化学原料药实验室开发过程及生产工艺验证探讨
原料药工艺验证
发布日期20080709栏目化药药物评价>>综合评价标题药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识作者魏农农部门正文内容[摘要] 本文对参考相关文献以及审评工作中的积累，对工艺研究和验证的目的、基本要求以及研究或验证的内容进行了一定的思考和总结，希望对制备工艺的研究和验证有所启示。
[关键词] 制备工艺研究，工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。
在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。
此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。
现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。
基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。
制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。
工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。
所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。
本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。
此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。
二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。
也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。
同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
原料药工艺验证该怎么做？
原料药工艺验证该怎么做?一工艺验证前的准备工艺验证（ProcessVa1idation）是证明生产工艺在其规定参数范围内运行时，能重复有效地生产出符合既定质量标准和质量属性的中间体或原料药的书面证据。
首先，在工艺验证前至少要确保以下工作已经完成，包括：1）厂房设施、空调净化系统、水系统、氮气系统、空压系统等公用工程系统已通过确认且均在确认周期内；设备的材质均不与物料发生反应且均在确认效期内；计量器具、仪器、仪表均在校验有效期内；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺步骤和影响产品关键质量属性的关键工艺参数及其参数范围；3）关键物料、中间体、成品的分析方法经过验证或确认；4）关键物料供应商已审计批准，生产用原辅料按照标准进行了检验，所有物料均符合质量标准；5）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；6）工艺验证程序和验证方案已经批准。
工艺验证应贯穿产品的整个生命周期，一般包括3个阶段，第一个阶段为工艺设计阶段（见相关工艺开发报告），第2阶段为工艺确认，即狭义的工艺验证；第3阶段为持续性工艺确认。
工艺验证通常采用前验证或同步验证的方式[1],两种方式的区别在于前者是在商业化产品生产前的验证，同步验证是商业化生产同步做的验证。
原料药一般应为前验证。
因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
企业实施原料药的工艺验证有哪些原则要求呢？具体参考如下：1）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）原料药附录；2）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）确认与验证附录；3）≪∣CHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南》；4）≪2023年版药品GMP指南-原料药》；5）《药品生产验证指南2003版》二验证的内容应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。
化学原料药制备的生产工艺分析
化学原料药制备的生产工艺分析摘要：化学原料的制备对化学生产及正常生活影响重大，且对后续药品生产有诸多影响。
原料药的生产是医药产业的根源，在医药产业中地位重要。
对原料药的生产采取审批制度支持，原料药物须有批文才可生产。
虽然我国化学原料药制备工艺较为成熟，但是和国际发达国家还不能相提并论。
故以下对化学原料药制备生产工艺分析，以此为推动国家化学原料生产行业进一步发展提供一定支持。
关键词：化学；原料；制备；生产；工艺化学原料药是医学药品发挥药理作用的主要活性成分，其在辅料配合下，用于临床治疗[1]。
在国家原料药注册审批制度支持下，原料药需和制剂经重返的临床前研究后才可投入使用。
国家高度重视化学原料药制备及生产，构建《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，积极推动国家原料药生产向国际化方向发展[2]。
但在原料药物的研究及评价中仍然需要了解生产工艺的细节，便于后续对化学原料药制备进行创新分析。
1.研究背景伴随国家经济水平不断提高，相关医学也得到新的发展[3]。
与此同时，引进西药是医疗系统的重要基础，国家积极研制各项新药品、试剂。
新药研发中需要用到各式各样的化学原料药，但随着制药企业增多，相关制药硬件及软件技术也需要不断完善。
制药工艺技术要求高、操作复杂，若生产工艺稍有不慎，就会威胁工作人员生命健康、安全[4]。
国家出台《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，为化学原料制备工艺提供技术指导规范支持，可供研发人员参考、借鉴，提高药品研发效率，促进制药企业长久发展。
2.化学原料药制备生产过程化学原料药制备的生产过程如表1所示。
上述几阶段可代表化学原料药制备一般过程，但由于化学原料不同、生产药物不同等，其对应的生产阶段也有所差异，实际制备生产中，需结合实际情况反复调整，甚至需要推倒全过程实现目的[5]。
故在设计初期，应及时评价后续各阶段的工作难度，分析各阶段的可行性，避免生产进行到一半无法继续向前[6]。
化学原料药的制备工艺研究
化学原料药的制备工艺研究作者：单正香来源：《科学与财富》2014年第03期摘要：随着西药的不断引进，化学原料的制药技术也随之不断发展起来，但相对于国外发达国家相比，制药技术以及制药设备仍然还有一定的距离，在制药手段方面还存在着各种各样的问题。
本文就化学原料药的制备工艺作深入研究，以供大家参考。
关键词：指导原则；化学原料药；制备工艺我国在西药引进的基础上不断研制新的药品，然而在研制过程中，就需要采用大量的化学原料药，为医学界研究新的药品提供参考性依据。
纵观国际，虽然我国医药工业以及制药企业都有了一定的发展，但是与其他发达国家相比，我国制药技术、制药设备等各方面都相对比较落后，以致于药物在生产过程中出现各种问题与不足。
针对于此，我国食品药品监督管理局在2005年制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以此来限制研究者研究化学原料药原则以及标准要求，从而推动我国医药行业向良好的方向发展，并与国际发展同步。
1 概述概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。
众所周知，制药工艺是一项极为复杂的工作，如果在其中稍加不注意，就会出现各种安全问题，威胁到人们的生命健康与安全。
2005年我国制定的《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》也就是对化学原料药的制备工艺进行了详细的阐述，但是其中的指导原则并不是硬性规定，而是需要根据制备药物的实际特性考虑的。
在该指导原则当中，虽然没有对研究中的所有问题进行详细的阐述，但是其中包含了化学原料药制备的一般原则，这为相关研究者提供了一定的参考性依据，具有指导性作用，使众多研究者在某一问题上达到共识，从而有效的提高药品的研发效率，保证制药企业以及医药工业有序的发展。
2 原料药制备研究的一般过程原料药制备研究的一般过程分为六个阶段：①确定目标化合物。
②设计合成路线。
③制备目标化合物。
④结构确证。
⑤工艺优化。
⑥中试放大研究和工业化生产。
原料药工艺开发
原料药工艺开发是制药工业中的重要环节，其目的是通过研究和优化工艺条件，实现原料药的批量生产。
以下是原料药工艺开发的主要步骤：确定目标：首先，需要确定原料药的生产目标，包括产品质量、生产能力、环保要求等方面的要求。
文献调研：查阅相关文献资料，了解原料药的生产工艺、技术路线、专利情况等信息，为后续研发提供参考。
工艺设计：根据文献调研结果和生产目标，进行工艺设计。
工艺设计包括选择适当的反应原理、确定关键工艺参数、设计合理的工艺流程等。
实验验证：通过实验验证，评估工艺设计的可行性和可靠性。
实验过程中需要对原料、设备、操作条件等进行严格控制，确保数据的准确性和可靠性。
中试放大：在实验验证成功后，进行中试放大，将原料药的生产规模扩大到工业生产水平。
中试放大过程中需要注意控制工艺参数，确保生产过程的稳定性和产品质量的一致性。
工业化生产：在中试放大成功后，进行工业化生产。
在工业化生产过程中，需要进一步优化工艺参数，提高生产效率，降低生产成本，同时确保产品质量和安全。
质量保证：建立完善的质量保证体系，确保原料药的质量符合相关标准要求。
质量保证体系应包括质量策划、质量控制、质量保证等方面的工作。
技术转移：将研发成果和技术转移给生产部门，协助生产部门建立完善的生产工艺和技术体系，确保生产的顺利进行。
原料药中试车间设计与验证
随着我国原料药在美国、欧洲、日本等国际市场的拓展，原料药生产企业和研发企业加大新药、仿制药的研究开发，经过实验室小试到规模生产，需要放大规模进行中试。
其目的有:用来验证小试工艺条件，摸索放大效应并调整工艺参数，为后续放大生产的设备选型、操作规范提供指导;研发成功的新产品，在潜在国销售、使用进行注册申报;生产一定量的产品，迅速占领市场;中试设备的投资少，有效降低项目前期投资的风险。
1设计要求原料药中试车间设计以生产右美沙芬为主线，兼顾灵活多变的其他产品。
设计符合国家医药监督管理局新版GMP 的要求，原料药出口到欧洲、美国、日本等市场，满足美国FDA、欧洲EDQM 和日本PMDA 等规范要求，洁净区洁净度达到 D 级要求。
中试化工单元反应有缩合、加成、环合、水解、酰化、磺化等一般工艺，也有氧化、氯化、氟化、加氢、硝化、重氮化等高危工艺;化工单元操作如浓缩、结晶、萃取、过滤、离心、干燥等。
温度范围在-20 °C~300 °C，压力范围在-0.1~4.0 MPa。
2设计过程中试规模两套放大梯度的设计实验室小试规模以100~1000 mL 玻璃瓶为主，最大可达到10 L 规模。
中试用于实验室工艺的考察研究，放大梯度以10~50 倍为宜，对于已经掌握其机理放大梯度可到50~100 倍。
本设计有放大10~30 倍梯度小产能生产线和在小产能生产线基础上再放大10 倍梯度的大产能生产线两条生产线。
小产能生产线以30~100 L 釜为反应独立单元，5~300 L 为辅助处理设备，配套的公用工程(冷冻、冷却、蒸汽、热水)，采用可移动的储罐、离心机、压滤机等配套设施，快开式接口，使用软管连接。
其优点灵活组合，适用性强，缺点是清洗工作量大，操作周期长，生产效率低。
用于考察反应机理、放大效应为主，也用于生产销售量kg 级、高价值的原料药。
大产能生产线以生产右美沙芬流水线布置，反应单元或操作单元间设备使用固定管道连接，两个单元间采用金属软管和快开式连接。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是确保药品生产工艺的合理性和可靠性的重要环节，其内容和要求主要包括以下几个方面：1.工艺流程验证工艺流程验证是验证工艺流程的合理性和可行性，确保药品原料药的生产流程符合药品质量标准和法规要求。
该验证内容包括原料的采购、配料、反应、分离、纯化、干燥、成品收集等各个环节，验证形式可以是实验室小试验证、中试验证和工厂试生产验证。
2.反应条件验证反应条件验证是验证反应条件对原料药品质量的影响，包括温度、时间、pH值、溶剂选择等方面。
通过对不同反应条件下的产物进行分析和评估，确定最佳的反应条件，保证产品质量的稳定性和可再现性。
3.原料药纯度和杂质控制验证原料药的纯度和杂质控制是确保药品质量的关键环节。
验证内容包括原料药的物化性质、杂质含量、杂质结构鉴定等方面。
通过对原料药生产工艺中各个步骤的原料、中间体和成品进行分析，确定原料药的纯度和杂质控制的要求，确保产品质量符合药典标准。
4.工艺参数控制验证工艺参数控制验证是验证工艺参数对原料药品质量的影响，包括反应温度、反应时间、搅拌速度、加料速度等方面。
通过对不同工艺参数下的产物进行分析和评估，确定最佳的工艺参数范围，以确保产品质量符合要求。
5.工艺的可行性验证工艺的可行性验证是通过工艺实施来验证工艺的可靠性和可行性，包括工艺的稳定性、工艺的可重复性、工艺的产能等方面。
通过在实际生产中进行工艺验证，评估工艺的可行性和可靠性，确认工艺的合理性和可用性。
总之，化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求主要包括工艺流程验证、反应条件验证、原料药纯度和杂质控制验证、工艺参数控制验证和工艺的可行性验证等方面。
通过对这些内容的验证，可以确保药品质量的稳定性和可靠性，保证生产过程的合理性和可持续性。
原料药工艺验证
原料药工艺验证通则在原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
本通则对ICH-Q7A中关于工艺验证的方法及工艺验证的执行进行了详细解析，包括工艺验证目的，针对不同情况的工艺验证方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估和相应工艺验证方案的实施。
1 工艺验证的目的工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。
工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。
通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。
同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。
2 工艺验证的分类工艺验证有三种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。
其中，前验证是首选的验证方法。
2.1 前验证对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。
对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。
2.2 同步验证特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。
在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。
2.3 回顾性验证回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。
回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。
对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。
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化学原料药实验室开发过程及生产工艺验证探讨
葛纪龙
常州四药制药有限公司
2012年12月
一、引言
国内原料药采取注册批准管理办法；
国际通行是原料药DMF文件申报审查制度；
国内办法显得更严；
也许根据国情进行的选择。
目前国内原料药质量与国际水平存在差距
主要原因是：
A、实验室研发不够充分；
B、质量源于设计的理念在开发过程中并没有落到实处；
C、生产过程控制不严或对关键工艺参数的理解不到位，
D、有少部分企业诚信度不够，为了省事或追求效益最大化
放弃了质量要求。
原料药GMP实施过程中存在的突出问题：
在追求质量最佳化，制造过程科学化时，有时合规性方面存在问题。
一方面生产企业必须遵守法规，另一方面政府监管部门应该加快审批和修订法规。
二、化学原料药实验室开发过程
在立题后，首先确定初步合成路线
从文献检索，特别是专利文献研究入手，确定合成路线，其主要依据：
A、是否存在知识产权问题；
B、生产成本是否能够接受；
C、起始原料的来源是否有保障；
D、厂房设施及设备是否能实现；
E、生产过程的安全性是否存在问题，如容易发生爆炸、中毒等问题；
F、“三废”是否能有效解决，排放是否符合国家有关环保法规。
第一轮研究：尝试性实验室开发研究
初次实验室合成试验
1、投料量一般在1g至20g。
2、建立反应过程控制方法，产品质量控制的方法。
要求控制方法要简单、快速。
3、尽快获得目标产品，其化学结构的正确性。
举例
第二轮研究：在初次实验室研究完成后确定合成路线，对实验室工艺进行优化研究。
1、研究影响反应的各种因素，识别关键工艺参数，
必要时进行正交试验，找到最佳工艺参数。
2、研究各步反应产物的分离纯化方法，确定各步中
间体的质量水平。
3、成品精制是对原料药质量影响最大的步骤，早期研究时就必须深入研究。
✓选择精制用溶剂
✓研究析晶工艺
✓研究固液分离方法
✓研究干燥方法
✓研究成品的晶型、引湿性等。
4、该轮研究的投料量可在10g至100克。
5、建立成品质量控制的方法，可接受标准。
6、纯化中间体并建立其对照品。
7、确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对稳定工艺后制备的成品进行初步稳定性研究。
8、确定杂质谱，尽可能地确定杂质的结构及来源。
杂质的关联性研究（原料带入？副产物？副反应？）
举例
第三轮研究：在实验室，根据初步制订的生产流程，开展工业化适应性研究
1、对剧烈氧化还原反应、硝化反应、使用高活性金属
有机试剂反应等过程进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、阀失灵等情况。
2、需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中
目标产物的耐热性。
举例
3、需要二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过程温度、PH、电解质、溶剂用量对二相分离效
果的影响。
4、研究物料加入顺序、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。
在车间生产可能存在的问题：
✓传热速度不同；表现在降温或升温时间延长，温度波
动范围宽；
✓传质速度不同；表现在加料过程长，短时间难使物料
均匀，非均相反应混合效果差；
5、研究固体物料的细度对反应影响
6、研究成品精制过程
✓选择溶剂种类和用量
✓结晶温度对结晶效果、收率的影响
✓干燥温度对干燥速度、成品降解情况、残留溶剂及晶型的影响。
举例
7、研究成品精制过程中活性炭用量对脱色效果的影响，研究活性炭与产品是否存在相互作用。
8、对用于工业化生产的所有原材料均要进行实验室研究，确认其质量能满足用于本产品生产要求。
9、该轮研究的投料量可在10g至100克，或更大量。
10、研究操作工时、生产周期、天气对生产工艺的影响。
如反应液过夜，湿品较长时间放置，空气湿度影响。
举例
三、生产工艺验证过程
大部分原料药工业化生产规模批产量10kg-50kg。
大部分原料药从实验室工艺可一步放大到该规模。
少部分原料药工艺放大需要经历公斤级放大试验。
生产工艺验证前的准备工作：
1、实验室合成工艺开发一定要充分，这是能否顺利
完成生产工艺验证的关键。
2、制定详细的工艺验证方案。
3、确认设备的性能指标符合工艺要求，必要时需用溶剂获取设备的性能参数。
4、参加生产工艺验证的主要人员最好是进行实验室合成研究的技术人员，对工艺要有全面的科学理解。
制定工艺验证方案前的准备工作：
对实验室研究表明，在生产过程中工艺参数控制困难的工艺验证，一般需要先进行尝试性车间生产试验，
其目的：
✓体验工艺参数控制难易程度，指标偏离的程度；
✓研究生产设备的适应性；
✓也许这样的尝试性车间生产研究要好几次，此后再制定工艺验证方案。
工艺验证需要关注的几项关键内容
1、编制详细的工艺描述文件，培训好参加验证的人员
详述反应原理，具体操作方法；
制定操作性强的SOP，每一个步骤可给一个编码。
举例
2、原辅材料来源，质量情况
原辅材料生产商的可信度(企业规模、生产历史、
年产量及批次、质量控制体系等)。
3、明确需要验证的内容
✓关键工艺参数的控制指标（如温度、压力、反应时间、PH及其它工艺参数）；
✓反应终点控制指标；
✓过程控制指标；
✓各步收率指标；
✓中间体质量情况
特别是中间体中存在的杂质种类及其含量，放置稳定性（如是否对温度敏感，未干燥情况下放置是否稳定）
✓成品干燥温度、真空度对干燥速度、成品降解、溶剂残留量及晶型的影响
举例
✓成品的引湿性和流动性；
✓成品的粒度分布；
✓成品的均一性；
✓混批时，混合工艺参数的建立，成品的均一性。
✓包装的封口方式：热封还是扎袋口。
✓包装的材料选择：铝箔与PE复合袋还是PE袋。
成品质量情况
A、建立的合理的成品质量标准，有效检测方法。
B、确定产品的杂质谱，控制杂质种类和含量。
C、制定加速和长期稳定性研究方案，考察成品的内
在质量。
4、生产工艺验证过程需要注意的问题
✓存在可能发生火灾、中毒、污染和其他事故风险时务必制定应急预案。
✓应有“三废”处理建议方案，对有化学反应活性的废料一定要消除反应活性后方可丢弃给“三废”处理部门。
✓在工艺验证过程获取设备验证数据。
✓在工艺验证过程获取设备清洗验证数据。
5、工艺验证报告和验证周期
有了完善科学的验证方案，完成验证报告相对比较容易。
报告应对验证数据进行全面分析对比，对是否通过验证要做风险评估，对难以从现有的验证数据中做出判断的内容应在下一轮验证中设计有关试验。
完成首次3批生产工艺验证后，后续生产仍然要不断验证，对工艺要不断地优化。
对精制前步骤的优化应更多地注意科学性；对精制步骤一般不宜改变。
四、从FDA检查看工艺验证的重点
2003年后我们经常接受海外检查，更多的是客户质量审计，特点是：
✓大部分是流于形式；
✓套路类同，过多的是符合性检查；
✓影响质量的关键问题往往检查人员并没有意识到。
2005年和2009年常州四药接受FDA检查，对工艺验证检查的重点：
A、关键工艺参数识别的依据。
为何确定该关键参数？
B、关键工艺参数控制的精准和有效性。
有什么证据证明
数据是精准的？
C、关键设备的性能指标对工艺要求的适应性。
设备传热
速度是怎样确定的？
D、计量器具精度与工艺要求的适应性。
为何使用这种精
度的称量器具？
E、关键原材料的杂质情况。
要求关键原材料建立杂质谱。
起始原料的批分析数量这样少怎能确认可能存在的杂质？其中的主要杂质是怎样影响成品的？
F、成品杂质谱的建立。
是否根据文献报道，对原研药制
剂的杂质情况研究，进行影响因素研究和各种强化条件下的分解试验，建立起成品原料药的杂质谱？
G、含量分析方法的可靠性。
HPLC含量分析方法是否在测
定过程中使用质控样品，分析过程中是否不断验证准确性？
H、建立对照品的方法。
自制对照品是怎样保证其结构的
正确性？
对FDA检查的感受
十分注重科学性。
总是问为什么？怎样保证？
检查员对检查结果影响很大，影响因素：✓受教育背景
✓工作经历
✓思维方式
✓法规理解水平
✓检查目的
五、结束语
研发过程需要遵循的规则
A 真实性---是立足之本
B、科学性---是创新成功的关键
C、符合法规---是必须遵循的规则。