酸的表面活性剂或离子型的表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等），甚至长链的脂肪酸类化合物（如月桂酸等）均可引起蛋白质的解离或变性。
但少量的非离子型的表面活性剂（主
要是聚山梨酯类）具有防止蛋白质聚集的作用。
(4)糖和多元醇糖类与多元醇等可增加蛋白质药物在水中的稳定性，常用的糖类包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖和麦芽糖；而常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、PEG和肌醇等。
(5)大分子化合物血清蛋白（HAS）可以稳定蛋白多肽药物，作稳定剂用量为0.1%~0.2％，HAS可稳定干扰素类、白介素-2、EPO、尿激酶、单抗制剂、组织纤维酶原激活剂、肿瘤坏死因子、球蛋白制剂和乙肝疫苗等。
(6)氨基酸一些氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺等，可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度，并可提高其稳定性，用量一般为0.5%~5％。
(7)其他单剂量的蛋白多肽药物剂量一般需要加入填充剂。
常用的填充剂包括糖类与多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等。
糖类和多元醇等还具有冻干保护剂的作用。
故本组题答案应选DBAC。
9蛋白多肽类药物常用的缓冲剂(本题分数0.5分)
A B C D E
标准答案：D
考生答案：
10具有防止蛋白质聚集的作用(本题分数0.5分)
A B C D E
标准答案：B
11可引起蛋白质的解离或变性(本题分数0.5分)
A B C D E
标准答案：A
考生答案：
12蛋白多肽类药物常用的填充剂(本题分数0.5分)
A B C D E
标准答案：C
考生答案：
13多肽和蛋白质类药物的稳定剂有(本题分数1分)
A、血清蛋白
B、糖
C、纤维素
D、氨基酸
E、缓冲剂
答案解析：本题主要考查蛋白多肽类药物的稳定化方法。
多肽和蛋白质类药物的稳定剂有以下几类：缓冲剂、盐类、表面活性剂（非离子型表面活性剂，如聚山梨酯类）、大分子化合物（如：血清蛋白）、糖和多元醇（蔗糖、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇等）、氨基酸（如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺等）等。
故本题答案应选ABDE。
标准答案：ABDE
14蛋白质类药物的口服给药的缺点是(本题分数1分)
A、降低吸收部位和吸收途径肽酶的活性
B、提高吸收屏障的通透性
C、形成多聚体
D、胃肠道发生降解
E、胃肠黏膜的穿透性差
答案解析：
标准答案：CDE
考生答案：
15使蛋白质药物类药物的吸收促进的物质是(本题分数1分)
A、胆酸盐
B、抑胰肽酶
C、聚乙烯醇
D、硼酸
E、磷酸盐缓冲液
答案解析：
标准答案：AB
考生答案：
16下列哪些是生物技术药物制剂的非注射途径新的给药系统(本题分数1分)
A、鼻腔给药系统
B、经皮给药系统
C、口腔黏膜给药系统
D、胃肠道给药系统
E、肺部给药系统
答案解析：本题主要考查生物技术药物新的给药系统。
生物技术药物的非注射给药方式有鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部等给药方式，其非注射途径新的给药系统有鼻腔给药系统、口服给药系统、直肠给药系统、口腔黏膜给药系统、透皮给药系统和肺部给药系统。
故本题答案应选ABCE。
标准答案：ABCE
考生答案：
17蛋白质药物类药物的吸收促进的方法有(本题分数1分)
A、提高吸收屏障的通透性
B、降低吸收部位和吸收途径肽酶的活性
C、使用吸收促进剂
D、延长作用时间
E、通过离子导入技术
答案解析：
标准答案：ABCDE。